Le lymphome d'Hodgkin et non hodgkinien.

A new combination of three drugs that harness the body's immune system is safe and effective, destroying most cancer cells in 95 percent of patients with recurrent Hodgkin lymphoma, according to the results of an early-phase study.

Presented Dec. 3 at the annual meeting of the American Society of Hematology in San Diego, the study in 19 men and women found that injections of ipilimumab (marketed as Yervoy), nivolumab (Opdivo), and brentuximab vedotin (Adcentris) safely decreased tumor size or spread to some degree in 18 patients after at least six months of treatment, with 16 patients showing complete disappearance (remission) of tumors. After nine months of treatment, 15 remained in complete remission with no sign of their cancer's return (relapse).

Researchers say the triple therapy was "generally well tolerated" with relatively mild effects, such as rash, diarrhea, and nausea -- issues that mostly went away when treatment stopped.

The multicenter clinical trial, led by Catherine Diefenbach, MD, at NYU School of Medicine and its Perlmutter Cancer Center, was conducted in patients for whom initial standard chemotherapy or stem cell transplantations failed to stop cancer cell growth. The research team says its latest results extend work reported at the same meeting in 2015 and 2016, which found that double combinations with brentuximab vedotin and nivolumab, or brentuximab vedotin and ipilimumab, were also safe and highly active against relapsed lymphoma.

The success of these efforts spurred Diefenbach and her colleagues to investigate how well other immunotherapy drug combinations performed in such hard-to-treat cases, including the current Phase I safety study.

Diefenbach, a Perlmutter hematologist-oncologist, says treatment options are "extremely limited" for the three in 10 Hodgkin lymphoma patients who fail to respond to initial therapy. The disease, she notes, affects mostly those under age 40, leading to some 1,300 deaths per year. However, most cases of Hodgkin lymphoma are considered curable if diagnosed and treated early.

"Our study results are promising and demonstrate the potential for combination immunotherapy to dramatically improve if not change the standard of care in how we treat patients whose Hodgkin lymphoma returns after initial treatment," says Diefenbach, an assistant professor at NYU Langone and clinical director of lymphoma program services at Perlmutter.

Diefenbach says a larger, Phase II, clinical trial is already underway in which patients are randomly assigned to receive the triple or double combinations, allowing the scientists to demonstrate if either strategy is better than the other.

According to Diefenbach, brentuximab vedotin works by homing in on CD30, a protein on the surface of some Hodgkin lymphoma cells, and then delivering an attached dose of chemotherapy to destroy the cell. Nivolumab turns off an inhibitory switch, or "checkpoint," called PD1on T cell surfaces, undoing the immune system's inability to identify and attack tumor cells. Ipilimumab works very similarly to nivolumab, she says, but targets a different checkpoint, called CTLA4.

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Une nouvelle combinaison de trois médicaments qui exploitent le système immunitaire du corps est sûre et efficace, détruisant la plupart des cellules cancéreuses chez 95% des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin récurrent, selon les résultats d'une étude de phase précoce.

Présentée le 3 décembre à la réunion annuelle de l'American Society of Hematology à San Diego, l'étude menée auprès de 19 hommes et femmes a révélé que des injections d'ipilimumab (commercialisé sous le nom de Yervoy), de nivolumab (Opdivo) et de brentuximab vedotine (Adcentris) ont diminué la tumeur sans risque après 18 mois de traitement au moins, chez 18 patients présentant une disparition complète (rémission) des tumeurs. Après neuf mois de traitement, 15 patients étaient en rémission complète sans signe de retour du cancer (récidive).

Les chercheurs ont déclaré que la trithérapie était "généralement bien tolérée" avec des effets relativement légers, tels que des éruptions cutanées, des diarrhées et des nausées - des problèmes qui ont généralement disparu lorsque le traitement a été interrompu.

L’essai clinique multicentrique, dirigé par Catherine Diefenbach, MD à la NYU School of Medicine et à son centre Perlmutter Cancer, a été mené chez des patients pour lesquels une chimiothérapie standard ou une greffe de cellules souches n’avait pas pu enrayer la croissance des cellules cancéreuses. L’équipe de recherche a déclaré que ses derniers résultats étendent les travaux présentés lors de la même réunion en 2015 et 2016, qui ont montré que les doubles combinaisons de brentuximab vedotin et de nivolumab, ou de brentuximab vedotin et d’ipilimumab, étaient également sûres et très actives contre le lymphome en rechute.

Le succès de ces efforts a incité Diefenbach et ses collègues à rechercher dans quelle mesure les autres combinaisons de médicaments d'immunothérapie se comportaient dans des cas aussi difficiles à traiter, y compris l'étude de sécurité de phase I en cours.

Diefenbach, hématologue-oncologue à Perlmutter, explique que les options de traitement sont «extrêmement limitées» pour les trois patients atteints de lymphome de Hodgkin sur dix qui ne répondent pas au traitement initial. Elle note que cette maladie touche principalement les moins de 40 ans, entraînant quelque 1 300 décès par an. Cependant, la plupart des cas de lymphome de Hodgkin sont considérés comme curables s’ils sont diagnostiqués et traités précocement.

"Les résultats de notre étude sont prometteurs et démontrent le potentiel de l'immunothérapie combinée pour améliorer radicalement, voire modifier, le traitement standard des patients traités par un lymphome de Hodgkin après le traitement initial", déclare Diefenbach, professeur assistant à la NYU Langone et directeur clinique de services de programme de lymphome chez Perlmutter.

Selon M. Diefenbach, un essai clinique plus vaste de phase II est déjà en cours, dans lequel des patients sont randomisés pour recevoir les combinaisons triples ou doubles, permettant ainsi aux scientifiques de démontrer si l’une ou l’autre stratégie est meilleure que l’autre.

Selon Diefenbach, le brentuximab vedotin agit en ciblant CD30, une protéine située à la surface de certaines cellules du lymphome de Hodgkin, puis en administrant une dose de chimiothérapie pour détruire la cellule. Nivolumab désactive un commutateur inhibiteur, appelé "point de contrôle", appelé surface des cellules T de PD1on, annulant l'incapacité du système immunitaire à identifier et à attaquer les cellules tumorales. L'ipilimumab fonctionne de manière très similaire au nivolumab, mais elle cible un autre point de contrôle, appelé CTLA4.

Tumors have come up with ingenious strategies that enable them to evade detection and destruction by the immune system. So, a research team that includes Children's National Health System clinician-researchers has validated a way to outfox the tumors. They engineered T-cells, essential players in the body's own immune system, to strip tumors of their self-preservation skill and were able to hold Hodgkin lymphoma at bay in patients with relapsed disease for more than four years. What's more, they infused patients with the tumor-directed T-cells without requiring "pretreatment" chemotherapy.

Results of the small study were published online Jan. 9, 2018, in the Journal of Clinical Oncology.

"These results come 18 years after this revolutionary approach was first conceptualized. While the study is small, its findings are incredibly encouraging for our families and for the cancer field," says Catherine "Cath" M. Bollard, M.D., M.B.Ch.B., director of the Children's Research Institute's Center for Cancer & Immunology Research and lead study author.

"I started work in this area in 2000," says Dr. Bollard. "At that time, the oncology community had little enthusiasm for the use of T-cell therapies to treat cancer. Even then, when T-cell therapy was in its relative infancy, some research institutions began to see more than 90 percent complete responses and cure rates in some settings. This most recent study points to the potential of specialized T-cells to fight even more types of immune-evading tumors."

T-cells seek out and destroy proteins expressed by cancer cells or virus-infected cells, protecting the body from infection and malignancy.

In the dose-escalation study, eight patients with Epstein Barr virus-positive Hodgkin lymphoma received as few as 2 and as many as 12 doses of between 2 × 107 and 1.5 × 108 cells/m2 of specially engineered T-cells. Production of transforming growth factor-β in the immediate vicinity of tumors thwarts tumor-directed therapies by having devastating effects on T-cell function in vivo.

So, the research team forced expression of a dominant-negative TGF-β receptor type 2 (DNRII) onto LMP-specific T-cells (DNRII-LSTs) that were specially designed to seek out and destroy proteins derived from the Epstein Barr virus expressed by the tumor cells. The DNRII expressed by the T-cells allowed the cells to resist the hostile tumor environment and seek out and kill the tumor cells. Seven of the eight patients treated had active disease at the time of T-cell infusion.

"DNRII-LSTs were resistant to otherwise inhibitory concentrations of TGF-β in vitro and retained their ability to kill the cancer cells. After infusion, the signal from the genetically modified T-cells in the peripheral blood increased up to 100-fold," writes Dr. Bollard and colleagues, adding that "DNRII-LSTs persisted for up to four years. Four of the seven patients with active disease achieved clinical responses that were complete and ongoing in two patients for more than four years, including in one patient who achieved only a partial response to unmodified tumor-directed T-cells."

The study team writes that their findings underscore the potential utility of expressing DNRII when battling other tumors that have learned to evade the immune system.

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Les tumeurs ont mis au point des stratégies ingénieuses qui leur permettent d'échapper à la détection et à la destruction par le système immunitaire. Ainsi, une équipe de recherche qui comprend des cliniciens-chercheurs du Réseau national de la santé des enfants a validé un moyen de se débarrasser des tumeurs. Ils ont conçu des lymphocytes T, des acteurs essentiels dans le système immunitaire du corps, pour dépouiller les tumeurs de leur capacité d'auto-préservation et ont réussi à retenir le lymphome hodgkinien chez des patients souffrant d'une maladie récidivante depuis plus de quatre ans. De plus, ils infusaient les patients avec les lymphocytes T dirigés contre la tumeur sans nécessiter de chimiothérapie "pré-traitement".

Les résultats de la petite étude ont été publiés en ligne le 9 janvier 2018 dans le Journal of Clinical Oncology.

"Ces résultats surviennent 18 ans après que cette approche révolutionnaire ait été conceptualisée pour la première fois, mais les résultats sont incroyablement encourageants pour nos familles et pour le domaine du cancer", explique Catherine "Cath" M. Bollard, MD, MBCh.B ., directeur du Centre de recherche sur le cancer et l'immunologie de l'Institut de recherche pour les enfants et auteur principal de l'étude.

«J'ai commencé à travailler dans ce domaine en 2000», explique le Dr Bollard. «À l'époque, la communauté de l'oncologie n'appréciait guère l'utilisation des thérapies à cellules T pour traiter le cancer, alors même que la thérapie par lymphocytes T en était à ses balbutiements, certaines institutions de recherche ont commencé à voir plus de 90% des réponses complètes, des taux de guérison dans certains contextes. Cette dernière étude souligne le potentiel des cellules T spécialisées pour lutter contre encore plus de types de tumeurs immunodéprimées. "

Les lymphocytes T recherchent et détruisent les protéines exprimées par les cellules cancéreuses ou les cellules infectées par le virus, protégeant le corps de l'infection et de la malignité.

Dans l'étude sur l'escalade de la dose, huit patients atteints du lymphome hodgkinien à virus Epstein-Barr ont reçu aussi peu que 2 et jusqu'à 12 doses comprises entre 2 × 107 et 1,5 × 108 cellules / m2 de lymphocytes T spécialement conçus. La production du facteur de croissance transformant-ß au voisinage immédiat des tumeurs contrecarre les thérapies dirigées contre les tumeurs en ayant des effets dévastateurs sur la fonction des lymphocytes T in vivo.

Ainsi, l'équipe de recherche a forcé l'expression d'un récepteur de type TGF-β dominant négatif (DNRII) sur des lymphocytes T spécifiques au LMP (DNRII-LST) spécialement conçus pour rechercher et détruire les protéines dérivées du virus d'Epstein Barr exprimées par les cellules tumorales. Le DNRII exprimé par les cellules T a permis aux cellules de résister à l'environnement tumoral hostile et de rechercher et tuer les cellules tumorales. Sept des huit patients traités avaient une maladie active au moment de la perfusion de lymphocytes T.

