Les FGFR

Investigators at the Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center have identified the first genetic mechanisms conferring acquired resistance to a promising group of targeted cancer drugs. In a paper appearing in the March issue of Cancer Discovery, the researchers describe finding novel resistance mechanisms in three patients receiving fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor treatment for a type of liver cancer. While many patients show impressive responses to this treatment, the appearance of new drug-resistant mutations in the FGFR gene as tumors progress- and even several different mutations within samples from individual patients -- suggests the need for drugs that block multiple pathways to avoid the resumption of tumor progression.

"FGFR represents an important therapeutic target in many cancers," says lead author Lipika Goyal, MD, of the MGH Cancer Center. "Our findings may inform future strategies for detecting resistance mechanisms and inducing more durable responses in FGFR2 fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma and possibly other cancers in which the FGFR pathway is being explored as a therapeutic target."

Cancers driven by mutations that activate FGFR include certain tumors of the lung, breast, stomach and bladder. From 10 to 20 percent of cases of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) -- the second most common tumor originating in the liver -- are thought to be driven by FGFR2 fusion mutations. An FGFR inhibitor called BGJ398 is currently in a phase 2 clinical trial for treatment of advanced ICC patients whose FGFR-driven cancers progressed after chemotherapy, and while preliminary data from the trial reported a significant response to treatment, as with most targeted therapies, resistance inevitably develops.

The MGH team analyzed samples from three patients with FGFR2 fusion-positive ICC enrolled in the BGJ398 trial for whom treatment led to a 30 to 50 percent tumor reduction, followed by disease progression after four to eight months. Analysis of cell-free DNA (cfDNA) from blood samples taken before BGJ398 treatment and after tumor progression revealed that one to five new FGFR2 kinase domain mutations had developed in each patient. A common mutation that emerged in all three patients was FGFR2 V564F, a gatekeeper mutation which interferes with the binding of BGJ398 to the FGFR. The other mutations altered the conformation of FGFR2, leading to continuous signaling through the pathway.

Rapid autopsy samples from one patient who died after having disease progression on BGJ398 treatment revealed that different metastases harbored distinct FGFR2 mutations, thus demonstrating that multiple different mechanisms can confer resistance in individual patients. Treating BGJ398-resistant cell lines with several other FGFR inhibitors showed that other structurally distinct drugs in the same class may be able to overcome FGFR2 resistance mutations.

"As seen with the development of resistance to other targeted treatment drugs, the mechanisms we identified are heterogeneous, and different therapeutic approaches may be necessary to overcome those resistance mechanisms," says senior and co-corresponding author Andrew X. Zhu, MD, PhD, director of Liver Cancer Research at the MGH Cancer Center. "In addition to helping us understand why patients developed tumor progression within months of beginning a rationally chosen targeted therapy, our findings also suggest that tumor biopsies may underestimate resistance mechanisms. Repeat analysis of cfDNA may provide a more comprehensive picture of the mechanisms at play."

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Les chercheurs du Centre de cancérologie du Massachusetts General Hospital (MGH) ont identifié les premiers mécanismes génétiques conférant la résistance acquise à un groupe prometteur de médicaments ciblés contre le cancer. Dans un article publié dans le numéro de mars de Cancer Discovery, les chercheurs décrivent la découverte de nouveaux mécanismes de résistance chez trois patients recevant fibroblastes facteur de croissance du récepteur (FGFR) inhibiteur de traitement pour un type de cancer du . Alors que de nombreux patients montrent des réponses impressionnantes à ce traitement, l'apparition de nouvelles mutations résistantes aux médicaments dans le gène FGFR comme le progrès des tumeurs et même plusieurs mutations différentes au sein des échantillons de patients individuels suggère la nécessité de médicaments qui bloquent les voies multiples pour éviter la reprise de progression tumorale.

"FGFR représente une cible thérapeutique importante dans de nombreux cancers", explique l'auteur principal Lipika Goyal, MD, du MGH Cancer Center. «Nos résultats peuvent éclairer les futures stratégies de détection des mécanismes de résistance et d'induire des réponses plus durables dans FGFR2 fusion-positif cholangiocarcinome intra-hépatique et éventuellement d'autres cancers dans lequel la voie FGFR est explorée comme une cible thérapeutique.

