Inhibiteur d'hormone prometteur.

Researchers at the UC Davis Comprehensive Cancer Center have shown that the microRNA, miR-124, reduced tumor growth and increased cell death in castration-resistant prostate cancer. This small RNA fragment hit multiple targets, reducing androgen receptor signaling and reviving the potency of enzalutamide, a treatment for advanced prostate cancer. In addition, miR-124 impeded EZH2 and Src, proteins that contribute to treatment resistance. The research was published online Monday in Cancer Research.

"Castration-resistant prostate cancer kills about 29,000 men in this country each year; it's why men die from prostate cancer," said Ralph de Vere White, director of the UC Davis Comprehensive Cancer Center and senior author on the paper. "But miR-124 shows great promise -- you can give it systemically, it stops tumor growth and it makes enzalutamide more effective."

Prostate cancer feeds on androgens, or male hormones, making androgen-deprivation therapy the mainline treatment for many men with metastatic prostate cancer. But over time, tumors learn to grow without androgens, requiring new treatments, such as enzalutamide, which inhibits androgen receptors.

This can work for a while, but prostate cancers soon develop resistance. Specifically, advanced tumors can produce androgen receptor splice variants (receptors with missing pieces) making it difficult for enzalutamide to hook on -- like climbing a ladder after the bottom rungs have been removed. In addition, these mutations can promote cancer aggressiveness.

"Splice variants act like normal androgen receptors that are turned on all the time," noted de Vere White.

The answer may be miR-124, a small, non-coding RNA that can block a number of targets associated with cancer resistance and aggression.

In the study, miR-124 was married to polyethylenimine nanoparticles, which helped deliver the molecules to human tumors in mice. Once inside the tumors, miR-124 successfully downregulated androgen receptors, including several splice variants, as well as oncoproteins EZH2 and Src. In addition, the microRNA helped boost anti-tumor protein p53 and increased apoptosis (programmed cell death).

Equally important, miR-124 rebooted enzalutamide against resistant cancer, providing a potent one-two punch. Enzalutamide alone was effective in 10 percent of resistant cells lines. However, the drug's efficacy increased to 68 percent when combined with miR-124.

"This is proof of principle that miR-124 is a legitimate therapy," said de Vere White. "The hope is that we can use this in patients to make enzalutamide more effective."


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Des chercheurs de l'UC Davis Comprehensive Cancer Center ont montré que le microARN, miR-124, réduit la croissance de la tumeur et augmentate la mort cellulaire dans le cancer de la prostate résistant à la castration. Ce petit fragment d'ARN a frappé plusieurs cibles, réduisant la signalisation du récepteur des androgènes et la relance de l'activité de l'enzalutamide, un traitement pour le cancer de la prostate avancé. En outre, miR-124 a entravé EZH2 et Src, des protéines qui contribuent à la résistance au traitement. La recherche a été publiée en ligne lundi dans Cancer Research.

"Le cancer de la prostate résistant à la castration tue environ 29.000 hommes dans ce pays chaque année; c'est pourquoi les hommes meurent du cancer de la prostate", a déclaré Ralph de Vere White, directeur de l'UC Davis Cancer Center et complète auteur principal sur le papier. "Mais miR-124 est très prometteur - vous pouvez le donner systémiquement, il arrête la croissance de la tumeur et il rend enzalutamide plus efficace."

Le cancer de la se nourrit d'androgènes, les hormones mâles, faisant de hormonothérapie le traitement principale pour beaucoup d'hommes atteints de cancer de la prostate métastatique. Mais avec le temps, les tumeurs apprennent à croître sans androgenes, ce qui nécessite de nouveaux traitements, tels que enzalutamide, qui inhibe les récepteurs des androgènes.

Cela peut fonctionner pendant un certain temps, mais cancers de la prostate développent une résistance. Plus précisément, les tumeurs avancées peuvent produire des variantes d'épissage du récepteur des androgènes (récepteurs avec des pièces manquantes) qui rend difficile pour enzalutamide de s'accrocrocher - c'est comme escalader une échelle après laquelle les échelons les plus bas ont été enlevés. En outre, ces mutations peuvent promouvoir l'agressivité du cancer.

"Les variants d'épissage agissent comme des récepteurs normaux d'androgènes qui sont activés tout le temps", a noté de Vere blanc.

La réponse peut être miR-124, un petit ARN non codant qui peut bloquer un certain nombre de cibles associées à la résistance du cancer et à l'agressivité.

Dans l'étude, miR-124 était marié aux nanoparticules de Polyéthylènimine, ce qui a aidé à dispenser les molécules de tumeurs humaines chez la souris. Une fois à l'intérieur des tumeurs, miR-124 a régulé à la baisse avec succès les récepteurs androgènes, dont plusieurs variantes d'épissage, ainsi que des oncoprotéines EZH2 et Src. En outre, le micro-ARN a contribué à stimuler le gène anti-tumeur p53 et la protéine a accrue l'apoptose (la mort cellulaire programmée).

Tout aussi important, miR-124 a redémarré l'enzalutamide contre le cancer résistant, fournissant un puissant punch une-deux. Enzalutamide seul était efficace dans 10 pour cent des cellules des lignées résistantes. Cependant, l'efficacité du médicament a augmenté à 68 pour cent lorsque combiné avec miR-124.

"Ceci est la preuve de principe que miR-124 est une thérapie légitime", a déclaré de Vere White. "L'espoir est que nous pouvons l'utiliser dans les patients pour rendre l'enzalutamide plus efficace."

Abiraterone une émicament pris oralement inhibe un enzyme appelé CYP450c17 qui est critique pour la production d'hormones mâles et pas seulment dans les testicules mais en provenance de d'autres sources.



Il y a une phase II de l'essai de ce médicament sur des hommes avec le cancer avancé de la prostate.



De 34 qui n'avaient pas reçcu de chimio avant, 22 hommes traités ont vu leur PSA baissé de 50% après 2 mois et quelques patients ont eu une réduction de leur tumeur (réponse partielle)


Dans une deuxième étude, 10 de 28 hommes ont vu leur psa décliné de 50% pour au moins 3 mois à partir du moment ou ils ont pris abiraterone.

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Une pahse III est prévue pour l'année prochaine.

Inhibiteur d'hormones prometteur pour le cancer de la prostate difficile à traiter

Pour les patients atteints d'un cancer de la prostate, dont les tumeurs ont continué leur développement malgré la castration chirurgicale ou médicale, un nouveau médicament candidat qui inhibe la production d'hormones mâles dans tout le corps a obtenu des résultats prometteurs au cours des premiers essais. Deux posters présentés lors de la Conférence ESMO à Lugano (ECLU) montrent les résultats de ce médicament.