Interleukin-6

A team led by Johns Hopkins researchers has discovered a biochemical signaling process that causes densely packed cancer cells to break away from a tumor and spread the disease elsewhere in the body. In their study, published online May 26 in Nature Communications, the team also reported that the combined use of two existing drugs disrupts this process and appears to significantly slow cancer's tendency to travel, a behavior called metastasis.

The new findings are important, the researchers said, because 90 percent of cancer deaths are caused by metastasis, and anything that derails this activity could improve the prognosis for patients. The crucial new signaling process turned up when the team took a closer look at cellular events that promote metastasis.

"We found that it was not the overall size of a primary tumor that caused cancer cells to spread, but how tightly those cells are jammed together when they break away from the tumor," said lead author Hasini Jayatilaka, a postdoctoral fellow at Johns Hopkins' Physical Sciences-Oncology Center. "At a fundamental level, we found that cell density is very important in triggering metastasis. It's like waiting for a table in a severely overcrowded restaurant and then getting a message that says you need to take your appetite elsewhere."

Jayatilaka and her colleagues found a medication mix that kept this microscopic message from being delivered. The team members cautioned that this treatment was tested in animal models, but not yet on human cancer patients. Nevertheless, they said the discovery contributes to a promising new focus for cancer research: disrupting the biochemical activity that prods cancer cells to spread through the body.

One of the study's senior authors, Denis Wirtz, who is Johns Hopkins University's vice provost for research and director of its Physical Sciences-Oncology Center, said no commercial drugs are now being produced specifically to inhibit metastasis because drug companies believe the best way to stop cancer from spreading is to destroy the primary tumor from which it originates.

"The pharmaceutical companies view metastasis as a by-product of tumor growth," said Wirtz, who also holds Johns Hopkins faculty appointments in chemical and biomolecular engineering, in pathology and at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "Our study looked more closely at the steps that actually initiate metastasis. By doing this, we were able to develop a unique therapeutic that directly targets metastasis, not the growth of the primary tumor. This treatment has the potential to inhibit metastasis and thus improve cancer patient outcomes."

The two key drivers of metastasis, Wirtz said, are cancer cells' tendency to reproduce at a rapid rate and their ability to move through surrounding tissue until they reach the bloodstream, where they can then hitch a ride to spread the disease to other parts of the body.

By studying tumor cells in a three-dimensional environment that resembles human tissue, the researchers were able to determine how these activities begin. The team discovered that as two types of cancer cells reproduced and created more crowded conditions in the test site, these cells secreted certain proteins that encouraged migration. The researchers identified these proteins as Interleukin 6 (IL-6) and Interleukin 8 (IL-8).

"IL-6 and IL-8 seem to deliver a message to cancer cells, telling them to move away from the densely populated primary tumor," said lead author Jayatilaka, who recently earned her doctorate in chemical and biomolecular engineering as a member of Wirtz's lab team and earlier received her undergraduate degree from Johns Hopkins' Whiting School of Engineering.

In the team's animal studies, the researchers found that applying two existing drugs -- Tocilizumab and Reparaxin -- blocked the receptors that enable cancer cells to get their relocation orders. Tocilizumab is an approved medication for rheumatoid arthritis and is in trials for use in ovarian cancer cases. Reparaxin is being evaluated as a possible treatment for breast cancer.

"In our eight-week experiment, when we used these two drugs together, the growth of the primary tumor itself was not stopped, but the spread of the cancer cells was significantly decreased," Jayatilaka said. "We discovered a new signaling pathway that, when blocked, could potentially curb cancer's ability to metastasize."

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Une équipe dirigée par des chercheurs de Johns Hopkins a découvert un processus de signalisation biochimique qui provoque des cellules cancéreuses d'un environnement dense de se séparer d'une tumeur et répandre la maladie ailleurs dans le corps. Dans leur étude, publiée en ligne le 26 mai dans Nature Communications, l'équipe a également signalé que l'utilisation combinée de deux médicaments existants perturbe ce processus et semble ralentir considérablement la tendance du cancer à se déplacer, un comportement appelé métastase.