Les cancers entraînés par des mutations qui activent le FGFR comprennent certaines tumeurs du , du , de l'estomac et de la . De 10 à 20 pour cent des cas de cholangiocarcinome intrahépatique (ICC) - la deuxième tumeur la plus commune provenant du foie - sont censés être entraînés par FGFR2 mutations de fusion. Un inhibiteur de FGFR appelé BGJ398 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase 2 pour le traitement de patients atteints d'ICC avancés dont les cancers induits par le FGFR ont progressé après la chimiothérapie et dont les données préliminaires de l'essai ont rapporté une réponse significative au traitement.

L'équipe de MGH a analysé des échantillons de trois patients atteints de FGFR2 fusion-positive ICC inscrits dans l'essai BGJ398 pour lequel le traitement conduit à une réduction de 30 à 50 pour cent de la tumeur, suivie par la progression de la maladie après quatre à huit mois. L'analyse de l'ADN cellulaire (cfDNA) à partir d'échantillons de sang prélevés avant le traitement avec BGJ398 et après la progression tumorale a révélé qu'une ou cinq nouvelles mutations du domaine de la kinase FGFR2 s'étaient développées chez chaque patient. Une mutation commune qui a émergé dans les trois patients était FGFR2 V564F, une mutation gatekeeper qui interfère avec la liaison de BGJ398 au FGFR. Les autres mutations altèrent la conformation du FGFR2, conduisant à la signalisation continue à travers la voie.

Des échantillons rapides d'autopsie d'un patient décédé après une progression de la maladie sur le traitement BGJ398 ont révélé que différentes métastases hébergeaient des mutations FGFR2 distinctes, démontrant ainsi que plusieurs mécanismes différents pouvaient conférer une résistance chez chaque patient. Le traitement de lignées cellulaires résistantes à BGJ398 avec plusieurs autres inhibiteurs de FGFR a montré que d'autres médicaments structurellement distincts dans la même classe peuvent être capables de surmonter les mutations de résistance FGFR2.

"Comme on le voit avec le développement de la résistance à d'autres médicaments de traitement ciblés, les mécanismes que nous avons identifiés sont hétérogènes, et différentes approches thérapeutiques peuvent être nécessaires pour surmonter ces mécanismes de résistance", explique Andrew X. Zhu, MD, PhD , Directeur de la recherche sur le cancer du foie au MGH Cancer Center. "En plus de nous aider à comprendre pourquoi les patients ont développé une progression tumorale dans les mois qui ont suivi le début d'une thérapie ciblée choisie rationnellement, nos résultats suggèrent également que les biopsies tumorales peuvent sous-estimer les mécanismes de résistance. "

A new study by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James) has identified a mechanism by which cancer cells develop resistance to a class of drugs called fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors.

Published in the journal Molecular Cancer Therapeutics, the study also found that use of a second inhibitor might improve the effectiveness of these drugs by possibly preventing resistance, and it recommends that clinical trials should be designed to include a second inhibitor.

FGFR inhibitors are a new family of targeted agents designed to inhibit the action of the fibroblast growth factor receptor, which is often overexpressed in lung, bladder, biliary and breast cancers.

"Understanding how drug resistance develops can help in the design of new agents or strategies to overcome resistance," says principal investigator Sameek Roychowdhury, MD, PhD, assistant professor of medicine and of pharmacology in the Division of Medical Oncology at the OSUCCC -- James.

"Our paper demonstrates in a laboratory model how cancer can evade this class of therapy, and it provides insights into how clinical trials for these therapies could be further developed to overcome the problem of drug resistance," he adds.

The laboratory study by Roychowdhury and his colleagues induced resistance to the FGFR inhibitor BGJ398 in lung- and bladder-cancer cells after long-term exposure to the agent. The researchers then found that, while the drug continued to inhibit FGFR activity in the resistant cells, its inhibition of FGFR signaling had no appreciable effect on the cells' survival.

Examining other molecules in the FGFR pathway, the researchers found that a regulatory protein called Akt remained highly active, even during FGFR inhibition. Akt, a key regulator of cell biology, is directly involved in cell proliferation, cell survival and cell growth.

Furthermore, they found that by inhibiting Akt they could significantly slow cell proliferation, cell migration and cell invasion in the lung cancer and bladder cancer cells.

"Fibroblast growth factor receptor inhibitors are new therapies being developed in clinical trials for patients whose cancer cells have genetic alterations in this family of genes," says Roychowdhury, a member of the OSUCCC -- James Translational Therapeutics Program. "We believe our findings will help improve this therapy for lung, bladder and other cancers."

