Nouvelle technique intéressante.

Based on the study of cell signalling networks, the cell signals that drugs alter when they reach their target molecule, an exhaustive in silico analysis of the pairing of 64 therapeutic agents used to treat breast cancer (half already in use and the other half in clinical testing phase) has allowed researchers at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) to identify 10 new and previously untested combinations that hold potential for the treatment of breast cancer.

Seven of the 10 combinations tested in breast tumour cells in vitro have shown a high level of synergy (the joint effect is greater than the sum of the individual effects) and one of these combinations has been validated in mice. The results in mouse models indicate that the combination of raloxifene and cabozantinib, two drugs prescribed by oncologists, "dramatically" boost the anti-tumour effects of each of the two drugs, as the authors explain in Cancer Research, the journal that has published the results in its advanced online edition.

Patrick Aloy, ICREA researcher and head of the Structural bioinformatics and network biology lab at IRB Barcelona, says, "we identify many more synergistic combinations in silico than combinatorial assays do until now with high-performance lab techniques, and we can provide experimental details. This implies that prior computational analyses give better results and are more reliable." The researchers point out that in 70% of the combinations tested, the joint effects of the two drugs is "much much greater" than the effect of each alone, and therefore the same effect could be achieved with a smaller dose.

In this case, when scientists tested combined raloxifene and cabozantinib treatment in mice, they observed that the tumour shrank by 60%, while the individual effect of each drug merely prevented further tumour growth. Moreover, with the combination, a dose 3 and 25 times smaller, respectively, can be used compared to current treatments. "This in itself is very important because drugs are in fact toxic and are used to kill cells. If, by using a smaller dose, a greater -- or even the same -- chemotherapeutic effect is achieved, it is a significant advantage with respect to reducing the side effects experienced by patients," says Aloy. "Also, in principle, resistance would be avoided or delayed," he comments.

When tumour cells learn to evade attack

In cancer treatment, including breast cancer, one of the problems faced by patients and oncologists is the onset of treatment resistance. Cancer cells become "insensitive" to the drugs that should kill them.

Resistance arises because the cancer cell, via the development of random mutations, learns to evade the effect of the drug. In 15% of cases, alternative molecular signalling pathways are activated to allow the tumour cells to divide again or to evade programmed cell death. Combined therapy using two or more drugs emerges as a promising approach to tackle this kind of resistance.

"Our analyses have allowed us to predict the signalling pathways that are inactivated by the joint action of two drugs," explains Samira Jaeger, postdoctoral fellows and first author of the study. The scientists validated at the molecular level that the molecules predicted in the in silico model were indeed inhibited. "By combining drugs, we aim to attack the tumour cell simultaneously from various flanks, thus making it more difficult for the cell to resist treatment, as the pathways that allow it to survive and proliferate will be knocked out the same time," she explains.

Future option

Having validated the computational network model, the scientists have three research lines running.

First, and with the aim to move towards clinical applications, they will test combined treatment with raloxifene and cabozantinib in tumours taken from patients and transplanted in mice. For this purpose, and as in the study just done, they will work in collaboration with ICREA researcher Angel R. Nebreda, a member of the Oncology Programme at IRB Barcelona.

Second, with the same aim to find more effective treatments for breast cancer, the lab will focus on pairing an anti-tumour agent and a drug administered for other conditions, such as those used to treat diabetes and high blood pressure.

Finally, Aloy's lab is fine-tuning an experimental method that will allow them to validate the combined therapies that show the greatest long-term efficiency in treating resistance.

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Sur la base de l'étude des réseaux de signalisation cellulaire, la cellule indique que les médicaments se modifient lorsqu'ils atteignent leur molécule cible, une analyse in silico exhaustive de l'association de 64 agents thérapeutiques utilisés pour traiter le cancer du sein (moitié déjà en usage et l'autre moitié en test clinique) a permis aux chercheurs de l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) d'identifier 10 combinaisons nouvelles et jusqu'alors non testées qui ont un potentiel pour le traitement du cancer du .