Les nouveaux résultats sont importants, ont déclaré les chercheurs, car 90% des décès par cancer sont causés par une métastase et tout ce qui fait dérailler cette activité pourrait améliorer le pronostic pour les patients. Le nouveau processus crucial de signalisation s'est déroulé lorsque l'équipe a examiné de plus près les événements cellulaires qui favorisent la métastase.

"Nous avons constaté que ce n'était pas la taille globale d'une tumeur primaire qui a provoqué la propagation des cellules cancéreuses, mais à quel point ces cellules sont bloquées lorsqu'elles se séparent de la tumeur", a déclaré l'auteur principal Hasini Jayatilaka, un boursier postdoctoral chez Johns Hopkins Centre de sciences physiques et d'oncologie. "À un niveau fondamental, nous avons constaté que la densité cellulaire est très importante pour déclencher une métastase. C'est comme attendre une table dans un restaurant surpeuplé, puis obtenir un message indiquant que vous devez prendre votre appétit ailleurs".

Jayatilaka et ses collègues ont trouvé un mélange de médicaments qui empêchait ce message microscopique d'être livré. Les membres de l'équipe ont mis en garde que ce traitement a été testé sur des modèles animaux, mais pas encore sur des patients cancéreux humains. Néanmoins, ils ont déclaré que la découverte contribue à une nouvelle orientation prometteuse pour la recherche sur le cancer: perturber l'activité biochimique qui stimule les cellules cancéreuses à se propager dans le corps.

L'un des principaux auteurs de l'étude, Denis Wirtz, vice-président de la recherche et directeur de son Centre de sciences physiques et d'oncologie de l'Université Johns Hopkins, a déclaré qu'aucun médicament commercial n'est actuellement produit spécifiquement pour inhiber les métastases parce que les compagnies pharmaceutiques croient que le meilleur moyen d'arrêter Le cancer de la propagation est de détruire la tumeur primaire d'où elle provient.

"Les entreprises pharmaceutiques considèrent la métastase comme un sous-produit de la croissance tumorale", a déclaré Wirtz, qui détient également des nominations aux facultés Johns Hopkins dans l'ingénierie chimique et biomoléculaire, en pathologie et au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "Notre étude a examiné de plus près les étapes qui initient les métastases. En ce sens, nous avons pu développer un thérapeutique unique qui cible directement les métastases et non la croissance de la tumeur primaire. Ce traitement peut inhiber les métastases et ainsi améliorer résultats des patients atteints de cancer ".

Les deux principaux moteurs de la métastase, selon Wirtz, sont la tendance de la cellule cancéreuse à se reproduire à un rythme rapide et leur capacité à se déplacer à travers les tissus environnants jusqu'à ce qu'ils atteignent le courant sanguin, où elles peuvent alors propager la maladie à d'autres parties de le corps.

En étudiant les cellules tumorales dans un environnement tridimensionnel qui ressemble à un tissu humain, les chercheurs ont pu déterminer comment ces activités commencent. L'équipe a découvert que lorsque deux types de cellules cancéreuses ont été reproduites et créé des conditions plus fréquentées dans le site d'essai, ces cellules ont sécrété certaines protéines qui ont encouragé la migration. Les chercheurs ont identifié ces protéines comme Interleukin 6 (IL-6) et Interleukin 8 (IL-8).

"L'IL-6 et l'IL-8 semblent transmettre un message aux cellules cancéreuses, en leur disant de s'éloigner de la tumeur primaire densément peuplée", a déclaré l'auteur principal Jayatilaka, qui a récemment obtenu son doctorat en génie chimique et biomoléculaire en tant que membre de Wirtz Équipe de laboratoire et a déjà reçu son diplôme de premier cycle de Johns Hopkins's Whiting School of Engineering.

Dans les études animales de l'équipe, les chercheurs ont constaté que l'application de deux médicaments existants - Tocilizumab et Reparaxin - bloquait les récepteurs qui permettent aux cellules cancéreuses d'obtenir leurs ordres de déménagement. Tocilizumab est un médicament approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde et est destiné à être utilisé dans des cas de cancer de l'ovaire. La reparaxine est évaluée comme un possible traitement pour le cancer du sein.