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Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Ohio State University Comprehensive Cancer Center - Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC - James) a identifié un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses développent une résistance à une classe de médicaments appelés Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR).

Publié dans la revue Molecular Cancer Therapeutics, l'étude a également révélé que l'utilisation d'un second inhibiteur pourrait améliorer l'efficacité de ces médicaments par la prévention éventuelle de la résistance, et il recommande que les essais cliniques devraient être conçus pour inclure un second inhibiteur.

Les inhibiteurs de FGFR sont une nouvelle famille d'agents ciblés conçus pour inhiber l'action du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes, qui est souvent surexprimé dans les cancers du , de la , des voies biliaires et du .


«Comprendre comment la résistance aux médicaments se développe peut aider à la conception de nouveaux agents ou des stratégies pour surmonter la résistance», explique l'enquêteur principal Sameek Roychowdhury, MD, Ph.D., professeur adjoint de médecine et de pharmacologie à la Division d'Oncologie Médicale à l'OSUCCC - James .

"Notre article démontre dans un modèle de laboratoire comment le cancer peut échapper à cette classe de thérapie, et il donne des indications sur la façon dont les essais cliniques pour ces thérapies pourrait être développé pour surmonter le problème de résistance aux médicaments», ajoute-t-il.

L'étude de laboratoire réalisée par Roychowdhury et ses collègues a induit une résistance à l'inhibiteur de FGFR BGJ398 dans les cellules de cancer de et de après une exposition à long terme à l'agent. Les chercheurs ont alors découvert que, bien que le médicament continue à inhiber l'activité du FGFR dans les cellules résistantes, son inhibition de la signalisation du FGFR n'a eu aucun effet appréciable sur la survie des cellules.

En examinant d'autres molécules dans la voie FGFR, les chercheurs ont découvert qu'une protéine régulatrice appelée Akt restait très active, même pendant l'inhibition de FGFR. Akt, un régulateur clé de la biologie cellulaire, est directement impliqué dans la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et la croissance cellulaire.

En outre, ils ont découvert qu'en inhibant l'Akt, ils pourraient ralentir considérablement la prolifération cellulaire, la migration cellulaire et l'invasion cellulaire dans le cancer du poumon et les cellules cancéreuses de la vessie.

"Les inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes sont de nouvelles thérapies développées dans les essais cliniques pour les patients dont les cellules cancéreuses ont des altérations génétiques dans cette famille de gènes", explique Roychowdhury, membre du OSUCCC - James Translational Therapeutics Program. "Nous croyons que nos résultats aideront à améliorer cette thérapie pour les cancers du , de la et autres."

Testing cancers for 'addiction' to a gene that boosts cell growth can pick out patients who may respond to a targeted drug under development, a major new study reports.

By measuring the number of copies of just one gene from cancer DNA circulating in the bloodstream, scientists were able to identify the patients with stomach cancer who were most likely to respond to treatment.

Stomach cancers with many copies of the FGFR2 gene were found to be particularly susceptible to the experimental drug, an FGFR inhibitor, because the tumours had become reliant on, or 'addicted' to, the gene in order to grow.

The new test, described in the journal Cancer Discovery this week, could be used in future to direct treatment, by identifying a subset of patients who could benefit from an FGFR2 inhibitor.

A team at The Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust assessed the potency of the FGFR inhibitor AZD4547 in patients with stomach and breast cancer in a phase II clinical trial that screened 341 patients.

The study was funded by Cancer Research UK and AstraZeneca, with some additional funding from the charity Breast Cancer Now and the NIHR Biomedical Research Centre at The Royal Marsden and The Institute of Cancer Research (ICR).

Initially using tumour biopsies, researchers found many copies of the FGFR2 gene in 9 per cent of cancers among the 135 stomach cancer patients on the trial. Cancer cells often undergo changes in their DNA that can result in multiple copies of genes that help cancers grow and spread.

Tumours with multiple copies of the gene FGFR2 responded well to the treatment, with three out of nine patients having a response to treatment, and in those patients the drug worked for an average of 6.6 months.

Some 18 per cent of breast cancers were found to have multiple copies of a sister gene, known as FGFR1, and not FGFR2 -- but tumours with multiple FGFR1 genes did not have the same susceptibility to the drug.