"Les DNRII-LST résistaient aux concentrations inhibitrices du TGF-β in vitro et conservaient leur capacité à tuer les cellules cancéreuses.Après la perfusion, le signal des cellules T génétiquement modifiées dans le sang périphérique a augmenté jusqu'à 100 fois." écrit le Dr Bollard et ses collègues, ajoutant que «les DNRII-LST ont persisté pendant quatre ans et que quatre des sept patients atteints de maladie active ont obtenu des réponses cliniques complètes et continues chez deux patients pendant plus de quatre ans, y compris chez un patient atteint seulement une réponse partielle aux cellules T dirigées contre les tumeurs non modifiées. "

L'équipe d'étude écrit que leurs résultats soulignent l'utilité potentielle de l'expression DNRII lors de la lutte contre d'autres tumeurs qui ont appris à échapper au système immunitaire.

Extended follow-up data demonstrated responses from nivolumab (Opdivo) in adult patients with relapsed or progressed classical Hodgkin lymphoma after autologous stem-cell transplant (ASCT), irrespective of brentuximab vedotin (Adcetris) therapy history. Results from the phase II CheckMate-205 study reflect the longest follow-up data of a programmed cell death protein 1 (PD-1) inhibitor in patients with classical Hodgkin lymphoma. These data were presented by Fanale et al at the 14th International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) in Lugano, Switzerland.

CheckMate-205

The ongoing multicohort CheckMate-205 study evaluated objective response rates, the primary endpoint, as well as duration of response rates for each cohort, all of which were assessed by the Independent Radiology Review Committee. Patients enrolled in this trial were treated with nivolumab 3 mg/kg intravenously every 2 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. There were 243 adult patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma at trial entry, and 77% of patients had stage III or greater disease. At median follow-up between 16 and 23 months, 97 patients remained on treatment.

Study Findings

In the brentuximab vedotin–naive group (Cohort A, n = 63), with a median follow-up of 19 months, patients had an objective response rate of 65%, with a complete response in 29% of patients. The median duration of response was 20 months and the median progression-free survival was 18.3 months (95% confidence interval = 11.1–22.4).

In the group that had BV therapy after ASCT (Cohort B, n = 80), with a median follow-up of 23 months, the objective response rate was 68%, with complete response in 13% of patients. The median duration of response was 16 months, and the median progression-free survival was 14.7 months (95% CI = 10.5–19.6).

In patients who had received brentuximab before (n = 33), after (n = 58), or before and after (n = 9) ASCT (Cohort C, n = 100), with a median follow-up of 16 months, the objective response rate was 73%, with complete response in 12% of patients. The median duration of response was 15 months, and the median progression-free survival was 11.9 months (95% CI = 11.1–18.4).

Across cohorts, the median overall survival was not reached, and 40% of patients remained on treatment.

The safety profile was consistent with previously reported data in this tumor type. The most common treatment-related adverse events were fatigue (23%), diarrhea (15%), and infusion reactions (IRs; 14%). Grade 3 or 4 adverse events experienced included fatigue (1%), diarrhea (1%), and rash (1%).

Commentary

“Treatment options are limited for patients with classical Hodgkin Lymphoma after ASCT has failed, which is why the high objective response rates shown across cohorts of the CheckMate-205 study are encouraging,” said Michelle Fanale, MD, Department of Lymphoma/Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center. “The results are particularly welcome news, as patients experienced responses regardless of brentuximab vedotin treatment history or the depth of their Hodgkin lymphoma’s response to brentuximab vedotin.”

“These extended results across cohorts indicate that nivolumab may offer a potential treatment option for patients with classical Hodgkin Lymphoma progressing after ASCT,” said Jonathan Leith, Hematology Development Lead, Bristol-Myers Squibb.

The content in this post has not been reviewed by the American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) and does not necessarily reflect the ideas and opinions of ASCO®.

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Des données de suivi étendues ont démontré des réponses du nivolumab (Opdivo) chez des patients adultes atteints d'un lymphome Hodgkin classique récidivant ou avancé après une transplantation autologue de cellules souches (ASCT), indépendamment de l'histoire de la thérapie par brentuximab vedotin (Adcetris). Les résultats de l'étude CheckMate-205 de phase II reflètent les données de suivi les plus longues d'un inhibiteur de la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) chez les patients atteints de lymphome Hodgkin classique. Ces données ont été présentées par Fanale et al lors de la 14ème Conférence internationale sur le lymphome malin (ICML) à Lugano, en Suisse.

CheckMate-205

L'étude multisorté CheckMate-205 a évalué les taux de réponse objective, le critère d'évaluation principal, ainsi que la durée des taux de réponse pour chaque cohorte, tous évalués par le Comité indépendant d'examen de la radiologie. Les patients inscrits dans cet essai ont été traités par nivolumab 3 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Il y avait 243 patients adultes atteints de lymphome Hodgkin classique récidivat / réfractaire à l'entrée de l'essai, et 77% des patients avaient une maladie au stade III ou plus. À un suivi médian entre 16 et 23 mois, 97 patients sont restés en traitement.

Constatations d'étude

Dans le groupe brentuximab vedotin-naïve (Cohorte A, n = 63), avec un suivi médian de 19 mois, les patients ont un taux de réponse objectif de 65%, avec une réponse complète chez 29% des patients. La durée médiane de la réponse était de 20 mois et la survie médiane sans progression était de 18,3 mois (intervalle de confiance de 95% = 11,1-22,4).

Dans le groupe qui a eu une thérapie par BV après ASCT (Cohorte B, n = 80), avec un suivi médian de 23 mois, le taux de réponse objectif était de 68%, avec une réponse complète chez 13% des patients. La durée médiane de réponse était de 16 mois et la survie médiane sans progression était de 14,7 mois (IC 95% = 10,5 à 19,6).

Chez les patients ayant reçu le brentuximab avant (n = 33), après (n = 58), ou avant et après (n = 9) ASCT (Cohorte C, n = 100), avec un suivi médian de 16 mois, Le taux de réponse objectif était de 73%, avec une réponse complète chez 12% des patients. La durée médiane de la réponse était de 15 mois et la survie médiane sans progression était de 11,9 mois (IC 95% = 11,1-18,4).

Dans les cohortes, la survie globale médiane n'a pas été atteinte et 40% des patients sont restés en traitement.

Le profil de sécurité était conforme aux données précédemment rapportées dans ce type de tumeur. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants étaient la fatigue (23%), la diarrhée (15%) et les réactions de perfusion (IRs, 14%). Les effets indésirables de 3e ou 4e année ont été la fatigue (1%), la diarrhée (1%) et l'éruption cutanée (1%).

Commentaire

"Les options de traitement sont limitées pour les patients atteints de lymphome Hodgkinien classique après que l'ASCT a échoué, c'est pourquoi les taux de réponse objectifs élevés montrés dans les cohortes de l'étude CheckMate-205 sont encourageants", a déclaré Michelle Fanale, MD, Département de lymphome / myélome, The Université du Texas MD Anderson Cancer Center. "Les résultats sont particulièrement bienvenus, car les patients ont connu des réponses indépendamment de l'histoire du traitement par le brentuximab vedotin ou de la profondeur de leur réponse au lymphome de Hodgkin au brentuximab vedotin".

"Ces résultats étendus à travers les cohortes indiquent que le nivolumab peut offrir une option de traitement potentielle pour les patients atteints de lymphome Hodgkin classique progressant après l'ASCT", a déclaré Jonathan Leith, chef de développement de l'hématologie, Bristol-Myers Squibb.

Le contenu de cette publication n'a pas été examiné par l'American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) et ne reflète pas nécessairement les idées et les opinions d'ASCO®.

New research presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 53rd Annual Meeting in Chicago shows that a previously untested combination of a monoclonal antibody-drug conjugate with a common chemotherapy agent has a high complete-response rate in children and young adults with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. This cooperative-group clinical trial, Children's Oncology Group study AHOD1221 (NCT01780662), was led by Kara Kelly, MD, Waldemar J. Kaminski Endowed Chair of Pediatrics at Roswell Park Cancer Institute.

The research team evaluated the combination of the biologic therapy brentuximab vedotin (Adcetris), a monoclonal antibody-drug conjugate, with the chemotherapy drug gemcitabine (Gemzar) in 42 pediatric and young-adult patients with Hodgkin lymphoma, the most common cancer in young people ages 15 to 29.

The researchers report that these two therapies together represent a highly active combination for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma, with a complete response rate exceeding that seen with standard therapy or following administration of either brentuximab vedotin or gemcitabine alone. Among the evaluable patients in the newly reported phase II study, 23 (58%) achieved complete response to the combination within four cycles, and 6 (15%) had a partial response.

"We found very high response rates to this treatment combination, which has the added benefit of having a much reduced risk of long-term organ damage compared to the highly toxic chemotherapy agents typically used for patients with relapsed Hodgkin lymphoma," says Dr. Kelly, who is Program Director of the Pediatric Hematology/Oncology Service Line at the Women & Children's Hospital of Buffalo and holds an additional faculty appointment with the University at Buffalo. "We're encouraged at the prospect that these findings, if confirmed in a phase III study, might represent a new standard of care for one of our most common pediatric and young-adult cancers."

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Une nouvelle recherche présentée à la 53ème réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) à Chicago montre qu'une combinaison préalablement non testée d'un conjugué anticorps-médicament monoclonal avec un agent de chimiothérapie commun a un taux élevé de réponses complètes chez les enfants et les jeunes adultes ayant récidivé ou avec le lymphome Hodgkin réfractaire. Cet essai clinique de groupe coopératif, The Children and Oncology Group, étude AHOD1221 (NCT01780662), a été dirigé par Kara Kelly, MD, Waldemar J. Kaminski, président doté de pédiatrie au Roswell Park Cancer Institute.

L'équipe de recherche a évalué la combinaison de la thérapie biologique brentuximab Vedotin (Adcetris), un conjugué anticorps-médicament monoclonal, avec le médicament de chimiothérapie gemcitabine (Gemzar) chez 42 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de lymphome de Hodgkin, le cancer le plus fréquent chez les jeunes 15 à 29 ans.

Les chercheurs rapportent que ces deux thérapies représentent ensemble une combinaison très active pour le lymphome Hodgkin réfractaire ou récidivant, avec un taux de réponse complet supérieur à celui observé avec une thérapie standard ou après administration de brentuximab vedotin ou gemcitabine seule. Parmi les patients évaluables dans l'étude de phase II nouvellement rapportée, 23 (58%) ont répondu complètement à la combinaison au cours de quatre cycles et 6 (15%) avaient une réponse partielle.

"Nous avons trouvé des taux de réponse très élevés à cette combinaison de traitement, qui a l'avantage supplémentaire d'avoir un risque beaucoup moins élevé de dégâts organiques à long terme par rapport aux agents de chimiothérapie hautement toxiques généralement utilisés pour les patients atteints de lymphome Hodgkin récidivant", explique le docteur Kelly , Qui est directeur de programme de la ligne de service d'hématologie pédiatrique / oncologie à l'hôpital des femmes et des enfants de Buffalo et occupe un poste de professeur supplémentaire à l'Université de Buffalo. "Nous sommes encouragés par la perspective que ces résultats, si confirmés dans une étude de phase III, pourraient représenter un nouveau standard de soins pour l'un de nos cancers les plus fréquents en pédiatrie et chez les jeunes adultes".

voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/post?p=8707&mode=editpost

Researchers have discovered that an enzyme called uracil-DNA glycosylase (UNG) protects the ends of B cell chromosomes to facilitate the proliferation of these antibody-producing cells in response to infection. The study "UNG protects B cells from AID-induced telomere loss," which will be published online October 3 ahead of issue in The Journal of Experimental Medicine, also suggests that targeting this enzyme may help treat certain types of non-Hodgkin's lymphoma.

When a B cell first encounters a foreign antigen, it starts to proliferate and produce a DNA-modifying enzyme called activation-induced deaminase (AID). This enzyme creates mutations in the cell's immunoglobulin genes so that the cell's progeny produce a diverse array of antibodies that can bind the antigen with high affinity and mediate various immune responses.

But AID can create mutations elsewhere in the B cell's genome, and, if these mutations are not mended by UNG or other DNA repair proteins, this can lead to cancers such as non-Hodgkin's lymphoma.