"Dans notre expérience de huit semaines, lorsque nous avons utilisé ces deux médicaments ensemble, la croissance de la tumeur primaire elle-même n'a pas été arrêtée, mais la propagation des cellules cancéreuses a été considérablement diminuée", a déclaré Jayatilaka. «Nous avons découvert une nouvelle voie de signalisation qui, lorsqu'elle était bloquée, pourrait potentiellement freiner la capacité du cancer à se transformer en métastases».

Most people recognize that many forms of cancer are treated with radiation therapy. However, some may not realize that there are cancer cells with the ability to survive this type of treatment. Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is one of these forms of cancer, and is the reason why researchers from Kumamoto University in Japan began searching for methods to combat resistance to radiotherapy. Rather than going after the cancer cells directly, they attempted to find a way to control the biological mechanisms that aid in radioresistance. This meant looking at interleukin-6 (IL-6), a cytokine known for signaling the inflammatory response, and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), which is a protein that protects against oxidative stress.

Their approach consisted of multiple in vitro experiments on two different cancer cell samples. One sample was derived from tissue specimens taken from consenting patients with advanced OSCC who had undergone chemoradiotherapy (30 Gy total dosage). The other consisted of human OSCC cell lines which were obtained from the Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank (Osaka, Japan). These cells were irradiated with doses of either 6 or 10 Gy.

The results of the experiments provided evidence that IL-6 provides protection from radiation therapy to cancer cells through interaction with the Nrf2-antioxidant pathway. "This interaction and the resulting protection from oxidative damage that we have discovered here is very interesting," said Professor Hideki Nakayama, one of the research group leaders. "As far as we know, we are the first to discover that IL-6 has such an effect on the Nrf2-antioxidant pathway. We hope new therapies that target IL-6 will give us an advantage over many types of radiation-resistant cancers."

The majority of the experiments performed were in vitro, which is a limitation of this study. However, research from the same group has already shown in a mouse model that the immunosuppressive drug tocilizumab, a drug currently used for rheumatoid arthritis, is effective against IL-6R as treatment for OSCC. Future research will attempt to expand on the researcher's idea of reducing the radiation resistance of cancer.

This research can be found in the British Journal of Cancer.

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La plupart des gens reconnaissent que de nombreuses formes de cancer sont traitées par radiothérapie. Cependant, certains ne peuvent pas réaliser qu'il y a des cellules cancéreuses avec la capacité de survivre à ce type de traitement. Le carcinome épidermoïde oral (CMO) est l'une de ces formes de cancer et c'est la raison pour laquelle des chercheurs de l'Université Kumamoto au Japon ont commencé à chercher des méthodes pour combattre la résistance à la radiothérapie. Plutôt que de chercher directement les cellules cancéreuses, elles ont tenté de trouver un moyen de contrôler les mécanismes biologiques qui aident à la radiorésistance. Cela signifie que l'on s'intéresse à l'interleukine-6 ​​(IL-6), une cytokine connue pour signaler la réponse inflammatoire, et le facteur nucléaire 2 associé à l'érythroïde 2 (Nrf2), une protéine qui protège contre le stress oxydatif.

Leur approche consistait en de multiples expériences in vitro sur deux échantillons différents de cellules cancéreuses. Un échantillon a été obtenu à partir de prélèvements de tissus prélevés chez des patients consentants à un AVCC avancé ayant subi une chimioradiothérapie (dose totale de 30 Gy). L'autre est composée de lignées cellulaires humaines de l'OSCC qui ont été obtenues à partir de la banque de cellules japonaises de recherche sur les bioressources (Osaka, Japon). Ces cellules ont été irradiées avec des doses de 6 ou 10 Gy.