Interrogating the reason for their observations, the researchers took samples back to the laboratory to pick apart the reasons why the drug worked well in FGFR2 tumours and not in other FGFR genes.

Through painstaking experiments, they found that FGFR2 hijacks molecular pathways that help cancer grow and spread, and some stomach tumours become addicted to high levels of the gene's protein product.

This phenomenon is known as cancer gene 'addiction', and is a weakness that can be exploited by modern targeted therapies.

Study co-leader Dr Nicholas Turner, Team Leader in Molecular Oncology at The Institute of Cancer Research, London, and Consultant Medical Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust, said:

"Our study has identified a potential new treatment for a subset of patients with gastric cancer, and has explained why some gastric cancers were responding to treatment while others did not. We were able to design a blood test to screen for patients who were most likely to benefit from an FGFR2 inhibitor, helping us to target drug therapy at those patients who were most likely to benefit.

"The research helps shed light on how tumours can become addicted to certain cancer genes, and shows how we can treat the disease effectively by taking advantage of these weak points in cancer's armoury."

Professor David Cunningham, Consultant Medical Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust and Honorary Professor of Cancer Medicine at The Institute of Cancer Research, London, who was Chief Investigator of the clinical trial associated with the study, said:

"This is a great example of a faster, smarter treatment being delivered to a relatively small but important group of patients with gastric cancer, made possible through the support of our NIHR Biomedical Research Centre."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said:

"This is an important study, which shows how new targeted treatments can exploit cancer's genetic addictions, and acts as a proof of principle that cancer DNA detected in the bloodstream can be used to guide treatment.

"This is a perfect example of not just bench to bedside but back again -- showing the value in taking clinical findings and scrutinising them back in the lab."

Dr Emma Smith, Cancer Research UK's science information manager, said:

"Developing ways to identify people who are most likely to benefit from drugs targeting particular genetic faults is vital to help ensure each patient gets the most effective treatment. The next steps will be larger clinical trials to see if testing for this genetic abnormality can spot people whose stomach cancer will respond well to this treatment."

Dr Carl Barrett, VP Translational Science, Oncology iMed, Innovative Medicines & Early Development, AstraZeneca, said:

"This collaboration illustrates the importance of carefully analysing patient tissue samples to develop an understanding of markers of sensitivity and resistance. This knowledge will help future development of FGFR inhibitors and the understanding of the genomic response to treatment. The development of a blood-based biomarker assay, which will detect circulating tumour DNA, will help identify patients whose tumour is addicted to FGFR2 gene amplification events. AstraZeneca already uses this approach for several targeted therapies across our oncology portfolio."

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Le test de cancers pour «addiction» à un gène qui stimule la croissance des cellules peut choisir les patients qui peuvent répondre à un médicament ciblé en cours de développement, rapporte une nouvelle étude.

En mesurant le nombre de copies d'un seul gène à partir d'ADN de cancer circulant dans le sang, les scientifiques ont été en mesure d'identifier les patients atteints de cancer de l'estomac qui étaient les plus susceptibles de répondre au traitement.

Les cancers de l'estomac avec de nombreuses copies du gène FGFR2 se sont révélés être particulièrement sensibles au médicament expérimental, un inhibiteur de FGFR, parce que les tumeurs étaient devenues tributaires, ou «accro» au gène afin de se développer.

Le nouveau test, décrit dans la revue Cancer Discovery cette semaine, pourrait être utilisée à l'avenir pour le traitement direct, en identifiant un sous-ensemble de patients qui pourraient bénéficier d'un inhibiteur de FGFR2.

Une équipe de l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, et le Royal Marsden NHS Foundation Trust a évalué la puissance d'un inhibiteur de FGFR appelé AZD4547 chez les patients avec le cancer de l'estomac et le cancer du sein dans un essai clinique de phase II de 341 patients.

L'étude a été financée par le Cancer Research UK et AstraZeneca, avec un financement supplémentaire de la charité pour le cancer du sein et maintenant le Centre de recherche biomédicale NIHR au Royal Marsden et l'Institut de recherche sur le cancer (ICR).

Utilisant initialement des biopsies de tumeurs, les chercheurs ont trouvé de nombreuses copies du gène FGFR2 dans 9 pour cent des cancers parmi les 135 patients atteints de cancer de l'estomac sur le test. Les cellules cancéreuses subissent souvent des changements dans leur ADN qui peuvent conduire à des copies multiples de gènes qui aident les cancers à se développer et à se propager.