The new study by a team of researchers led by Ramiro Verdun of Sylvester Comprehensive Cancer Center at the University of Miami Miller School of Medicine and Javier Di Noia of Institut de Recherches Cliniques de Montréal investigates whether AID targets the telomeres of mouse B cells. They chose this direction because telomeres -- structures that protect the ends of chromosomes to facilitate cell proliferation -- contain similar DNA sequences to immunoglobulin genes.

The researchers found that in the absence of UNG, AID created mutations in B cell telomeres that caused them to rapidly shorten, limiting the proliferation of activated B cells. UNG helped to repair these mutations, preventing telomere loss and facilitating B cell expansion.

UNG's ability to protect telomeres therefore helps B cells to continue proliferating while they mutate their immunoglobulin genes, allowing them to mount an effective immune response. But the enzyme's activity may also help non-Hodgkin's lymphoma cells, which often overexpress AID, to continue proliferating. The researchers found that inhibiting UNG blocked the growth of human diffuse large B cell lymphoma cells expressing AID.

"So UNG can contribute to lymphomagenesis by protecting telomeres from AID-induced damage," says Verdun. "We show that cancerous human B cells expressing AID require UNG for proliferation, suggesting that targeting UNG may be a means to delay the growth of AID-positive cancers."

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Les chercheurs ont découvert qu'une enzyme appelée uracile-ADN glycosylase (UNG) protège les extrémités des chromosomes de la cellule hôte pour faciliter la prolifération de ces cellules productrices d'anticorps en réponse à l'infection. L'étude «UNG protège les cellules B de la perte de télomères induite par AID», qui sera publiée en ligne Octobre 3 qui a précédé la livraison dans The Journal of Experimental Medicine, suggère également que le ciblage de cette enzyme peut aider à traiter certains types de lymphome non-hodgkinien.

Quand une cellule B rencontre d'abord un antigène étranger, elle commence à proliférer et à produire une désaminase dite induite par activation de l'enzyme modifiant l'ADN (AID). Cette enzyme crée des mutations dans les gènes d'immunoglobulines de la cellule de telle sorte que la progéniture de la cellule produit un large éventail d'anticorps qui peuvent se lier l'antigène avec une affinité et une médiation de différentes réponses immunitaires.

Mais l'AID peut créer des mutations ailleurs dans le génome de la cellule B, et, si ces mutations ne sont pas réparées par UNG ou d'autres protéines de réparation d'ADN, cela peut conduire à des cancers tels que le lymphome non hodgkinien.

La nouvelle étude menée par une équipe de chercheurs dirigée par Ramiro Verdun du Sylvester Comprehensive Cancer Center à l'Université de Miami Miller School of Medicine et Javier Di Noia de l'Institut de Recherches Cliniques de Montréal examine si l'AID cible les télomères des cellules B de souris. Ils ont choisi cette direction parce que les télomères - des structures qui protègent les extrémités des chromosomes pour faciliter la prolifération des cellules - contiennent des séquences d'ADN semblables à celles des gènes d'immunoglobulines.

Les chercheurs ont constaté que, en l'absence de UNG, l'AID a créé des mutations dans les télomères des cellules B ce qui les a amené à raccourcir rapidement, limitant la prolifération des cellules B activées. UNG a aidé à réparer ces mutations, ce qui empêche la perte de télomères et  facilite l'expansion des cellules B.

La capacité de l'UNG de protéger les télomères des cellules B leurs permet donc de continuer à proliférer pendant qu'elles subissent une mutation de leurs gènes d'immunoglobuline, ce qui leur permet de monter une réponse immunitaire efficace. Mais l'activité de l'enzyme peut également aider les cellules de lymphome non hodgkinien, qui surexpriment souvent AID, à continuer la prolifération. Les chercheurs ont découvert que l'inhibition de UNG bloque la croissance du lymphome humain à grande cellules B, les cellules exprimant l'AID.

"Alors UNG peut contribuer à lymphomagenèse en protégeant les télomères des dommages induits AID», explique Verdun. «Nous montrons que les cellules B humaines cancéreuses exprimant AID exigent UNG pour la prolifération, ce qui suggère que le ciblage UNG peut être un moyen pour retarder la croissance des cancers de l'AID.

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Voir aussi :
https://espoirs.forumactif.com/t2933-une-meilleure-comprehension-du-systeme-immunitaire
"...mais la moitié du groupe d’étude est encore en vie neuf mois après le traitement et un tiers est peut-être même guéri."

iCell Gene Therapeutics announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Orphan Drug designation for its chimeric antigen receptor engineered T-cells directed against the target protein CD4 (CD4CAR) for the treatment of peripheral T-cell lymphoma (PTCL).

William Tse, MD, Chief of the Blood and Marrow Transplantation Division in Department of Medicine at the University of Louisville School of Medicine, said, “We are very excited to have this opportunity to partner with iCell Gene Therapeutics to lead the efforts of preparing this cutting-edge immunotherapy into first-in-human clinical trial for patients suffering this extremely difficult-to-treat T-cell lymphoma.”

The Orphan Drug Designation program provides orphan status and associated development incentives to drugs and biologics intended for the safe and effective treatment, diagnosis, or prevention of rare diseases or disorders that affect fewer than 200,000 people in the United States.

About CD4CAR

CD4CAR is in development for CD4­–positive T-cell malignancies. The novel CD4-specific chimeric antigen receptor engineered T-cells are properly matched allogeneic human T-cells engineered to express an anti­­–CD4scFV antibody domain. An initial phase I clinical study is being planned through collaboration between iCell Gene Therapeutics, the National Institutes of Health, Indiana Clinical and Translational Sciences Institute, Stony Brook Hospital, and the Blood and Marrow Transplantation Division and the Clinical Trial Research Unit at James Graham Brown Cancer Center at University of Louisville.

About PTCL

Although there are clinical development programs ongoing with CAR T-cells for CD19-positive cell hematologic malignancies, CD4–positive peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) have not been targeted by a CAR therapy in a human trial. PTCLs account for 10% to 15% of all non-Hodgkin lymphomas (NHLs) and are more difficult to treat in comparison to B-cell NHLs.

Furthermore, and with few exceptions, T-cell NHLs have poorer outcomes, lower response rates, shorter times to progression, and shorter median survival in comparison to B-cell NHLs. As a result, the standard of care for PTCLs is not well-established and the only potential curative regimen is bone marrow transplant.

However, not only is bone marrow transplant poorly tolerated, but is not an option for a significant subset of patients with resistant disease. This leaves many patients with no curative options.

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Icell Gene Therapeutics a annoncé que la US Food and Drug Administration (FDA) a accordé la désignation de médicament orphelin pour son récepteur d'antigène chimérique T-cellules modifiées dirigés contre la protéine cible CD4 (CD4CAR) pour le traitement du lymphome périphérique à cellules T (PTCL).

William Tse, MD, chef de la Division de transplantation de sang et de moelle osseuse dans le département de médecine de l'Université de Louisville School of Medicine, a déclaré: "Nous sommes très heureux d'avoir cette occasion de collaborer avec iCell Gene Therapeutics pour diriger les efforts de préparation de cette immunothérapie de pointe en premier essai clinique chez l'humain pour les patients souffrant de ce lymphome T extrêmement difficile à traiter ".

Le programme désignation de médicament orphelin fournit le statut d'orphelin et les incitations de développement associés à des médicaments et des produits biologiques destinés au traitement sûr et efficace, le diagnostic ou la prévention des maladies rares ou des troubles qui affectent moins de 200.000 personnes aux Etats-Unis.

A propos de CD4CAR

CD4CAR est en développement pour les tumeurs malignes positives aux T CD4. Le nouveau récepteur de l'antigène chimérique spécifique de CD4 est correctement appariés aux cellules T allogéniques humaines modifiées pour exprimer un anticorps anti-CD4scFV. Une première phase I étude clinique est prévue par la collaboration entre iCell Gene Therapeutics, les National Institutes of Health, Indiana clinique et de l'Institut des sciences translationnelle, Hôpital Stony Brook, la division du  sang et des greffe de moelle et l'Unité de recherche des essais cliniques à James Graham Brown Cancer Center à l'Université de Louisville.

A propos de PTCL

Bien qu'il existe des programmes de développement clinique en cours avec des cellules CAR-T pour les hémopathies malignes de cellules CD19-positives, les lymphomes T périphériques CD4-positifs (PTCLs) ne sont pas visés par une thérapie de CAR dans un essai humain. Les PTCLs représentent 10% à 15% de tous les lymphomes non hodgkiniens (LNH) et sont plus difficiles à traiter par comparaison de ceux avec des cellules B NHLs.

En outre, et à quelques exceptions près, les cellules T NHLs ont de moins bons résultats, des taux de réponse plus faibles, des temps plus courts à la progression, et la médiane de survie plus courte par rapport aux cellules B NHLs. En conséquence, la norme de soins pour les PTCLs est pas bien établie et le seul traitement curatif potentiel est une greffe de moelle osseuse.

Cependant, non seulement la greffe de moelle osseuse peut être mal tolérée, mais ne constitue pas une option pour un sous-ensemble important de patients ayant une maladie résistante. Cela laisse beaucoup de patients sans options curatives.


Voir aussi cet article : https://espoirs.forumactif.com/t2308-nouvelle-strategie-sur-le-lymphome

"Comme JCAR014, JCAR017 utilise un rapport un-à-un des cellules CAR T helpeuses et tueuses, et la société estime que ça a le potentiel d'être un traitement "best-in-class" pour le lymphome non hodgkinien, la leucémie lymphoïde chronique, et la leucémie lymphoblastique aiguë adultes et pédiatriques."

Five-year survival data published online in Blood, the Journal of the American Society of Hematology (ASH), suggest that the targeted therapy brentuximab vedotin may have cured some Hodgkin lymphoma patients whose disease has persisted despite receiving previous therapies.

This multinational Phase II study examines brentuximab vedotin (BV) in patients with Hodgkin lymphoma who relapsed after stem cell transplant. The study reports that 13 of 34 (38%) patients who achieved complete remission have remained disease-free for over five years and may be cured. Of those patients, nine received only single-agent BV.

BV is an immunotherapy that targets CD30, a protein on the surface of some Hodgkin lymphoma cells, and delivers a potent dose of chemotherapy to destroy the cell. The therapy is approved by the U.S. Food and Drug Administration for relapsed or treatment-resistant Hodgkin lymphoma, and it is commonly prescribed to patients whose disease has progressed after autologous stem cell transplant, a procedure that replenishes the bone marrow with the patient's own healthy stem cells after therapy. While BV is becoming standard care, this is the first study to observe long-term success in such patients who have exhausted all other treatment options.

"For a patient population that typically only sees an overall survival of one to two years after relapse from autologous stem cell transplantation, the fact that we can report such durable results after five is incredible," said lead author Robert Chen, MD, of City of Hope Cancer Research Center in Duarte, California. Referencing the 15 patients still in remission at the close of this longitudinal study, Dr. Chen said, "Each day that these individuals continue to spend with their loved ones is a testament to the strides our community is making in understanding and beating treatment-resistant lymphomas."

In this study, 102 patients with CD30-positive Hodgkin lymphoma were given one dose (1.8 mg/kg) of BV through outpatient intravenous infusion every three weeks for up to 16 cycles. Prior to beginning this trial, these patients had failed to achieve remission on a median of 3.5 therapies including stem cell transplant, which, prior to BV, was the only potentially curative treatment for those who failed standard chemotherapy. Researchers monitored patients from their initial response (either complete or partial reduction of the tumor) until disease progression or death and continued the study for approximately five years after final treatment.

At five years, 34 of the 102 patients had achieved a complete response (disappearance of their cancer for a period of time), with an estimated 64 percent of patients surviving with or without disease (median five-year overall survival was 40.5 months) and an estimated 52 percent surviving without disease progression. Of these 34 patients, 13 (38%) have remained in remission for five years, and an additional two patients whose disease did not progress after BV went on to achieve remission after receiving allogeneic stem cell transplant (in which healthy stem cells are taken from a donor and administered to the patient). These two patients also remain in remission five years later.