Les résultats des expériences ont montré que l'IL-6 fournit une protection contre la radiothérapie aux cellules cancéreuses par interaction avec la voie antioxydante Nrf2. "Cette interaction et la protection résultant des dommages oxydatifs que nous avons découvert ici est très intéressante", a déclaré le professeur Hideki Nakayama, l'un des chefs de groupe de recherche. «Nous savons que nous sommes les premiers à découvrir que l'IL-6 a un tel effet sur la voie antioxydante Nrf2. Nous espérons que de nouvelles thérapies ciblant l'IL-6 nous donneront un avantage sur de nombreux types de cancers résistants aux radiations . "

La majorité des expériences réalisées étaient in vitro, ce qui est une limitation de cette étude. Cependant, des recherches du même groupe ont déjà montré dans un modèle de souris que le médicament immunosuppresseur tocilizumab, un médicament actuellement utilisé pour la polyarthrite rhumatoïde, est efficace contre l'IL-6R comme traitement pour la CCMO. Les recherches futures tenteront d'élargir l'idée du chercheur de réduire la résistance au rayonnement du cancer.

Cette recherche peut être trouvée dans le British Journal of Cancer.

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center researchers have discovered that a deficiency in a key protein that regulates immune system warning signals could be a new biomarker for colorectal cancer, the second largest cancer killer in the United States. They believe the marker could be used to gauge response to a potential new treatment for the disease.

In the journal Cell Reports, researchers reported they found markedly low levels of the protein NLRX1 in multiple laboratory models of colorectal cancer, and in samples of human tissue. Studies have shown that the protein is known to be involved in regulating immune system signals in order to prevent hyperactive inflammatory responses by the immune system. The UNC Lineberger researchers believe their finding also points to a role for the protein in preventing colorectal cancer growth. Based on their findings, they believe they've identified a potential treatment for colorectal cancer with low NLRX1.

"What we're proposing is, if you can profile people with low NLRX1 in their colorectal cancer, you could consider using this therapy that we identified," said the paper's senior author Jenny P. Ting, PhD, a University of North Carolina Lineberger member and the William R. Kenan Jr. Professor of Microbiology and Immunology at the UNC School of Medicine. "We have identified a critical biomarker for this disease."

The protein NLRX1 helps keep immune system responses in-check by downregulating signals that help trigger a wider immune response. A. Alicia Koblansky, PhD, the paper's first author and a postdoctoral research fellow at UNC Lineberger, said they believe the protein is involved in dampening immune signals that could harm the host.

In the UNC Lineberger-led study, researchers studied the effect of deleting NLRX1 in preclinical models of sporadically-growing colorectal cancer. They tested the effect in an animal model with mutations in the APC (Adenomatous polyposis coli) gene. Koblansky said about 80 percent of human colon cancer tumors have a mutation in this gene. The mutation is known to lead to spontaneous growth of colon cancer tumors. The loss of NLRX1 revealed a dramatic increase in tumor growth as well as an increase in activation of signaling pathways known to help drive cancer.

Additionally, they found significantly lower expression of NLRX1 in human colon cancer cell samples compared to normal cells. They also studied multiple public databases of colon cancer samples, finding decreased expression of NLRX1 in each. The findings reinforced their belief that NLRX1 normally helps to keep a check on colorectal cancer.

The researchers believe the findings can have treatment implications, since they know that NLRX1 limits activation of signals that help trigger other cancer-driving growth signals.

To that end, they tested a drug, already approved as a treatment for arthritis, that's designed to block one of the downstream pathways normally down-regulated by NLRX1. They found that the drug, which blocked a small signaling protein called IL-6, decreased tumor growth and activation of downstream cancer-causing signals. Based on these findings, they believe IL-6 blockers could be redirected against colorectal cancers with low NLRX1 expression.

"We're arguing that clinicians could analyze NLRX1 expression, and provide them with a more targeted treatment based on that finding," Koblansky said. "We want to help clinicians to drive precision medicine for patients as much as possible."


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Des chercheurs ont découvert qu'une carence en une protéine clé qui régule les signaux d'avertissement du système immunitaire pourrait être un nouveau biomarqueur pour le cancer colorectal, le deuxième plus grand tueur de cancer aux États-Unis. Ils croient que le marqueur pourrait être utilisé pour évaluer la réponse à un nouveau traitement potentiel pour la maladie.