Sept des 10 combinaisons testées dans les cellules tumorales du sein in vitro ont montré un haut niveau de synergie (l'effet conjoint est supérieur à la somme des effets individuels) et une de ces combinaisons a été validée chez la souris. Les résultats obtenus dans des modèles de souris indiquent que la combinaison de raloxifène et de cabozantinib, deux médicaments prescrits par les oncologues, augmentent de façon spectaculaire les effets antitumoraux de chacun des deux médicaments, comme l'expliquent les auteurs dans "Cancer Research" , la revue qui a publié le Résultats dans son édition en ligne avancée.

Patrick Aloy, chercheur de l'ICREA et responsable du laboratoire de bioinformatique structurale et biologie des réseaux de l'IRB de Barcelone, explique: «Nous identifions beaucoup plus de combinaisons synergiques en silico que les analyses combinatoires faites jusqu'à présent avec des techniques de laboratoire performantes et nous pouvons fournir des détails expérimentaux. Cela implique que les analyses informatiques antérieures donnent de meilleurs résultats et sont plus fiables. " Les chercheurs soulignent que, dans 70% des combinaisons testées, les effets conjoints des deux médicaments sont «beaucoup plus importants» que l'effet de chacun d'eux, et donc le même effet pourrait être obtenu avec une dose plus faible.

Dans ce cas, lorsque les scientifiques ont testé le trtaitement combiné de raloxifène et de cabozantinib chez la souris, ils ont observé que la tumeur a diminué de 60%, tandis que l'effet individuel de chaque médicament a simplement empêché la croissance tumorale. De plus, avec la combinaison, une dose de 3 et 25 fois plus petite, respectivement, peut être utilisée par rapport aux traitements actuels. "En soi, c'est très important parce que les médicaments sont en fait toxiques et sont utilisés pour tuer les cellules. Si, en utilisant une plus petite dose, un effet chimiothérapeutique plus ou même équivalent est atteint, c'est un avantage significatif en ce qui concerne la réduction des effets secondaires éprouvés par les patients », explique Aloy. "En outre, en principe, la résistance serait évitée ou retardée", commente-t-il.

Lorsque les cellules tumorales apprennent à se soustraire à l'attaque

Dans le traitement du cancer, y compris le cancer du , l'un des problèmes rencontrés par les patients et les oncologues est l'apparition de la résistance au traitement. Les cellules cancéreuses deviennent «insensibles» aux médicaments qui devraient les tuer.

La résistance survient parce que la cellule cancéreuse, via le développement de mutations aléatoires, apprend à se soustraire à l'effet du médicament. Dans 15% des cas, d'autres voies de signalisation moléculaire sont activées pour permettre aux cellules tumorales de se diviser de nouveau ou d'échapper à la mort cellulaire programmée. La thérapie combinée utilisant deux médicaments ou plus apparaît comme une approche prometteuse pour lutter contre ce type de résistance.

"Nos analyses nous ont permis de prédire les voies de signalisation qui seront inactivées par l'action conjointe de deux médicaments", explique Samira Jaeger, stagiaires postdoctorales et premier auteur de l'étude. Les scientifiques ont validé au niveau moléculaire que les molécules prédites dans le modèle in silico étaient effectivement inhibées. "En combinant les médicaments, nous visons à attaquer la cellule tumorale simultanément à partir de différents angles, rendant ainsi plus difficile pour la cellule de résister au traitement, parce que les voies qui lui permettent de survivre et de proliférer seront assommé en même temps", explique-t-elle .

Option future

Après avoir validé le modèle de réseau informatique, les scientifiques ont trois lignes de recherche en cours d'exécution.