"It is critical to note that nine of the complete response patients have been in remission for over five years after receiving only brentuximab vedotin," said Dr. Chen, "The fact that these patients are doing so well, even five years out, provides a new perspective for prognosis."

Dr. Chen went on to point out that, though 56 of the patients treated in the study experienced mild peripheral neuropathy (an adverse event characterized by tingling in the extremities, commonly reported among those treated with BV), 88 percent reported that symptoms abated over time.

Currently, BV is the subject of several clinical trials. Notable among these are the use of BV prior to autologous stem cell transplant in Hodgkin lymphoma patients, to treat additional CD30-positive lymphomas, and in patients with relapsed or treatment-resistant non-Hodgkin lymphoma.


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Les données de survie à cinq ans qui sont publiées en ligne dans "Blood", le Journal de l'American Society of Hematology (ASH), suggèrent que la thérapie ciblée brentuximab vedotin peut avoir guéri des patients atteints de lymphome hodgkinien dont la maladie a persistée malgré avoir reçu les thérapies précédentes.

Cette étude multinationale de phase II examine le brentuximab vedotin (BV) chez les patients atteints de lymphome hodgkinien qui ont rechuté après une transplantation de cellules souches. L'étude rapporte que 13 des 34 (38%) patients ont obtenu une rémission complète, sont restés sans maladie pendant plus de cinq ans et peuvent être guéris. Parmi ces patients, neuf seulement ont reçu un seul agent BV.

BV est une immunothérapie ciblant CD30, une protéine à la surface de certaines cellules du lymphome de Hodgkin, et délivre une dose efficace de la chimiothérapie pour détruire la cellule. La thérapie est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une rechute ou d'un lymphome de Hodgkin réfractaire au traitement, et il est généralement prescrit aux patients dont la maladie a progressé après une greffe autologue de cellules souches, une procédure qui réapprovisionne la moelle osseuse avec sa propre tige saine du patient cellules après la thérapie. Alors que BV devient soins standard, ceci est la première étude à observer le succès à long terme chez ces patients qui ont épuisé toutes les autres options de traitement.

"Pour une population de patients qui généralement ne voit une survie globale de un à deux ans après la rechute de la greffe autologue de cellules souches, le fait que nous puissions signaler de tels résultats durables après cinq ans est incroyable», a déclaré le principal auteur Robert Chen, MD. En référence aux 15 patients toujours en rémission à la fin de cette étude longitudinale, le Dr Chen a dit: «Chaque jour que ces personnes continuent à passer avec leurs proches est un témoignage des progrès que notre communauté apporte en comprenant et en battant la résistance au traitement des lymphomes. "

Dans cette étude, 102 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin CD30-positifs ont reçu une dose (1,8 mg / kg) de BV par perfusion intraveineuse ambulatoire toutes les trois semaines pour un maximum de 16 cycles. Avant de commencer ce test, ces patients avaient échoué à obtenir une rémission sur une médiane de 3,5 thérapies, y compris la transplantation de cellules souches, qui, avant BV, était le seul traitement potentiellement curatif pour ceux qui ont échoué une chimiothérapie standard. Les chercheurs ont suivi les patients de leur réponse initiale (réduction soit complète ou partielle de la tumeur) jusqu'à progression de la maladie ou la mort et a continué l'étude pendant environ cinq ans après le traitement final.

À cinq ans, 34 des 102 patients avaient obtenu une réponse complète (disparition de leur cancer pendant une période de temps), avec environ 64 pour cent des patients qui survivent avec ou sans maladie (médiane de survie globale à cinq ans était de 40,5 mois) et on estime que 52 pour cent survivent sans progression de la maladie. Sur ces 34 patients, 13 (38%) sont restés en rémission depuis cinq ans, et un montant supplémentaire de deux patients dont la maladie n'a pas progressé après BV a continué à obtenir une rémission après avoir reçu une allogreffe de cellules souches (dans lequel les cellules souches saines sont prises à partir un donneur et administré au patient). Ces deux patients restent également en rémission cinq ans plus tard.

«Il est essentiel de noter que neuf des patients de réponse complète ont été en rémission depuis plus de cinq ans après avoir reçu seulement brentuximab vedotin", a déclaré le Dr Chen, "Le fait que ces patients font si bien, même après cinq ans, présente une nouvelle perspective pour le pronostic ".

Le Dr Chen a continué à souligner que, bien que 56 des patients traités dans l'étude ont connu une neuropathie périphérique légère (un événement indésirable caractérisé par des picotements dans les extrémités, fréquemment rapportés chez les patients traités par BV), 88 pour cent ont rapporté que les symptômes diminuèrent avec le temps.

Actuellement, BV est l'objet de plusieurs essais cliniques. Parmi ceux-ci sont l'utilisation de BV avant greffe autologue de cellules souches chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin, pour traiter les lymphomes CD30-positifs supplémentaires, et chez les patients atteints d'un lymphome non-Hodgkin en rechute ou réfractaire au traitement.

In the phase III GADOLIN trial reported in The Lancet Oncology, Sehn et al found that adding the anti-CD20 antibody obinutuzumab (Gazyva) to bendamustine (Bendeka, Treanda) increased progression-free survival in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (NHL). Outcomes in patients with follicular lymphoma, who constituted the majority of the population, supported the recent approval of obinutuzumab in combination with bendamustine in patients refractory to or relapsing after a rituximab (Rituxan)-containing regimen.

Study Details

In this open-label trial, patients aged ≥ 18 years with CD20-positive indolent NHL refractory to rituximab from 83 sites in 14 countries in Europe, Asia, and North and Central America were randomized between April 2010 and September 2014 to receive six 28-day cycles of induction therapy with intravenous (IV) obinutuzumab plus bendamustine (n = 194) or bendamustine (n = 202). Obinutuzumab plus bendamustine was given as obinutuzumab at 1,000 mg on days 1, 8, and 15 of cycle 1 and day 1 of cycles 2 to 6 plus bendamustine at 90 mg/m²/d on days 1 and 2 in cycles 1 to 6); bendamustine monotherapy was given at 120 mg/m²/d on days 1 and 2 of all cycles. Patients in the obinutuzumab group without disease progression received obinutuzumab maintenance at 1,000 mg every 2 months for up to 2 years. The primary endpoint was progression-free survival in all patients as assessed by independent review committee.

The obinutuzumab/bendamustine and bendamustine groups were generally matched for baseline characteristics. Median age was 63 years in both, 57% and 58% were male, 81% had follicular lymphoma, and 95% had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1. Of 313 patients (79%) refractory to a previous rituximab-chemotherapy combination, 146 (47%) had relapsed during or within 6 months of completing rituximab maintenance; 365 patients (92%) were refractory to their last treatment, irrespective of whether it contained rituximab, and 311 (79%) were refractory to both rituximab and alkylator treatment. Patients had received a median of two previous treatments, and median time from diagnosis was approximately 3 years.

Increased Progression-Free Survival

The study was stopped after a preplanned interim analysis indicated that the primary endpoint had been met. At this analysis, median follow-up time was 21.9 months in the obinutuzumab/ bendamustine group and 20.3 months in the bendamustine group. At the time of analysis, 46 of 143 patients (32%) who had started obinutuzumab maintenance were still receiving maintenance therapy.

Median progression-free survival was not reached (95% confidence interval [CI] = 22.5 months to not reached) in the obinutuzumab/bendamustine group vs 14.9 months (95% CI = 12.8–16.6 months) in the bendamustine group (hazard ratio

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= 0.55, P = .0001). On investigator assessment, median progression-free survival was 29.2 vs 14.0 months (HR = 0.52, P < .0001). Hazard ratios favored bendamustine consistently across subgroups, including according to the number of prior therapies, sex, refractoriness to rituximab monotherapy, rituximab-chemotherapy induction or rituximab maintenance, bulky or nonbulky disease, presence of B symptoms, and double-refractory status. The hazard ratio among 75 patients without follicular lymphoma was 0.94 (95% CI = 0.46–1.90).

Objective response at the end of induction was observed in 69% vs 63% (P = .31), with complete response in 11% vs 12% (P = .71); overall, response was observed in 79% vs 77% (P = .74), with complete response in 17% vs 17% (P = .99). At the time of analysis, median overall survival could not be estimated in either group.

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Dans l'essai de phase III Gadolin rapporté dans The Lancet Oncology, Sehn et al ont trouvé que l'ajout de l'anticorps obinutuzumab anti-CD20 (Gazyva) à bendamustine (Bendeka, Treanda) a augmenté  la survie sans progression chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien de réfractaire au rituximab. Les résultats chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, qui constituaient la majorité de la population, a appuyé l'approbation récente de obinutuzumab en combinaison avec bendamustine chez les patients réfractaires ou récidivantes après un régime au  rituximab (Rituxan).

Détails de l'étude

Dans cette étude ouverte, les patients âgés ≥ 18 ans avec  LNH indolent réfractaire avec CD20-positif au rituximab de 83 sites dans 14 pays en Europe, en Asie et en Amérique du Nord et centrale ont été randomisés entre Avril 2010 et Septembre 2014 pour recevoir six 28- cycles par jour de traitement par induction par voie intraveineuse (IV), plus obinutuzumab bendamustine (n = 194) ou bendamustine (n = 202). Obinutuzumab ainsi bendamustine ont été donné comme obinutuzumab à 1000 mg les jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 6 plus bendamustine à 90 mg / m² / j les jours 1 et 2 dans les cycles 1 à 6); bendamustine en monothérapie a été administré à 120 mg / m² / j les jours 1 et 2 de tous les cycles. Les patients du groupe obinutuzumab sans progression de la maladie ont reçu obinutuzumab à 1000 mg tous les 2 mois jusqu'à 2 ans. Le critère principal était la survie sans progression chez tous les patients évalués par un comité d'examen indépendant.

Les groupes obinutuzumab / bendamustine et bendamustine ont généralement été appariés pour les caractéristiques de base. L'âge médian était de 63 ans dans les deux, 57% et 58% étaient de sexe masculin, 81% avaient un lymphome folliculaire, et 95% avaient un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. Parmi 313 patients (79%) étaient réfractaires à une chimiothérapie rituximab précédente, 146 (47%) avaient rechuté pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de l'entretien de rituximab; 365 patients (92%) étaient réfractaires à leur dernier traitement, indépendamment du fait qu'elle contenait rituximab et 311 (79%) étaient réfractaires à la fois le rituximab et le traitement alkylant. Les patients avaient reçu une médiane de deux traitements antérieurs, et le temps médian entre le diagnostic était d'environ 3 ans.

Augmentation de la survie sans progression

L'étude a été arrêtée après qu'une analyse intermédiaire prévue ait  indiqué que le critère principal a été atteint. A cette analyse, la durée médiane de suivi était de 21,9 mois dans le / groupe bendamustine de obinutuzumab et 20,3 mois dans le groupe bendamustine. Au moment de l'analyse, 46 des 143 patients (32%) qui avaient commencé l'entretien obinutuzumab reçoivaient encore un traitement d'entretien.

La médiane de survie sans progression n'a pas été atteint (95% intervalle de confiance [IC] = 22,5 mois à "pas atteint") dans le groupe obinutuzumab / bendamustine vs 14,9 mois (IC à 95% = 12.8-16.6 mois) dans le groupe bendamustine (Hazard Ratio [ HR] = 0,55, P = 0,0001). Sur l'évaluation des investigateurs, la médiane de survie sans progression était de 29,2 vs 14,0 mois (HR = 0,52, P <0,0001). (...)

Des réponses objectives à la fin de l'induction ont été observées dans 69% des cas contre 63% (P = 0,31), avec une réponse complète à 11% contre 12% (P = 0,71); Dans l'ensemble, la réponse a été observée chez 79% contre 77% (P = 0,74), avec une réponse complète à 17% par rapport à 17% (P = 0,99). Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'a pas pu être estimé dans les deux groupes.

Je tombe par hasard sur un passage encourageant à propos de la maladie de Hodgkin :

While the prognosis for Hodgkin’s, an immune system cancer, is excellent — it’s considered one of the most curable cancers, with 10-year survival rates of about 80 percent — that wasn’t the case fifty years ago. In the 1960s, only 1 in 10 Hodgkin’s patients were expected to survive for five years.