Dans les rapports revue Cell, des chercheurs ont signalé qu'ils ont trouvé des niveaux nettement faibles de la protéine NLRX1 dans des modèles de laboratoire multiples de cancer colorectal, et dans des échantillons de tissus humains. Des études ont montré que la protéine est connue pour être impliquée dans la régulation du système immunitaire des signaux afin d'éviter des réactions inflammatoires hyperactifs par le système immunitaire. Les chercheurs Lineberger croient que leur constatation souligne également un rôle pour la protéine dans la prévention de la croissance du cancer colorectal. Sur la base de leurs conclusions, ils croient qu'ils ont identifié un traitement potentiel pour le cancer colorectal avec une faible NLRX1.

"Ce que nous proposons est que, si vous pouvez profiler les personnes à faible NLRX1 dans leur cancer du , vous pourriez envisager d'utiliser cette thérapie que nous avons identifié," a déclaré l'auteur principal du document Jenny P. Ting, «Nous avons identifié un biomarqueur important pour cette maladie."

La protéine NLRX1 aide à garder les réponses du système immunitaire dans les normes par régulation négative de signaux qui aident à déclencher une réponse immunitaire plus large. A. Alicia Koblansky, Ph.D., premier auteur de l'article et un chercheur postdoctoral à l'UNC Lineberger, a déclaré qu'ils croient que la protéine est impliquée dans d'amortissement des signaux immunitaires qui pourraient nuire à l'hôte.

Dans l'étude, les chercheurs ont étudié l'effet de la suppression NLRX1 dans des modèles précliniques de croissance sporadique du cancer colorectal. Ils ont testé l'effet dans un modèle animal avec des mutations du gène APC (polypose adénomateuse coli). Selon Koblansky environ 80 pour cent des tumeurs cancéreuses du côlon humain ont une mutation dans ce gène. La mutation est connue pour entraîner une croissance spontanée des tumeurs cancéreuses du côlon. La perte de NLRX1 a révélé une augmentation considérable de la croissance tumorale, ainsi qu'une augmentation de l'activation des voies connues de transmission de signalisation pour aider le cancer.

En outre, ils ont trouvé l'expression significativement plus faible de NLRX1 dans des échantillons de cellules de cancer du côlon humain par rapport aux cellules normales. Ils ont également étudié plusieurs bases de données publiques des échantillons de cancer du côlon, en concluant à la diminution de l'expression de NLRX1 dans chacune. Les résultats ont renforcé leur conviction que NLRX1 aide normalement à garder un contrôle sur le cancer colorectal.

Les chercheurs croient que les résultats peuvent avoir des conséquences sur le traitement, car ils savent que ce sont les limites de l'activation des signaux NLRX1 qui aident à déclencher d'autres signaux de croissance du cancer.

À cette fin, ils ont testé un médicament, déjà approuvé comme traitement pour l'arthrite, qui est conçu pour bloquer l'une des voies en aval normalement régulée à la baisse par NLRX1. Ils ont découvert que le médicament bloque une petite protéine de signalisation appelée IL-6, et amème une diminution de la croissance tumorale et l'activation des signaux cancérigènes en aval. Sur la base de ces résultats, ils croient qu'en bloquant IL-6, ils pourraient les rediriger contre les cancers colorectaux avec une faible expression de NLRX1.

«Nous faisons valoir que les cliniciens pourraient analyser l'expression de NLRX1, et de leur fournir un traitement plus ciblé sur la base de cette conclusion», a déclaré Koblansky. «Nous voulons aider les cliniciens à conduire la médecine de précision pour les patients, autant que possible."

In work published in Cancer Discovery, a team led by associate professor Lloyd Trotman at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) shows how signaling by an immune system component called interleukin-6 (IL-6) appears to play an important role in driving particularly aggressive and therapy-resistant prostate cancer.

Our research suggests that IL-6 could be a marker for when the disease switches to a more dangerous state that is ultimately hormone therapy-resistant,' says Trotman.