Tout d'abord, et dans le but d'aller vers les applications cliniques, ils vont tester le traitement combiné avec raloxifène et cabozantinib dans les tumeurs prises à partir de patients et transplantées chez la souris. À cette fin, et comme dans l'étude qui vient d'être faite, ils travailleront en collaboration avec Angel R. Nebreda, chercheur de l'ICREA, membre du programme d'oncologie de l'IRB de Barcelone.

Deuxièmement, avec le même objectif de trouver des traitements plus efficaces pour le cancer du sein, le laboratoire se concentrera sur l'appariement d'un agent antitumoral et d'un médicament administré pour d'autres conditions, comme celles utilisées pour traiter le diabète et l'hypertension.

Enfin, le laboratoire d'Aloy est en train de peaufiner une méthode expérimentale qui permettra de valider les thérapies combinées qui démontrent la plus grande efficacité à long terme dans le traitement de la résistance.

L'échographie est plus efficace que la mammographie pour détecter le cancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans, selon une étude menée par des chercheurs de l'Université de Washington.

Sur 1208 examens de dépistage du cancer du sein réalisés sur des femmes de 30 à 39 ans, l'échographie en a détecté 22 et la mammographie 14.

Selon l'étude, l'échographie serait beaucoup plus sensible que la mammographie, avec un taux de dépistage de 95,7% comparativement à 60,9%.

«Toutes les masses ne sont pas nécessairement cancéreuses. Les techniques d'imagerie médicale permettent de départager les femmes qui doivent subir une biopsie de celles qui n'en ont pas besoin», explique l'auteure principale de l'étude, Constance Lehman.

Toutefois, la mammographie demeure l'outil diagnostique de choix pour les femmes âgées de plus de 40 ans. Santé Canada souligne qu'elle constitue la technique de dépistage la plus «sûre et efficace».

Le cancer du sein est responsable d'environ 15% des décès dus au cancer chez les femmes canadiennes. Une femme sur neuf est susceptible de développer cette maladie durant sa vie, et une sur 28 en mourra.

Les résultats de ces travaux ont été publiés dans la revue scientifique American Journal of Roentgenology.

Les médecins de l'hôpital Princess Margaret spécialisés dans le cancer du sein utilisent une nouvelle façon de traiter les patientes en leur délivrant une dose unique d'irradiation pendant l'acte chirurgical. La procédure, appelée thérapeutique d'irradiation intra-opératoire, dure moins d'une heure et élimine le besoin de radiothérapies ultérieures.

Une équipe médicale a combiné l'expertise des chirurgiens avec celle des spécialistes de l'irradiation (oncologue, physicien et thérapeute) et du personnel soignant pour pratiquer la première procédure. C'est la première fois que la machine radiothérapeutique portable qui rend cette procédure possible est utilisée au Canada. L'équipe a depuis traité deux autres patientes.

Selon le Dr. David McCready, responsable du programme du traitement du cancer du sein à l'hôpital Princess Margaret, le potentiel bénéfique pour les patientes est très important. Cette façon de procéder avec cette précision protège la peau, les poumons et le coeur d'irradiations non nécessaires, minimise les effets secondaires et permet un gain de temps conséquent.

En utilisant une sonde attachée à la machine radiothérapeutique une dose d'irradiation unique concentrée est insérée directement dans la zone affectée à l'intérieur du sein pendant l'acte chirurgical. Selon l'auteur cette dose unique est biologiquement équivalente à une irradiation thérapeutique conventionnelle du sein qui typiquement en moyenne requiert 16 traitements pendant trois semaines.

Selon le Dr. Anthony Fyles, le médecin oncologue qui a conduit le programme d'irradiation et traité la première patiente, cette procédure va permettre d'aider les médecins à comprendre davantage la biologie de la réponse tissulaire aux traitements. Cette connaissance en retour va favoriser la recherche de meilleures options thérapeutiques individuelles des cancers précoces. La technique révolutionnaire a été mise en oeuvre il y a quatre ans en Angleterre où plus de 800 femmes font maintenant partie d'un essai international.