Bien que le pronostic de la maladie de Hodgkin, un cancer du système immunitaire, soit excellent - il est considéré comme l'un des cancers les plus curables, avec des taux de survie à 10 ans d'environ 80 pour cent - ce n'était pas le cas il y a cinquante ans. Dans les années 1960, seulement 1 sur 10 patients de Hodgkin étaient censés survivre pendant cinq ans.

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D'habitude, je n'aime pas les statistiques mais quand elles sont encourageantes, pourquoi pas ?

Incidence et mortalité

L’incidence correspond au nombre total de nouveaux cas de cancer. La mortalité correspond au nombre de décès causés par le cancer.

On estime qu’en 2015 :

    1 000 Canadiens recevront un diagnostic de lymphome hodgkinien.
    540 hommes recevront un diagnostic de lymphome hodgkinien.
    460 femmes recevront un diagnostic de lymphome hodgkinien.

La mortalité réelle est disponible pour 2010 :

    135 Canadiens sont morts d’un lymphome hodgkinien.
    85 hommes sont morts d’un lymphome hodgkinien.
    50 femmes sont mortes d’un lymphome hodgkinien.

note : le Canada a 35 million d'habitants.

Read more: http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/hodgkin-lymphoma/statistics/#ixzz4DAN10MaG

Je sais : c'est quand même mieux de ne pas avoir de cancer du tout et ça fait peur quand même mais je trouve que ça peut aider quand même à maitriser la peur qu'on a le droit d'avoir...

Hodgkin lymphoma patients can be spared the serious side effects of chemotherapy thanks to high-tech scans that can predict the outcome of treatment, according to a study published in the New England Journal of Medicine.

Doctors -- funded by Cancer Research UK and international partners in Europe and Australasia -- used positron emission tomography (PET) to scan more than 1200 patients with advanced Hodgkin lymphoma after they had been given two cycles of standard chemotherapy.

Those who had a clear PET scan were split into two groups -- one group continued with chemotherapy including the drug bleomycin and the other had chemotherapy without the drug.

They found that patients who stopped having bleomycin had the same survival rates as those who continued it. But, importantly, they were spared side effects.

Patients on the trial who did not have a clear PET scan after two rounds of chemotherapy, suggesting they had a more resistant form of the disease, were given more intense chemotherapy treatment.

Bleomycin has been an important drug to treat Hodgkin lymphoma for 30 years, but it has a potential risk of severe effects on the lungs, with the risk of scarring, even years later, that can lead to serious breathing problems.

Due to these risks the researchers wanted to explore the potential of adapting treatment by stopping bleomycin for patients with a good outlook and escalating treatment only for those at highest risk of the treatment not working.

Professor Peter Johnson, Cancer Research UK's chief clinician based at the University of Southampton who led the study, said: "The good news is that the majority of people diagnosed with Hodgkin lymphoma can be cured -- in this trial more than 95 per cent of patients are alive after three years. But we worry about the long-term side effects from the treatments we use. As we've done in this trial, personalising treatment based on how well it works is a major development for patients with Hodgkin lymphoma, and sets a new standard of care.

"Knowing which patients have a more difficult to treat form of the disease means we can select those who need stronger chemotherapy, while sparing everyone else the severe side effects such as infertility. This approach, along with a reduction in the need for radiotherapy, should substantially reduce damage to healthy tissues and the risk of second cancers caused by treatments."

Dr Sally Barrington, clinical lead of the UK National Cancer Research Institute PET lab at Guy's and St Thomas NHS Foundation Trust, London said: "We have made a big investment in developing and using PET scans to select the best treatments for our patients in the UK, and this trial conducted in seven different countries is a great example of how we can work together to help patients have healthier lives beyond cancer."


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Les patients atteints de lymphome de Hodgkin peuvent être épargnés par les effets secondaires graves de la chimiothérapie grâce à des analyses de haute technologie qui peuvent prédire le résultat du traitement, selon une étude publiée dans le New England Journal of Medicine.

Les médecins - financés par le Cancer Research UK et les partenaires internationaux en Europe et en Australasie - utilisent la tomographie par émission de positons (TEP) pour numériser plus de 1200 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin avancée après qu'ils aient reçu deux cycles de chimiothérapie standard.

Ceux qui ont eu un PET scan clair ont été divisés en deux groupes - un groupe qui a continué avec la chimiothérapie, y compris la bléomycine l'autre avait une chimiothérapie sans le médicament.

Ils ont constaté que les patients qui ont cessé d'avoir la bléomycine avaient les mêmes taux de survie que ceux qui l'ont continué. Mais, surtout, ils ont été épargnés des effets secondaires.

Les patients sur le test qui ne disposent pas d'un PET scan clair après deux cycles de chimiothérapie, ce qui suggère qu'ils avaient une forme plus résistante de la maladie, ont reçu un traitement de chimiothérapie plus intense.

La bléomycine a été un médicament important pour traiter le lymphome hodgkinien pendant 30 ans, mais il a un risque potentiel d'effets graves sur les poumons, avec le risque de cicatrices, voire des années plus tard, qui peut conduire à de graves problèmes respiratoires.

En raison de ces risques, les chercheurs ont voulu explorer le potentiel d'adapter le traitement en arrêtant la bléomycine chez les patients présentant de bonnes perspectives et la continuation du traitement que pour ceux à haut risque que le traitement ne fonctionne pas.

Le professeur Peter Johnson, clinicien en chef de Cancer Research UK basé à l'Université de Southampton, qui a dirigé l'étude, a déclaré: "Les bonnes nouvelles sont que la majorité des personnes atteintes d'un lymphome hodgkinien peuvent être guéries - dans ce test plus de 95 pour cent des les patients sont en vie au bout de trois ans. Mais nous nous inquiétons des effets secondaires à long terme des traitements que nous utilisons. Comme nous l'avons fait dans ce test, personnaliser le traitement en fonction de la façon dont cela fonctionne est un développement majeur pour les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin, et établit une nouvelle norme de soins.

«Savoir quels patients ont une forme plus difficile à traiter de la maladie signifie que nous pouvons choisir ceux qui ont besoin de chimiothérapie plus forte, tout en épargnant à tout le monde les effets secondaires graves comme la stérilité. Cette approche, ainsi qu'une réduction de la nécessité pour la radiothérapie, devrait réduire considérablement les dommages aux tissus sains et le risque de cancers secondaires causés par les traitements ».

Dr Sally Barrington, chef clinique du laboratoire UK National Cancer Research Institute PET à Guy et St Thomas NHS Foundation Trust, Londres, a déclaré: «Nous avons fait un gros investissement dans le développement et l'utilisation de la TEP pour sélectionner les meilleurs traitements pour nos patients dans le Royaume-Uni, et ce test mené dans sept pays différents est un excellent exemple de la façon dont nous pouvons travailler ensemble pour aider les patients à avoir des vies plus saines au-delà du cancer ".

Olivier Casasnovas, MD, on Advanced Stage Hodgkin Lymphoma: Interim Analysis of the Lysa Study (French Language Version) from Harborside Press on Vimeo.

la vidéo date de décembre 2015, le docteur parle français mais même à ça il faut peut-être quelques recherches sur internet pour savoir de quoi il parle plus précisément :


Olivier Casasnovas, MD, of Hôpital Le Bocage, discusses in Frrench a phase III study comparing an early PET-driven treatment de-escalation to a not PET-monitored strategy in patients with advanced Hodgkin lymphoma. (Abstract 577)

Lysa est un groupe qui fait des études sur les lymphomes, il y a plus à cette adresse :

http://www.lysa-lymphoma.org/espace-professionnels/essais-cliniques/cartographie/
comme les différents lymphomes.

Lymphomes diffus à grandes cellules B
Lymphomes folliculaires
Lymphomes du manteau
Lymphomes T
Autres lymphomes indolents
Lymphomes de Hodgkin classique
Lymphomes mixtes/phases précoces

There is a need to develop treatment strategies that are less toxic than BEACOPPescalated x6 cycles, the standard-of-care in advanced Hodgkin's lymphoma patients.

Il y a un besoin de développer une stratégie de traitement qui serait moins toxique le traitement actuel qui a pour nom BEACOPP qui comprend 6 cycles

The first-in-class, investigational, anticancer therapeutic pevonedistat was safe, tolerable, and showed some anticancer activity in heavily pretreated patients with relapsed/refractory lymphoma, according to results from a phase I clinical trial published in Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

"Pevonedistat is a first-in-class, investigational small-molecule inhibitor of the NEDD8-activating enzyme," said Jatin J. Shah, MD, associate professor of medicine, director of myeloma clinical/translational research, and director of the lymphoma/myeloma fellowship program in the Department of Lymphoma/Myeloma at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. "This enzyme is part of the ubiquitin-proteasome system, which is the target of a number of FDA-approved anticancer therapeutics, including bortezomib (Velcade), which is used to treat multiple myeloma and various types of lymphoma. Pevonedistat also alters the ability of cancer cells to repair damaged DNA.

"The most important findings from our study are that pevonedistat hits its target in cancer cells in patients, can be given safely, and has modest activity in heavily pretreated patients with relapsed/refractory lymphoma, suggesting that we are on the right path," continued Shah. "Although pevonedistat had modest activity as a single agent treatment, we expect greater activity when it is given in combination with standard therapy, and there are a number of combinations currently in clinical testing for acute myeloid leukemia."

Shah and colleagues enrolled 44 patients in the phase I clinical trial, 17 with relapsed/refractory multiple myeloma and 27 with relapsed/refractory lymphoma. Twenty-seven patients received escalating doses of pevonedistat on schedule A, which was days one, two, eight, and nine of a 21-day cycle, and 17 received escalating doses of the therapeutic on schedule B, which was days one, four, eight, and 11 of a 21-day cycle.

Three patients achieved a partial response: one with relapsed nodular sclerosis Hodgkin lymphoma, one with relapsed diffuse large B-cell lymphoma, and one with relapsed peripheral T-cell lymphoma. Another 30 patients, 17 with lymphoma and 13 with multiple myeloma, achieved stable disease.

The maximum tolerated doses were 110 and 196 milligrams per meter squared on schedule A and B, respectively. Serious adverse events, including anemia, neutropenia, and pneumonia, were experienced by eight patients on each schedule.

"The pharmacodynamics data showed that pevonedistat hit its target in cancer cells in patients at low doses," said Shah. "This is important because it may mean that we do not need to escalate the dose in future trials to increase anticancer activity; this has the potential to increase the risk:benefit ratio of pevonedistat."

According to Shah, a major limitation of the study is that this is a phase I clinical trial that enrolled only small numbers of patients, all of whom were very heavily pretreated, which may limit assessment of how active pevonedistat could be. Shah added that the researchers are very grateful to all the patients who enrolled in this and other trials because without patients, progress against cancer cannot be made.

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Le pevonedistat thérapeutique anticancéreux premier de sa classe, expérimental est sûr, tolérable, et a montré une activité anticancéreuse chez les patients lourdement prétraités atteints de lymphome en rechute / réfractaire, selon les résultats d'un essai de phase I publiée dans Clinical Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research.

"Pevonedistat est une première dans sa catégorie, l'inhibiteur expérimental à petite molécule de l'enzyme de NEDD8", a déclaré Jatin J. Shah, MD, professeur agrégé de médecine : "Cette enzyme est une partie du système ubiquitine-protéasome, qui est la cible d'un certain nombre d'agents thérapeutiques anticancéreux approuvés par la FDA, y compris bortezomib (Velcade), qui est utilisé pour traiter le myélome multiple et divers types de lymphomes. Pevonedistat modifie également la capacité des cellules cancéreuses de réparer l'ADN endommagé.

"Les résultats les plus importants de notre étude sont que pevonedistat atteint sa cible dans les cellules cancéreuses chez les patients, peut être donné en toute sécurité, et a une activité modeste chez les patients lourdement prétraités atteints de lymphome en rechute / réfractaire, suggérant que nous sommes sur la bonne voie", a continué Shah. "Bien que pevonedistat a une activité modeste comme traitement à agent unique, nous nous attendons à une plus grande activité quand il est administré en association avec un traitement standard, et il y a un certain nombre de combinaisons actuellement en test clinique pour la leucémie myéloïde aiguë."