The results could have important implications for human prostate cancer. 'The gain could be immense, because today's problem is that the variability in response of humans to hormone therapy is amazing,' Trotman says. 'For one man this therapy might be great, might reduce disease burden dramatically for many, many, years, and be an extreme benefit,' he says. 'For others there's almost no response, and it's still not clear to clinicians who is who.'

Being able to predict which patients would benefit from hormone therapy 'would be amazing,' Trotman says. 'We are really hopeful that translating the IL-6 discovery into the clinics could help us stratify patients into good responders and bad responders. For any hospital this would be a major breakthrough.'

Trotman and his team, which included Dawid Nowak, Ph.D., a postdoctoral investigator who is the paper's first author, looked for cellular signals that led to metastasis and hormone therapy resistance in a genetically engineered mouse model for metastatic prostate cancer. They found that the combined loss of two genes, PTEN and p53 -- closely associated with prostate cancer metastasis -- led to the secretion of IL-6. Signaling by IL-6 was then responsible for activating a powerful cancer gene called MYC, which drives cell proliferation and disease progression.

'It suggested immediately that cell-cell communication is very, very important to make the cells resistant to therapy and very aggressive,' says Trotman.

The involvement of the MYC pathway suggests that it could potentially serve as a target of drugs against prostate cancer, Trotman says. The team's next step is to study IL-6 signaling in humans. 'IL-6 detection in blood has been developed to a high art,' Trotman says. 'There are very good tools, which have been tested in the hospital setting.'


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Dans un travail publié dans le Cancer Discovery, une équipe dirigée par le professeur agrégé Lloyd Trotman au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) montre comment la signalisation par une composante du système immunitaire appelée interleukine-6 ​​(IL-6) semble jouer un rôle important dans la conduite particulièrement agressive et résistante à la thérapie du cancer de la prostate.

Notre recherche suggère que l'IL-6 pourrait être un marqueur pour lorsque les commutateurs de la maladie à un état plus dangereux qui est finalement hormonothérapie résistant », dit Trotman.

Les résultats pourraient avoir des implications importantes pour le cancer de la humaine. «Le gain pourrait être immense, parce que le problème d'aujourd'hui est que la variabilité de la réponse de l'homme à l'hormonothérapie est incroyable, dit Trotman. «Pour certains la thérapie pourrait être grandement bénéfique, elle pourrait réduire le fardeau de la maladie de façon spectaculaire pour de nombreuses années, et être un avantage extrême, dit-il. »Pour d'autres, il n'y a presque pas de réponse, et il y a encore pas clair pour les cliniciens qui est qui."

Être capable de prédire quels patients pourraient bénéficier d'un traitement hormonal »serait étonnant, dit Trotman. «Nous avons vraiment bon espoir que la traduction de la découverte sur l'IL-6 vers les cliniques pourrait nous aider à stratifier les patients en bons répondeurs et les mauvais répondeurs. Pour toute l'hôpital ce serait une percée majeure.

Trotman et son équipe, qui comprenait Dawid Nowak, Ph.D., chercheur postdoctoral qui est le premier auteur du papier, ont cherché des signaux cellulaires qui ont conduit à la métastase et la résistance à l'hormonothérapie dans un modèle de souris génétiquement modifiée pour le cancer de la prostate métastatique. Ils ont constaté que la perte combinée de deux gènes p53, PTEN est étroitement associées à la métastase du cancer de la prostate - et conduit à la sécrétion d'IL-6. La signalisation par IL-6 a ensuite été responsable de l'activation d'un gène de cancer puissant appelé MYC, qui entraîne la prolifération cellulaire et la progression de la maladie.

"Il a suggéré immédiatement que la communication cellulaire est très, très important pour rendre les cellules résistantes à la thérapie et très agressif», dit Trotman.

L'implication de la voie de MYC suggère qu'il pourrait servir de cible de médicaments contre le cancer de la prostate, dit Trotman. La prochaine étape de l'équipe est d'étudier la signalisation IL-6 chez les humains. 'Une détection de IL-6 dans le sang a été développé avec un art élevé, dit Trotman. «Il y a de très bons outils, qui ont été testés dans le cadre de l'hôpital."