Les tumeurs avec plusieurs copies du gène FGFR2 ont bien réagi au traitement, avec trois patients sur neuf ayant une réponse au traitement, et chez les patients le médicament travaillait pour une moyenne de 6,6 mois.

Environ 18 pour cent des cancers du sein ont été trouvés à avoir plusieurs copies d'un gène, connue sous le nom FGFR1, et non FGFR2,  mais les tumeurs avec de multiples gènes de FGFR1 n'ont pas la même sensibilité au médicament.

Interroger la raison de leurs observations, les chercheurs ont prélevé des échantillons au laboratoire pour comprendre les raisons pour lesquelles le médicament a bien fonctionné dans les tumeurs FGFR2 et non dans d'autres gènes FGFR.

Grâce à des expériences minutieuses, ils ont constaté que FGFR2 détourne les voies moléculaires qui aident le cancer à croître et à se répandre, et certaines tumeurs de l'estomac deviennent accros à des niveaux élevés de la protéine produite par le gène.

Ce phénomène est connu comme gène «addictif»  du cancer, et c'est une faiblesse qui pourrait être exploitée par des thérapies modernes ciblées.

Le co-chef de file de l'étude Dr Nicholas Turner, chef d'équipe en oncologie moléculaire à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, et consultant oncologue médical au Royal Marsden NHS Foundation Trust, a déclaré:

«Notre étude a identifié un nouveau traitement potentiel pour un sous-ensemble de patients atteints de cancer gastrique, et a expliqué pourquoi certains cancers gastriques répondaient au traitement tandis que d'autres ne le font pas. Nous avons été en mesure de concevoir un test sanguin pour dépister les patients qui étaient les plus susceptibles de bénéficier d'un inhibiteur de FGFR2, nous aidant à cibler la thérapie médicamenteuse à ces patients qui étaient plus susceptibles de bénéficier.

«La recherche aide à faire la lumière sur la façon dont les tumeurs peuvent devenir accro à certains gènes du cancer, et montre comment nous pouvons traiter efficacement la maladie en tirant parti de ces points faibles avec l'arsenal contre le cancer."

Le professeur David Cunningham, Consultant oncologue médical au Royal Marsden NHS Foundation Trust et professeur honoraire de médecine du cancer à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, qui était l'enquêteur principal de l'essai clinique associé à l'étude, a déclaré:

"Ceci est un excellent exemple d'un traitement plus rapide, et d'un traitement intelligent livré à un relativement petit mais important groupe de patients atteints de cancer gastrique. Ceci est rendu possible grâce à l'appui de notre Centre de recherche biomédicale NIHR."

Le professeur Paul Workman, chef de la direction de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:

«Cette étude est importante, qui montre comment de nouveaux traitements ciblés peuvent exploiter les dépendances génétiques de cancer, et agit comme une preuve de principe que l'ADN de cancer détecté dans le sang peut être utilisé pour guider le traitement.

"Ceci est un exemple parfait non seulement du laboratoire au chevet du patient, mais cela montre à nouveau la valeur de prendre les résultats cliniques et les examiner de nouveau dans le laboratoire."

Dr Emma Smith, directeur de l'information scientifique Cancer Research UK, a déclaré:

«Le développement des moyens d'identifier les personnes qui sont les plus susceptibles de bénéficier de médicaments ciblant notamment les défauts génétiques est indispensable pour aider à assurer que chaque patient reçoit le traitement le plus efficace. Les prochaines étapes seront les essais cliniques plus larges pour voir si les tests pour cette anomalie génétique peut repérer les personnes dont le cancer de l'estomac répondra bien à ce traitement ".

Dr Carl Barrett, VP Translational Science, Oncologie iMed, médicaments innovants et le développement des jeunes, AstraZeneca, a déclaré:

«Cette collaboration illustre l'importance d'analyser soigneusement les échantillons de tissus du patient à développer une compréhension des marqueurs de sensibilité et de résistance. Ces connaissances permettront le développement futur des inhibiteurs de FGFR et la compréhension de la réponse génomique au traitement. Le développement d'un biomarqueur à base de test de sang, qui permet de détecter l'ADN tumoral circulant, aidera à identifier les patients dont la tumeur est accro à FGFR2 et les événements d'amplification génique. AstraZeneca utilise déjà cette approche pour plusieurs thérapies ciblées à travers son portefeuille en oncologie ».