Shah et ses collègues ont recruté 44 patients dans la phase I des essais cliniques, 17 en rechute / réfractaire de myélome multiple et 27 avec un lymphome en rechute / réfractaire. Vingt-sept patients ont reçu des doses croissantes de pevonedistat à l'annexe A, qui était jour un, deux, huit et neuf d'un cycle de 21 jours, et 17 ont reçu des doses croissantes de la thérapeutique sur l'annexe B, qui était jour un, quatre, huit, et 11 d'un cycle de 21 jours.

Trois patients ont obtenu une réponse partielle: un avec une rechute sclérose nodulaire du lymphome de Hodgkin, une a rechuté avec grand lymphome à cellules B diffus, et une avec un lymphome périphérique à cellules T en rechute. 30 autres patients, 17 avec un lymphome et 13 atteints de myélome multiple ont eu une stabilisation de la maladie.

Les doses maximales tolérées étaient 110 et 196 milligrammes par mètre carré surla schédule A et B, respectivement. Les événements indésirables graves, y compris l'anémie, la neutropénie et la pneumonie, ont été vécus par huit patients sur chaque horaire.

"Les données pharmacodynamiques ont montré que pevonedistat a frappé sa cible dans les cellules cancéreuses chez les patients à faibles doses", a déclaré Shah. "Ceci est important car cela peut signifier que nous n'avons pas besoin intensifier la dose dans les essais futurs pour accroître l'activité anticancéreuse, ce qui a le potentiel d'augmenter le ratio risque/bénéfice de pevonedistat."

Selon Shah, une limitation majeure de l'étude est que c'est une phase I d'essai clinique qui a inscrit seulement un petit nombre de patients, qui ont tous été très lourdement prétraités, ce qui peut limiter l'évaluation de la façon dont pevonedistat pourrait être actif. Shah a ajouté que les chercheurs sont très reconnaissants à tous les patients qui se sont inscrits dans ce test et les autres parce que sans les patients, les progrès contre le cancer ne peuvent être faits. 


regardez également les informations sur le nouveau médicament ONO / GS-4059 sur le fil des nouveaux médicaments pour certaines leucémies, ça a l'air vraiment d'une grande avancée pour les patients avec un lymphome non-hodgkidien.

voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t226-les-medicaments-qui-bloquent-mtor-dont-la-rapamycine

Mise à jour, l'article date du 22/05/2013,

L’association bendamustine-rituximab est prometteuse dans certains lymphomes non hodgkiniens

Docteur Reine Noël

Les lymphomes non hodgkiniens sont des affections malignes du système lymphatique (composante du système immunitaire). Les tumeurs se forment lorsque les lymphocytes (un type de globules blancs) se mettent à se multiplier de façon désordonnée et incontrôlée.

Le lymphome à cellules du manteau est une forme rare de lymphome malin non-Hodgkinien (2 à 10 pour cent des cas).

On distingue deux grandes catégories de lymphomes non hodgkiniens: les lymphomes indolents et les lymphomes agressifs. Les premiers se développent plus lentement et engendrent moins de symptômes. Les seconds ont une croissance plus rapide.

Le traitement de première intention des lymphomes indolents à un stade avancé ou des lymphomes à cellules du manteau chez des sujets âgés associe rituximab et CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone). La bendamustine associée au rituximab est efficace en cas de rechutes ou de lymphomes réfractaires au traitement de première intention. Cette étude a comparé l’efficacité de l’association bendamustine-rituximab (274 patients) à celle de l’association rituximab-CHOP (275 patients) en traitement de première intention de lymphomes indolents ou à cellules du manteau.

Avec un suivi médian des patients de 45 mois, la survie moyenne sans progression de la maladie a été significativement plus longue chez les patients du groupe bendamustine-rituximab (69,5 mois contre 31,2 mois). De plus cette association a été mieux tolérée que l’association rituximab-CHOP avec un taux moindre de chute des cheveux, de toxicité hématologique, d’infections, d'atteinte des nerfs périphérique et de stomatite. Par contre les réactions cutanées à type de rougeurs diffuses étaient plus importantes dans le groupe bendamustine-rituximab (16 pour cent contre 9 pour cent).

Au vu des conclusions de l’étude, il apparaît que l’association bendamustine-rituximab donne de meilleurs résultats en traitement de première intention des lymphomes indolents ou à cellules du manteau.

A team of scientists headed by Dr. Florian Bassermann at the III. Medizinische Klinik, TUM Klinikum rechts der Isar, has been investigating mantle cell lymphoma, a subgroup of non-Hodgkin's lymphoma, which, despite new therapies, has poor patient survival rates. "Programmed cell death no longer functions in many lymphoma cells. This causes them to multiply uncontrollably. We urgently need to find out what's going wrong in these cells in order to find new treatment therapies," explains Bassermann.

The scientists started analyzing samples of human mantle cell lymphoma in a bid to find errors in the DNA. They discovered a region that is mutated in almost 30 percent of patients. The scientists found that this region plays a key role in producing one particular enzyme, the ubiquitin ligase FBXO25. "We already knew that ubiquitin ligases are involved in breaking down proteins in cells. Now, however, we can show just how it contributes to the development of lymphoma," explains Bassermann.

Survival strategy of cancer cells

During the course of numerous experiments, the scientists were able to decode a new signal path that triggers programmed cell death. Before a cell can start destroying itself, one particular protein that keeps healthy cells alive has to be removed. The researchers discovered that the ubiquitin ligase FBXO25 marks this protein with a signal molecule which triggers the disposal process.

"If there is a defect in the ubiquitin ligase, this mechanism no longer functions. The tumor cells in question do not destroy themselves and start growing unchecked," continues Bassermann. The scientists also showed that cells with mutated FBXO25 displayed a much poorer response to chemotherapies, leaving the tumors in a much more stable condition. In a further finding, the researchers discovered other mutations in the cancer cells under investigation. In some cases, the very protein that keeps the cell alive was defective, carrying a mutation that made it resistant to destruction.

New therapies targeting ubiquitin ligase

Once this new signal path had been discovered, the scientists started working on a new therapy approach. They treated the cancer cells in such a way that they were able -- once again -- to create a functioning variant of the ubiquitin ligase. Instead of multiplying uncontrollably, the cells began destroying themselves again.

"We need to zero in on the exact defect in a tumor cell in order to adapt therapies more closely to individual types of tumors -- this is particularly relevant to the field of personalized medicine. Our findings show that this signal path for mantle cell lymphoma could offer a promising approach for new therapies," concludes

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Une équipe de scientifiques dirigée par le Dr Florian Bassermann a été chargée de faire des recherches sur le lymphome à cellules du manteau, un sous-groupe du lymphome non hodgkinien, qui, en dépit de nouvelles thérapies, a de faibles taux de survie des patients. "la mort cellulaire programmée ne fonctionne plus dans de nombreuses cellules de ce lymphome. Cela provoque leur multiplication incontrôlée. Nous devons savoir ce qui va mal dans ces cellules afin de trouver de nouvelles thérapies de traitement de toute urgence», explique Bassermann.

Les scientifiques ont commencé à analyser des échantillons de lymphome à cellules du manteau humaine dans le but de trouver des erreurs dans l'ADN. Ils ont découvert une région qui est muté dans près de 30 pour cent des patients. Les scientifiques ont constaté que cette région joue un rôle clé dans la production d'une enzyme particulière, la ubiquitine ligase FBXO25. «Nous savions déjà que les ligases ubiquitines sont impliquées dans la dégradation des protéines dans les cellules. Maintenant, cependant, nous pouvons montrer comment elles contribuent au développement de lymphome», explique Bassermann.

La stratégie de survie des cellules cancéreuses

Au cours de nombreuses expériences, les scientifiques ont pu décoder un nouveau chemin de signal qui déclenche la mort cellulaire programmée. Avant qu'une cellule puisse commencer à se détruire, une protéine particulière qui maintient les cellules saines en vie doit être retirée. Les chercheurs ont découvert que l'ubiquitine ligase FBXO25 marque cette protéine avec une molécule de signal qui déclenche le processus d'élimination.

«S'il y a un défaut dans le ubiquitine ligase, ce mécanisme ne fonctionne plus. Les cellules tumorales en question ne se détruisent pas et commencent à se multiplier sans contrôle», poursuit Bassermann. Les scientifiques ont également montré que les cellules ayant muté FBXO25 affichent une réponse beaucoup plus faible aux chimiothérapies, laissant les tumeurs dans un état beaucoup plus stable. Dans une autre conclusion, les chercheurs ont découvert d'autres mutations dans les cellules cancéreuses sous enquête. Dans certains cas, la protéine qui conserve la même cellule vivante est défectueuse, portant une mutation qui l'a rendu résistant à la destruction.

Les nouvelles thérapies ciblant ubiquitine ligase

Une fois que ce nouveau chemin de signal eut été découvert, les scientifiques ont commencé à travailler sur une nouvelle approche de thérapie. Ils ont traité les cellules cancéreuses de manière à ce qu'elles soient en mesure - une fois encore - de créer une variante de fonctionnement de l'ubiquitine ligase. Au lieu de multiplier de façon incontrôlable, les cellules ont commencé à se détruire à nouveau.

«Nous avons besoin de nous concentrer sur le défaut exacte dans une cellule de la tumeur afin d'adapter les thérapies plus étroitement à divers types de tumeurs - ce qui est particulièrement pertinent pour le domaine de la médecine personnalisée. Nos résultats montrent que cette voie de signal pour le lymphome à cellules du manteau pourrait offrir une approche prometteuse pour de nouvelles thérapies », conclut Bassermann.

In patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) refractory to both rituximab (Rituxan) and an alkylating agent, monotherapy with the selective oral PI3K-delta inhibitor idelalisib produced a high response rate, with responses persisting for 1 year in the average patient, according to mature response data from a phase II study presented at the 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition in New Orleans.1

“Idelalisib may provide meaningful disease control in ‘double-refractory’ indolent B-cell NHL patients,” suggested principal investigator Ajay Gopal, MD, of the University of Washington School of Medicine, Seattle.

Bruce D. Cheson, MD, Professor of Medicine, Deputy Chief of Hematology/Oncology, and Head of Hematology at the Georgetown University Hospital, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC, commented during the discussion period, “[These are] very exciting data, and [the results] are potentially practice-changing.”

Why PI3K-Delta Inhibition?

“Patients with indolent B-cell NHL refractory to rituximab and alkylating agents have few or no remaining viable treatment options and are an understudied population, due to the lack of an effective therapy. We hypothesized that idelalisib’s novel mechanism of action could be efficacious in double-refractory indolent B-cell NHL,” he said.

PI3K-delta signaling is critical for the activation, proliferation, and survival of B cells and is hyperactive in many B-cell malignancies. PI3K-delta inhibition impacts many of these critical pathways and suppresses the homing and retention of malignant B-cells in lymphoid tissues, reducing B-cell survival.

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Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH ) à cellules B réfractaire à la fois au rituximab ( Rituxan ) et à un agent alkylant, une monothérapie par l'inhibiteur PI3K-delta orale idelalisib produit un taux de réponse élevé, avec des réponses qui persistent pendant 1 an chez le moyenne des patients, selon les données de réponse matures d'une étude de phase II présentée à la Société américaine d'hématologie 55e (ASH ).

"Idelalisib peut assurer un contrôle de la maladie significatif chez les patients de la LNH à cellules B indolent double réfractaire , « suggère le chercheur principal Ajay Gopal, MD, de l'Université de Washington School of Medicine, Seattle .

Bruce D. Cheson MD, a déclaré au cours de la période de discussion: "Ces données sont très excitantes données, et les résultats peuvent potentiellement encore changer."

Pourquoi PI3K-Delta inhibition ?

"Les patients atteints de NHL à cellules B indolentet réfractaire au rituximab et aux agents alkylants ont peu ou pas d'autres options de traitement qui sont viables et une population peu étudié, en raison de l'absence d'une thérapie efficace. Nous émettons l'hypothèse qu'un nouveau mécanisme d'action de idelalisib pourrait être efficace dans le double - réfractaire LNH à cellules B " , a-t-il dit .