J'ai déjà mis un article à peu près semblable au sujet de ce nouveau médicament dans le fil sur le cancer du pancréas 2


Des premiers résultats encourageants

En regardant de plus près, les chercheurs ont observé une hyperactivité dans la mTOR/4E-BP1, l’une des voies de signalisation des CAFs. Selon eux, cette voie conduit une production excessive de protéines « telles que des facteurs de croissance et des facteurs de chimiorésistance comme l’interleukine 6. » Bonne nouvelle : un inhibiteur de cette voie existe déjà. Bapstisé le SOM320, il est notamment utilisé pour traiter des tumeurs neuroendocrines. Les chercheurs ont donc décidé de tester l'action du SOM230 dans la tumeur du pancréas.

Et les premières expériences se révèlent concluantes puisque que l’administration de gemcitabine associée à la molécule SOM230, a pour effet de bloquer la progression des tumeurs pancréatiques. « La chimiothérapie est nécessaire, mais ces travaux montrent qu’il faut l’associer à d’autres médicaments pour augmenter son efficacité et prendre le microenvironnement en compte. Plusieurs pistes sont à l’essai, comme celle des enzymes de dégradation du stroma. Mais cette approche n’est pas spécifique. Au regard de nos récents travaux, il paraît pertinent de cibler la voie mTOR/4E-BP1 hyperactivée dans les CAFs », explique Corinne Bousquet, coauteur des travaux. Un essai de phase 2 permettant d’évaluer son efficacité devrait démarrer prochainement.

Même article à partir du Français


En examinant un gêne bien connu impliqué dans près d'un tiers des cancers et en se focalisant sur la protéine activée par ce gêne les chercheurs du centre médical de l'université Duke croient qu'ils ont trouvé une nouvelle cible pour les traitements anticancéreux.

Dans leurs expériences avec des cellules humaines et des modèles d'animaux les chercheurs ont utilisé le gêne connu sous le nom de Ras, qui est intégré dans la croissance cellulaire normale. Quand ce gêne est muté il devient super actif et peut mener à une prolifération non controlée de cellules, ce qui est la marque de la formation de tumeurs.

Ce gêne connu comme étant un oncogène quand il est au stade muté est impliqué dans différents cancers incluant ceux du pancréas et des poumons. A ce jour, les efforts pour bloquer ou inhiber ce gêne ont été inefficaces. Le cancer pancréatique a le lien le plus important avec ce gêne oncogène et est aussi un des cancers les plus difficiles à soigner. Il n'y a que peu de patients vivants à cinq ans après le diagnostic.

Puisqu'il a été si difficile de cibler le gêne lui-même avec des médicaments, le Dr Christopher Counter, Ph.D., professeur associé de pharmacologie et de biologie du cancer et ses collaborateurs, ont essayé de déterminer si ce que le gêne ras activait pouvait être une cible potentielle pour une thérapeutique. Les auteurs ont trouvé une cible spécifique sensible aux médicaments.

Si cette découverte se vérifie chez l'homme une nouvelle voie de traitement des cancers ras-dépendant pourrait être mise au point. Les résultats des travaux de ces auteurs ont été publiés en juillet 2007 dans le journal médical Genes and Development.

By bypassing a well-known gene implicated in almost one-third of all cancers and instead focusing on the protein activated by the gene, Duke University Medical Center researchers believe they may have found a new target for anti-cancer drugs.

En dépassant un gène bien connu impliqué dans un tiers des cancers et en mettant l'emphase sur la protéine activée par ce gène, les chercheurs croient avoir trouvé une nouvelle cible pour des médicaments anti-cancer.

In experiments with human cells and animal models, the researchers studied the gene known as "Ras," which is integral in normal cell growth. When this gene is mutated and becomes overactive, it can lead to the unregulated proliferation of cells that is the hallmark of tumor formation.

Dans des expérimentations avec des cellules humaines en laboratoires et des animaux, les chercheurs ont étudié le gène Ras qui est intégral dans les cellules normales. Quand ce gène fait une mutation et devient superactif, il peut conduire à une prolifération incontrolée qui est la marque de commerce du cancer.