In a recent study, scientists from the Institute for Cancer Research at MedUni Vienna have shown that the growth factor receptor FGFR3 increases the rate of growth and aggressiveness of hepatocellular carcinomas (liver cell cancer). Inhibition of this receptor could be a new and effective way of treating patients. The paper has now been published in the journal, Hepatology.

Hepatocellular carcinoma (or HCC) is the commonest form of liver cancer and is regarded as one of the most aggressive tumours in the world. Approximately 6% of all cancers in men and around 3% of all cancers in women are hepatocellular carcinomas. It is one of the most frequent causes of death from cancer. However, until now treatment options have been limited.

Growth factors trigger cell growth

Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFR) are proteins found on the surface of cells, which, amongst other things, control growth in organs and tissue. If a growth factor (likewise a protein) binds to one of these receptors, the cell receives the command to divide. Currently we know of 4 members of this growth factor receptor family (FGFR1 to FGFR4) and 23 growth factors. We know that, in certain types of cancer, some of these receptors are misregulated. However their role in the development and progression of the disease is insufficiently researched.

FGFR3 upregulated in 50% of hepatocellular carcinomas

A recent study conducted by the research group led by Bettina Grasl-Kraupp at the Institute for Cancer Research (Director Maria Sibilia) of MedUni Vienna has now shown that both isoforms of FGFR3 (FGFR3-IIIb and FGFR3-IIIc) play a role in the growth and progression of hepatocellular carcinoma. The study involved analysing cell lines and tumour tissue from HCC patients and conducting mouse model studies.

Jakob Paur, lead author of this paper and member of the Comprehensive Cancer Center (CCC) of MedUni Vienna and Vienna General Hospital says: "The results showed that, in 50% of the HCC cases, there were noticeably raised levels of at least one of the two FGFR3 isoforms on the surface of the tumour cells. The greater the concentration of the receptor in the tumour tissue, the larger the primary tumour and the greater the probability of finding recurrences. When both FGFR3 isoforms in tumour cell lines were downregulated, tumour growth declined dramatically and the cells became much less aggressive. This was very clearly observed, not only in the cell culture but also in a mouse model."

The study findings therefore suggest that blocking FGFR3 could be a promising approach for treating hepatocellular carcinoma.

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Dans une étude récente, les scientifiques de l'Institut de recherche sur le cancer au MedUni Vienne ont montré que le récepteur du facteur de croissance FGFR3 augmente le taux de croissance et l'agressivité des carcinomes hépatocellulaires (cancer des cellules du ). L'inhibition de ce récepteur pourrait être une nouvelle et efficace façon de traiter les patients. Le document a été publié dans la revue Hepatology.

Le carcinome hépatocellulaire (HCC ou) est la forme la plus courante de cancer du foie et est considérée comme l'une des tumeurs les plus agressives dans le monde. Environ 6% de tous les cancers chez les hommes et environ 3% de tous les cancers chez les femmes sont des carcinomes hépatocellulaires. Elle est l'une des causes les plus fréquentes de mortalité par cancer. Cependant, jusqu'à maintenant les options de traitement sont limitées.

Les facteurs de croissance déclenchent la croissance cellulaire

Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFR) sont des protéines présentes à la surface des cellules, qui, entre autres choses, la croissance de commande dans les organes et les tissus. Si un facteur de croissance (de même d'une protéine) se lie à l'un de ces récepteurs, la cellule reçoit la commande pour diviser. Actuellement, nous savons de 4 membres de cette famille de récepteurs du facteur de croissance (FGFR1 à FGFR4) et 23 facteurs de croissance. On sait que, dans certains types de cancer, certains de ces récepteurs sont misregulated. Toutefois, leur rôle dans le développement et la progression de la maladie est insuffisamment étudié.

FGFR3 régulée à la hausse dans 50% des carcinomes hépatocellulaires

Une étude récente menée par le groupe de recherche dirigé par Bettina Grasl-Kraupp à l'Institut de recherche sur le cancer (Directeur Maria Sibilia) de MedUni de Vienne a montré que les deux isoformes de FGFR3 (FGFR3-IIIb et FGFR3-IIIc) jouent un rôle dans la la croissance et la progression du carcinome hépatocellulaire. L'étude a consisté à analyser les lignées cellulaires et les tissus tumoraux de patients HCC et la réalisation d'études de modèles de souris.