La Signalisation PI3K-delta est critique pour l'activation , la prolifération et la survie des cellules B et est hyperactif dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B. Les effets d'inhibition de PI3K-delta dans plusieurs de ces voies critiques suppriment la rétention des cellules B malignes dans les tissus lymphoïdes, la réduction de la survie des cellules B.

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has accepted the New Drug Application (NDA) for idelalisib, a targeted, oral inhibitor of PI3K-delta, for the treatment of refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (NHL). The FDA has granted a standard review for the NDA, with a target review date of September 11, 2014.

The application was supported by a single-arm phase II study (Study 101-09) evaluating idelalisib in patients with indolent NHL that is refractory to rituximab (Rituxan) and to alkylating agent–containing chemotherapy. Following the NDA submission for indolent NHL, the FDA granted idelalisib a Breakthrough Therapy designation for relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). An NDA for idelalisib for the treatment of CLL was submitted in December 2013.


La Food and Drug Administration (FDA) a accepté une New Drug Application (NDA),  soit une application nouvelle pour un médicament, pour idelalisib, un inhibiteur oral ciblé de la PI3K-delta, pour le traitement du lymphome non hodgkinien réfractaire indolent (LNH). La FDA a accordé une revue standard pour la NDA, avec un avis de la date cible du 11 Septembre 2014.

La demande a été appuyée par une étude à un seul bras de phase II (étude 101-09) de l'évaluation de l'idelalisib chez les patients atteints de LNH indolent qui est réfractaire au rituximab (Rituxan) et à la chimiothérapie contenant un agent alkylant. Suite à la soumission d'une NDA pour le LNH indolent, la FDA a accordé une désignation de idelalisib thérapie révolutionnaire pour une rechute de leucémie lymphoïde chronique (LLC). Un dossier de NDA pour idelalisib pour le traitement de la LLC a été présenté en Décembre 2013.

Dec. 10, 2013 — A toxin linked to a targeted monoclonal antibody has shown "compelling" antitumor activity in patients with non-Hodgkin lymphomas who were no longer responding to treatment, according to a report from Dana-Farber Cancer Institute.


The ongoing open-label phase 2 study presented at the American Society of Hematology (ASH) meeting was designed to test the activity of brentuximab vedotin (Adcetris) in relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL) including B-cell cancers such as diffuse large B cell lymphoma (DLBCL).

The antibody-toxin compound has been approved for treatment of relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and anaplastic T cell lymphoma, and its success prompted the trial in NHL, said Eric Jacobsen, MD, of Dana-Farber, senior author of the study. First author is Nancy Bartlett, MD, of Washington University School of Medicine.

To date, the trial has enrolled 62 patients with B-cell lymphomas, including 44 diagnosed with DLBCL. Most the patients were no longer responding to previous therapy, and 23 percent had never responded to any treatment.

Forty percent of the 43 evaluable DLBCL patients had an objective response to the drug with a median duration of 36 weeks, including some of more than eight months. Seven had complete remissions and 10 had partial remissions. In the other B-cell lymphoma patients, 22 had an objective response.

"In this interim analysis of 62 patients with highly refractory B-cell lymphomas, compelling antitumor activity has been observed with brentuximab vedotin," the authors wrote.

"It was more active than many expected," noted Jacobsen. "In my opinion, these results are encouraging enough to take the drug forward in diffuse large B cell lymphoma."

Brentuximab is a monoclonal antibody that binds to CD30, a molecule found on cells in Hodgkin lymphoma and anaplastic T cell lymphoma. The frequency of CD30 expression varies in other subtypes of lymphoma but is estimated to be present in one-quarter to one-third of B cell NHL cells. In the compound brentuximab vedotin, the targeted antibody is linked to a potent toxin that interferes with cell division and blocks cell growth. Like a chemical Trojan horse, the antibody-toxin compound is swallowed by cancer cells that carry the CD30 molecule on their surface. Once inside the cell, the poisonous cargo separates from the antibody and disables the cell.

Some of the patients' lymphoma cells strongly expressed the CD30 molecule, but in others the expression was less, and in some patients CD30 expression wasn't detected at all.

Surprisingly, the strength of CD30 expression by the patients' cancer bore no relationship to how they responded to the drug. "In fact, although the trend was not statistically significant, there was almost an inverse correlation. Some patients with the weakest CD30 expression had the most positive responses," said Jacobsen.

This is puzzling, he admitted: How did the antibody recognize and bind to the lymphoma cells that lacked the CD30 molecule? Possibilities include binding to another target, although preclinical tests suggested this was not the case. Other possibilities is that brentuximab vedotin binds more effectively to CD30 than the antibody used to detect CD30 in the lab or that different cells have differing abilities to ingest brentuximab once the antibody binds to the cell. There is no clear answer from the study but further laboratory tests are ongoing. Jacobsen said the trial is beginning to evaluate the drug's activity in a cohort of patients whose lymphomas have no measurable CD30 expression.

The drug caused an array of adverse events, leading to discontinuation in six patients. Among the toxicities were fatigue, nausea, low white blood counts, fever, diarrhea, peripheral sensory neuropathy, vomiting, anemia and constipation. The researchers said this profile was consistent with that seen previously with brentuximab vedotin.

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10 décembre 2013 - Une toxine liée à un anticorps monoclonal a montré une activité antitumorale " convaincante " chez les patients atteints de lymphomes non hodgkiniens qui ne répondaient plus au traitement , selon un rapport de l'Institut du Cancer Dana -Farber

L'open-label étude de phase 2 en cours présentée à l'American Society of Hematology (ASH ) a été conçu pour tester l'activité de brentuximab vedotin ( Adcetris ) sur des patients de lymphomes non hodkidiens en rechute ou réfractaires, y compris les cancers à cellules B (DLBCL).

Le composé anticorps-toxine a été approuvé pour le traitement lymphome de Hodgkin et le lymphome T anaplasique de rechute ou réfractaire, et son succès a incité le test dans la LNH (lymphomenon-hodkidien), a déclaré Eric Jacobsen , MD du Dana -Farber, auteur principal de l' étude.

À ce jour, le test a inscrit 62 patients atteints de lymphomes à cellules B , dont 44 diagnostiqués avec DLBCL . La plupart des patients étaient ne répond plus à une thérapie antérieure, et 23 pour cent n'avaient jamais répondu à aucun traitement.

Quarante pour cent des 43 patients évaluables DLBCL ont eu une réponse objective au médicament avec une durée médiane de 36 semaines , dont certains de plus de huit mois. Sept ont eu des rémissions complètes et 10 des rémissions partielles. Dans les autres patients atteints de lymphome à cellules B, 22 ont eu une réponse objective .

" Dans cette analyse provisoire de 62 patients atteints hautement réfractaires lymphomes à cellules B , une activité antitumorale convaincante a été observé avec Brentuximab vedotin , " écrivent les auteurs.

" Il est plus actif que beaucoup s'attendaient," a noté Jacobsen . "Pour moi , ces résultats sont assez encourageants pour prendre le médicament avant de lymphome diffus à grandes cellules B ».

Brentuximab est un anticorps monoclonal qui se lie à CD30 , une molécule présente sur les cellules de lymphome de Hodgkin et le lymphome anaplasique à cellules T . La fréquence de l'expression de CD30 varie dans d'autres sous-types de lymphomes, mais on l'estime être présente dans un quart à un tiers des cellules de LNH de cellules de B. Dans le composé de Brentuximab, l'anticorps ciblé est lié à une toxine puissante qui interfère avec la division cellulaire et la croissance cellulaire des blocs. Comme un cheval de Troie de produit chimique , le composé anticorps-toxine est avalé par des cellules cancéreuses qui portent la molécule de CD30 sur leur surface. Une fois à l'intérieur de la cellule, la cargaison toxique sépare de l'anticorps et désactive la cellule.

Certaines des cellules de lymphome des patients ont exprimé fortement la molécule CD30, mais dans d'autres l'expression était moindre, et pour certains patients, aucune expression de CD30 n'a pas été détecté.

Étonnamment , la force de l'expression de CD30 par le cancer des patients n'avait aucun rapport avec la façon dont ils ont répondu au médicament. " En fait , bien que la tendance n'était pas statistiquement significative , il y avait presque une corrélation inverse . Certains patients atteints de l'expression plus faible de CD30 ont eu des réponses les plus positives ", a déclaré Jacobsen .

Ceci est curieux : Comment l'anticorps reconnait-il et se lie-t-il aux cellules de lymphome qui n'avaient pas la molécule CD30 ? Les possibilités incluent la liaison à une autre cible , bien que les tests précliniques ont suggéré que ce n'était pas le cas. D'autres possibilités sont que brentuximab se lie plus efficacement à la molécule de CD30 que l'anticorps utilisé pour la détection de CD30 dans le laboratoire ou que les différentes cellules ont des capacités différentes à ingérer brentuximab une fois que l'anticorps se lie à la cellule. Il n'y a pas de réponse claire de l'étude, mais d'autres tests de laboratoire sont en cours. Jacobsen a déclaré que le test commence à évaluer l'activité du médicament dans une cohorte de patients dont le lymphome n'a aucune expression de CD30 mesurable.

Le traitement expérimental panobinostat de Novartis se révèle prometteur chez les patients atteint d’un lymphome Hodgkinien. Les données cliniques sur l’anticancéreux expérimental panobinostat du groupe pharmaceutique Novartis montrent une réduction de la taille des tumeurs chez les patients atteints d’un lymphome Hodgkinien réfractaire aux traitements standards. Dans une étude clinique de phase 2 ou 82 % des patients traités par l’anticancéreux expérimental ont expérimenté une stabilisation de la progression des tumeurs et 74 % d’entres eux ont expérimenté une réduction de la taille des tumeurs après 9,6 mois de traitement. 27 % des patients sont rentrés en phase complète de rémission pendant 6,9 mois.

Je mets ce petit texte qui dit en gros les différences entre les lymphomes hodkidiens et les autres surtout comme un message d'espoir aux personnes qui sont venus lire ici parce qu'elles ont un lymphomes hodgkidien : il y a un haut taux de guérison.


What is the difference between Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma?

Quelle est la différence entre le lymphome hodgkidien et le non-hodgkidien ?

The difference is in the type of lymphocytes involved - the cell of origin.

La différence est dans le type de lymphocytes impliqués - l'origine de la cellule.

In Hodgkin's disease, the abnormal lymphocyte is the Reed-Sternberg cell (a B lymphocyte). This particular lymphocyte isn't found in other types of lymphomas. All other types of lymphomas are called non-Hodgkin's (NHL).

Dans le lymphome d'Hodgkin, le lymphocyte anormal est la cellule Reed-Sternberg (un lymphocute B). Cette particule n'est pas trouvée dans les autres types de lymphomes. Tous les autres types de lymphomes sont appelés lymphomes non-hodgkidiens.

Important clinical differences are the very high cure rate of Hodgkin's; that it tends to affect younger people* ; and that the incidence rate of Hodgkin's is lower - compared to NHL.

Les différences importantes sont le très haut taux de guérison des lymphomes hodgkidien qui affecte surtout les jeunes personnes et que l'incidence du lymphome hodkidien est peu élevée comparé au non-hodgkidien.

Identifying the correct type of lymphoma is important because treatment for Hodgkin's and non-Hodgkin's can be very different. Pathologists can distinguish between Hodgkin's and non-Hodgkin's by examining the cell sample from a biopsy under a microscope.

on fait la différence avec une biopsie

After promising results in clinical trials revealed late last year, SGN-35 (brentuximab vedotin) has a shot at being approved later this year for immune system cancers known as Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphomas that have been resistant to prior therapies or come back after a period of time.

Après des résultats prometteurs en essais cliniques, SGN-35 a une chance d'être approuvé plus tard cette année pour les cancers du système immunitaire connus sous le nom de lymphomes d'Hodgkin et de lymphomes à large cellules qui ont été résistants à des thérapies antérieures ou qui sont revenus après une période de temps.