The ras gene, known as an oncogene when it is in this mutated state, has been implicated in several different cancers, including those of the pancreas and lungs. To date, efforts at blocking or turning off ras have proven ineffective. Pancreatic cancer has been shown to have the strongest link to the ras oncogene, and it is also one of the hardest cancers to treat, with few patients alive five years after diagnosis, researchers said.

Le gène Ras, connu comme un oncogène dans sa forme mutée, est impliqué dans pusieurs cancers incluant le cancer du et le cancer du À date, les efforts pour le bloquer ou l'éteindre
se sont montré inefficcaces. C'est le cancer du qui a été démontré avoir le plus fort lien avec le gène ras et c'est le cancer le plus difficille à traiter.

"Since it has been so difficult to target the ras gene itself with drugs, we tried to determine if something that ras activates could be a possible target for a drug or therapy," said Christopher Counter, Ph.D., associate professor of pharmacology and cancer biology and senior member of the research team. "We found a specific target that could be susceptible to drugs, and if these findings are proven true in human trials, we could have a new way of treating ras-dependent cancers."

"Parce qu'il a été si dificille de cibler Ras lui-même avec des médicaments, nous avons essayé de déterminer si quelque chose qu' a activé Ras serait une cible possible" dit Christopher Counter "Nous avons trouvé uen cible possible pour les médicaments et si les expérimentations se révèlent efficaces et vraies chez les humains aussi, nou spourrions avoir un nouveau moyen de traiter les cancers dépendants de RAs.

The results of the Duke experiments were published July 15, 2007, in the journal Genes & Development. Brooke Ancrile, a graduate student in Counter's laboratory, was first author of the paper. The research was supported by the National Institutes of Health.

The researchers discovered that the overactive ras gene was responsible for above-normal secretion of a factor known as interleukin-6 (IL-6). Scientists know a great deal about IL-6 and its functions in the body, but its link to oncogenic ras was unknown.

Les chercheurs ont découvert que le gène Ras quand il est hyperactif était responsable pour la sécrétion anormale de IL-6 (interlukin-6) Les scientifiques savient un tas de choses sur IL-6 et ses fonctions dans le corps mais ils ignoraient le lien avec Ras.

In addition to finding that the ras oncogene spurred the production of IL-6, they also found that inhibiting IL-6 production reduced the creation of new blood vessels, which are crucial for the development and nourishment of tumors.

"IL-6 was like the gas pedal driving the growth of tumors," Counter said. "No gas, no growth, which is exactly what we saw when we inhibited IL-6 in tumors."

"Il-6 est la pédale à gaz de la croissance de la tumeur" dit Counter "Pas de gaz, pas de croissance ce qui est exactement ce que l'on constate lorsque on inhibe IL-6 dans les tumeurs."

Counter is encouraged that even though these findings are in cell culture and animal models, therapies based on targeting IL-6 in cancers driven by the ras oncogene could be tested in humans in the near future. A biotechnology company has already developed a monoclonal antibody specific to IL-6 which could be used to neutralize IL-6.

Counter est encouragé même si ces découvertes sont faites dans des animaux et des laboratoires qu'elles soient testé sur des humains dans un proche futur. Une compagnie de biotechnologie a déja développé un anticorps monoclonal spécifique au IL-6 qui pourra être utilisé pour neutralisé le IL-6.

A phase II trial is underway testing a monoclonal antibody against IL-6 for patients with multiple myeloma, a cancer that depends on IL-6 but is not known to have a connection to the ras oncogene. If the results of this trial are positive, studies might begin in ras-dependent cancers. Counter's group is actively pursuing the idea that such an antibody may inhibit pancreatic cancer growth in mouse models. If these results are positive, this will open the door for Duke oncologists to organize a clinical trial to test the agent in human cancer patients.

"Secreted proteins promoting the growth of blood vessels in tumors have been successfully neutralized in the past with antibodies," Ancrile said. "We believe that IL-6 is a viable target for drugs that holds promise in the treatment of cancers dependent on the ras oncogene."