Jakob Paur, principal auteur de cette étude et membre du Comprehensive Cancer Center (CCC) de MedUni de Vienne et de l'Hôpital général de Vienne déclare: «Les résultats ont montré que, dans 50% des cas de CHC, il y avait des niveaux sensiblement élevés d'au moins un des deux isoformes de FGFR3 sur la surface des cellules tumorales. Plus la concentration du récepteur dans le tissu tumoral, plus la tumeur primaire et la plus grande est la probabilité de trouver les récidives. isoformes Lorsque les deux FGFR3 dans des lignées cellulaires tumorales ont été régulée à la baisse, la croissance des tumeurs a diminué de façon spectaculaire et les cellules est devenue beaucoup moins agressif. Cela a été très clairement observé, non seulement dans la culture cellulaire, mais aussi dans un modèle de souris ".

Les résultats de l'étude suggèrent donc que le blocage de FGFR3 pourrait être une approche prometteuse pour le traitement du carcinome hépatocellulaire.

Cancer can be caused solely by protein imbalances within cells, a study of ovarian cancer has found.

The discovery is a major breakthrough because, until now, genetic aberrations have been seen as the main cause of almost all cancer.

The research, published in the journal Oncogene, demonstrates that protein imbalance is a powerful prognostic tool, indicating whether or not patients are likely to respond to chemotherapy and whether a tumour is likely to spread to other sites.

The findings also open the possibility of new therapies aimed at measuring and preventing dangerous imbalances in cells.

Lead author Professor John Ladbury, Dean of the University of Leeds' Faculty of Biological Sciences and Professor of Mechanistic Biology, said: "There has been huge investment in sequencing the human genome with the idea that if we get all the relevant genetic information we can predict whether you have a predisposition to cancer and, ultimately, use a precision medicine-based approach to develop a therapeutic approach. Our study demonstrates that genetic screening alone is not enough."

The research, led by scientists at the University of Leeds and The University of Texas MD Anderson Cancer Center, focused on the "Akt pathway," a signalling pathway within cells that drives cancer formation and the spread of cancers through the body.

Under normal conditions, the cell receives external signals through a cell wall-bound receptor (FGFR2 in this study). As a result of this stimulus the receptor is 'switched on' inside the cell. This results in the recruitment of signalling proteins and the initiation of the Akt pathway, which is responsible for committing the cell to proliferate. In some cancerous cells, this pathway is permanently switched on. A conventional approach to diagnosing this cancer would be to look for genetic modification of the receptor (or recruited proteins), which could be responsible for maintaining the switched on state.

The new study looked at isolated cancer cells without external stimulation and found that the "Akt pathway" could be activated without genetic modifications. Two proteins; Plcγ1 (pronounced "plc-gamma-1") and Grb2 (pronounced "grab-2"), compete for binding to FGFR2. The relative concentration of these proteins will dictate which one binds. When Plcγ1 prevails, it triggers the Akt pathway. In this way, an imbalance in the amount of the two proteins can lead to cell proliferation and cancer formation.

Dr Zahra Timsah, University Academic Fellow at the University of Leeds' School of Molecular and Cellular Biology, , who was the lead researcher on the study, said: "This competition for binding to the receptor represents an unexpected way in which cancer can occur. We found that in cells where Grb2 is depleted, FGFR2 was vulnerable to Plcγ1 binding and that this triggered uncontrolled proliferation. Increasing the amount of Grb2 rescued this effect to maintain normal FGFR2 activity. What we think is happening is that under normal conditions the two proteins compete fairly evenly and that the Plcγ1 binding events allow useful cell housekeeping. When the proteins get imbalanced, Plcγ1 can get out of control."

The researchers also looked at the process in a mouse model and found that Grb2 depletion results in the development of multiple tumours in the vicinity of a primary tumour, indicating that protein imbalance can have a role in metastasis, the spread of a cancer through the body. This makes sense because Plcγ1 can play a role in increasing cell movement.

Finally, the researchers looked at whether imbalance between Grb2 and Plcγ1 was predictive of the progress of ovarian cancers in patients. Measuring the levels of the proteins in patient tissues followed by database analysis of clinical information from The Cancer Genome Atlas and other sources revealed that a high level of Grb2 relative to Plcγ1 and FGFR2 was associated with a significantly more favourable prognosis than patients with elevated levels of Plcγ1.