Seattle Genetics and Millennium: The Takeda Oncology Company reported in December that the drug--which is an anti-CD30 monoclonal antibody linked to cancer-killing agent called an auristatin--completely wiped out visible signs of disease in just more than half of the 58 patients with forms of anaplastic large cell lymphomas in a Phase II study, with an additional third of the patients' tumors shrinking by at least half.


La compagnie a rapporté que le médicament, un anticorps monoclonal anti CD30 lié à un agent anti-cancer appelé auristatin a complètement effacé tout signe visible de la maladie dans un peu plus de la moitié des 58 patients avec des formes de lymphomes à larges cellules dans une étude de phase II et a réduit les tumeurs d'un tiers additionnels des patients par au moins 50%.

In a pivotal trial involving 102 patients with relapsed or resistant Hodgkin's lymphoma, the drug rendered the cancer undetectable in 34 percent of patients and provided partial remissions for 40 percent of volunteers in the trial. Seattle Genetics has U.S. and Canadian marketing rights to the drug, and Takeda controls commercialization of the treatment in the rest of the world.

Dans un essai avec 102 patients en rechûte ou avec un lymphome de hodgkin résistant, le médicament a rendu le caner indétectable dans 34% des patients et fournit une rémission partielle pour 40% des volontaires de l'essai.

(June 27, 2012) — A new cancer drug with remarkably few side effects is dramatically improving survival in Hodgkin lymphoma patients who fail other treatments and are nearly out of options.

Un nouveau médicament avec remarquablement peu d'effets secondaires augmente de beaucoup la survie pour certains patients du lymphome de Hodgkin pour qui les autres traitements ne marcheraient pas.

Loyola University Medical Center oncologist Scott E. Smith, MD, PhD presented survival data for the drug, brentuximab vedotin (Adcetris®), at the 17th Congress of the European Hematology Association. Smith is director of Loyola's Hematological Malignancies Research Program.

L'oncologiste Scott E. Smith a présenté les données de survie pour le médicament brentuximab


The multi-center study included 102 Hodgkin lymphoma patients who had relapsed after stem cell transplants. Tumors disappeared in 32 percent of patients and shrank by at least half in 40 percent of patients. An additional 21 percent of patients experienced some tumor shrinkage. Only 6 percent of patients had no response to the drug.

Les tumeurs ont disparus pour 32% des patients et rétrécit de moitié pour au moins 40%. Un autre 21 % a eu un rétrécissement moindre de leurs tumeurs et pour 6% d'entre eux, ils n'ont pas eu de réponses.


Sixty five percent of patients were alive at 24 months, and in 25 percent of patients, the cancer had not progressed at all.

These are "encouraging results in patients with historically poor prognosis," researchers said.

Ce sont des résultats encourageants pour ces patients avec un mauvais pronostique

Loyola patient Michelle Salerno had failed two stem cell transplants -- one using her own cells and one using cells donated by her brother -- and multiple rounds of chemotherapy before going on brentuximab vedotin. After three or four infusions, she stopped suffering chills, sweats, high fevers and itchy pain from head to toe. And she experienced almost none of the side effects common to chemotherapy.

"I kept my hair, and never felt like vomiting," she said. "You get the drug, you go home, you feel good."

The standard regimen is a 30-minute infusion every three weeks. A patient typically receives 16 doses over 48 weeks.

Loyola has administered about 500 doses to 60 patients. "A lot of our patients are doing great on this regimen," Smith said.

Hodgkin lymphoma is a cancer of the immune system. Most patients can be cured with chemotherapy or radiation, especially when the disease is diagnosed in early stages. However, if initial treatment fails, the patient may require an autologous stem cell transplant. This procedure uses the patient's own stem cells to replace immune system cells that are destroyed by high-dose chemotherapy or radiation.

Le lymphome D'Hodgkin est un cancer du système immunitaire. La plupart des patients guérissent avec la chimio ou la radiation surtout si c'est pris à temps.

The Food and Drug Administration last year approved brentuximab vedotin for patients who have either failed an autologous stem cell transplant, are ineligible for a stem cell transplant or have failed two multi-drug chemotherapy regimens.

Brentuximab vedotin is an antibody attached to a powerful chemotherapy drug. The antibody acts like a homing signal, bringing the chemo drug to lymphoma cells. "Brentuximab represents a very interesting new concept in the fight against cancer," said oncologist Tulio Rodriguez, MD, who treats Salerno and is medical director of Loyola's Bone Marrow Transplantation Program. "It delivers powerful chemotherapy right where it needs to be -- into the cancer cell."

Cancer patients frequently are debilitated not only by their cancer, but also by chemotherapy treatments. Targeted drugs such as brentuximab can spare patients from the harmful effects of traditional chemotherapy, Rodriguez said.

The study found that side effects from brentuximab were generally mild. Only 9 percent of patients suffered severe peripheral neuropathy, 2 percent had extreme fatigue and 1 percent had severe diarrhea.

Salerno said the only significant side effect she experienced was mild neuropathy, which went away when the dose was lowered.

Salerno, 43, has been battling Hodgkin lymphoma for 10 years. Although she is not cured, she said, "I feel great and have a good quality of life."

Salerno, who lives in Lombard, said her treatments inspired her to start a business. She markets the Joey Pouch™ -- a small, soft pouch designed to comfortably hold the lumens of a central venous catheter so a patient can be more comfortable in daily activities or while sleeping. It is worn around the neck, next to the chest. The Joey Pouch is named after Salerno's brother, Joey, who donated stem cells used in one of her transplants.

Salerno, qui vit en Lombardi, a dit que ses traitements l'ont inspirés pour se partir en affaire.

Rodriguez said he feels immense satisfaction when he goes over CT scans with Salerno to show her how her disease is heading back into remission. But he cautioned that brentuximab, like all drugs, has potential toxicities. "Patients should talk with their doctors about the pros and cons of taking this drug and discuss whether it is best for them," Rodriguez said.

Cinq centres dans le monde vont tester, sur l’homme, un nouveau protocole contre le cancer du lymphome. Parmi eux, le service d’hématologie du CHU de Rennes.


Résultats spectaculaires


Les résultats des essais déjà menés sur des souris sont spectaculaires. « Avec ce nouveau traitement, les tumeurs cancéreuses des souris commencent à disparaître complètement au bout de quinze jours. Alors que sans ce traitement, elles doublent de taille, explique le professeur Roch Rouot, 38 ans, hématologue dans le service d’hématologie au CHU de Rennes.


« Et la où les souris mourraient moins de 60 jours après l’inoculation des cellules cancéreuses, elles survivent. »


Nouvelles perspectives


De quoi laisser entrevoir de nouvelles perspectives, même si le professeur Rouot se montre très prudent. Le cancer du lymphome, connu également sous le nom de cancer des ganglions, touche 12 000 personnes par an en France. C’est la sixième cause de cancer.


Le service d’hématologie du CHU de Rennes sera, début avril, l’un des cinq centres au monde à expérimenter ce traitement. Les quatre autres se trouvent tous aux États-Unis. Des essais financés par le géant pharmaceutique Pfizer.


Renommée mondiale


Si Rennes a été choisi, ce n’est pas un hasard, comme l’explique le professeur Roch Rouot : « Après avoir été chef de clinique au centre hospitalier de Lyon sud, où j’ai travaillé avec le professeur Bertrand Coiffier, un pionnier dans l’utilisation des anticorps dans la chimiothérapie, je suis parti faire de la recherche au laboratoire de Stanford, aux États-Unis, pendant trois ans. »


Là, il travaille avec le professeur Ronald Levy, un oncologue de renommée mondiale qui a également été précurseur dans le rôle des anticorps dans la lutte contre le cancer. « J’ai alors eu une approche différente en développant des anticorps qui ne ciblent pas directement les cellules cancéreuses mais les cellules immunitaires de notre organisme. En résumé, les rendre plus fortes et plus puissantes pour lutter contre le cancer », poursuit-il.


Ces travaux ont été publiés et ont attiré l’attention du géant pharmaceutique Pfizer : « L’idée est donc d’associer des anticorps qui attaquent directement les cellules cancéreuses avec d’autres boostant les défenses de l’organisme. »


Un protocole long et rigoureux


Rentré en France, le professeur Roch Rouot a rejoint, en 2009, le service d’hématologie clinique du CHU dirigé par le professeur Thierry Lamy de la Chapelle. « Nous allons entamer le test par ce qu’on appelle la phase 1 sur une douzaine de personnes atteintes de lymphomes. Elle durera environ un an. »


Un protocole très long et très rigoureux : « On ne sait pas à quoi s’attendre mais on espère, d’ici à cinq ans, peut-être proposer un nouveau traitement efficace. »


Faire progresser la recherche


Ces recherches vont également bénéficier d’un très bon environnement. « Nous travaillons avec l’unité Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) dirigée par le professeur Karin Tarte qui effectue des recherches sur l’environnement des cellules cancéreuses, et le professeur Thierry Fest, chef du service d’hématologie biologique. »


Un concentré de compétences pour faire progresser la recherche.


Samuel NOHRA.

Nouvel espoir pour les patients atteints de lymphome réfractaire

L'agent expérimental brentuximab vedotin, qui a montré d'importantes réponses chez les patients présentant un lymphome de Hodgkin (LH) résistant et réfractaire, est la première molécule approuvée dans le lymphome depuis 30 ans. Les résultats rapportés au congrès de l'ASCO 2011 [5] proviennent d'un groupe multicentrique de 102 patients, tous réfractaires après transplantation de cellules souches autologues et une médiane de 4 lignes de chimiothérapie (1-13). L'âge médian était de 31 ans (15-77).

Le brentuximab était administré par voie IV, en 30 minutes, à la dose de 1,8 mg/kg, tous les 21 jours, jusqu'à un maximum de 16 cycles (médiane : 9 cycles).

Le taux de réponse objective est de 75%, et une réduction tumorale a été observée chez 94 patients (soit 96%). Environ un tiers des patients (34%) présentaient une réponse complète.

En août 2011, la Food and Drug Administration a favorisé l'accélération de l'approbation du brentuximab vedotin dans le traitement des LH réfractaires ou en rechute et des lymphomes anaplasiques à grandes cellules.

« Le brentuximab vedotin apporte la preuve que nous pouvons relier fortement un anticorps à un médicament. Celui-ci ira dans les cellules et les tuera, sans faire d'autres dégâts dans le reste de l'organisme.» a commenté le Dr Bruce D. Cheston (Université de Georgetown, Washington).

En France, le brentuximab vedotin est disponible en ATU nominative.

Dana-Farber Cancer Institute scientists have identified a protein that prevents the body's immune system from recognizing and attacking Hodgkin lymphoma cells. Based on this finding, the researchers are now investigating targeted therapies to disable this molecular "bodyguard" and boost a patient's ability to fight the blood cancer.

Les scientifiques ont identifié une protéine qui empêche le système immunitaire d'attaquer les cellules de lymphome hodgkin. À partir de cette découverte, les chercheurs cherchent maintenant de nouvelles thérapies ciblées pour rendre innefficace cette molécule qui protège le cancer et booster le système immunitaire pour attaquer ce cancer du .

If the strategy proves successful, patients might escape some of the long-term complications -- like heart damage and the threat of a second cancer -- caused by standard treatments that include radiation, said Margaret Shipp, MD, of Dana-Farber, who headed the study.

si la stratègie porte fruit les patients pourrait échapper à quelques complications à long terme comme les dommages au coeur et le traitement d'un second cancer causé par les traitements standatrs qui inclut les radiations.

"We're excited about this treatment lead," said Shipp, a medical oncologist. "We are currently generating antibodies that can neutralize the 'bodyguard' protein, and we'd like to fast-track this experimental therapy into clinical trials."

"Nous sommes escités à propos de ce traitment" dit loncologiste Shipp.

Nearly 8,200 people in the United States -- the great majority of them young adults -- will be diagnosed with Hodgkin lymphoma in 2007, according to the American Cancer Society, with an estimated 1,070 deaths. The cancer begins in the lymph nodes and channels that distribute infection-fighting white blood cells around the body. Its symptoms can include swollen glands in the neck, night sweats and fatigue.