Statistical data reveal that just under 40% of patients with a favourable balance were still alive seven years after samples were taken. Less than 10% of patients with high levels of Plcγ1 and FGFR2 binding sites survived the same length of time.

Professor Ladbury said: "From the patient's point of view, the key findings are that these proteins are biomarkers. They could offer information to clinicians on who is going to benefit from therapy and, just as importantly, who is not. On the treatment side, the proteins' interaction could be a valid therapeutic target: you could, for instance, target Plcγ1 to ensure it does not overwhelm the cell."

Previous research findings have emphasised the roots of cancer in genetic mutation. Some studies have pointed to cancers that occur without genetic causes, such as through epigenetic modifications of proteins, however the present study reveals that signalling though cell wall-based receptors can occur without receptor activation and therefore that non-genetic causes may be critical to understanding cancer in large numbers of patients.

The researchers are now working with clinicians at the University of Leeds to study the same mechanisms in other forms of cancer. They are also exploring the possibility that other cell receptors could play a similar role to FGFR2 in sustaining oncogenic signalling without being activated themselves.

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Une étude du cancer de l' a trouvé que le cancer peut être causé uniquement par des déséquilibres de protéines au sein des cellules, .

La découverte est une percée majeure car, jusqu'à présent, les aberrations génétiques ont été considérées comme la principale cause de la quasi-totalité des cancers.

La recherche, publiée dans la revue Oncogene, démontre que le déséquilibre des protéines est un outil pronostique puissant, indiquant si oui ou non les patients sont susceptibles de répondre à la chimiothérapie et si une tumeur est susceptible de se propager à d'autres sites.

Les résultats ouvrent aussi la possibilité de nouvelles thérapies visant à mesurer et prévenir les déséquilibres dangereux dans les cellules.

L'auteur principal, le professeur John Ladbury, doyen de l'Université de la Faculté des sciences biologiques et professeur de biologie mécaniste de Leeds, a déclaré: "Il y a eu d'énormes investissements dans le séquençage du génome humain avec l'idée que si nous obtenions toutes les informations génétiques pertinentes, nous pourrions prédire si vous aviez une prédisposition au cancer et, finalement, utiliser une approche basée sur la médecine de précision pour développer une approche thérapeutique. Notre étude démontre que le dépistage génétique seule ne suffit pas ".

La recherche, menée par des scientifiques de l'Université de Leeds et de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, axée sur "Akt," une voie de signalisation au sein des cellules qui entraîne la formation de cancer et la propagation des cancers à travers le corps.

Dans des conditions normales, la cellule reçoit des signaux externes via un récepteur lié à la paroi cellulaire (FGFR2 dans cette étude). À la suite de ce stimulus le récepteur est «allumé» à l'intérieur de la cellule. Cela se traduit par le recrutement de protéines de signalisation et l'initiation de la voie Akt, qui est responsable d'avoir obligé la cellule à proliférer. Dans certaines cellules cancéreuses, cette voie est activée en permanence. Une approche classique pour diagnostiquer ce cancer serait de regarder pour la modification génétique du récepteur (ou protéines recrutés), qui pourrait être responsable du maintien de l'état allumé.

La nouvelle étude a examiné les cellules cancéreuses isolées sans stimulation externe et a constaté que la "Akt" pourrait être activé sans modifications génétiques. Deux protéines; Plcγ1 (prononcé "plc-gamma-1") et Grb2 (prononcé "grab-2") sont en compétition pour la liaison à FGFR2. La concentration relative de ces protéines dictera laquelle se liera. Lorsque Plcγ1 prévaut, il déclenche l'Akt. De cette manière, un déséquilibre de la quantité des deux protéines peut mener à une prolifération cellulaire et à la formation de cancer.

Dr Zahra Timsah, Université Academic Fellow à l'Université de Leeds 'École de biologie moléculaire et cellulaire, qui était le chercheur principal de l'étude, a déclaré: "Cette compétition pour la liaison au récepteur représente une manière inattendue dans laquelle le cancer peut se produire. Nous avons constaté que dans les cellules où Grb2 est épuisée, FGFR2 était vulnérable à Plcγ1 contraignant et que ceci a déclenché une prolifération incontrôlée. L'augmentation de la quantité de Grb2 prévient cet effet afin de maintenir l'activité de FGFR2 normal. Ce que nous pensons qui se passe est que dans des conditions normales, les deux protéines concurrencent assez uniformément et que les événements de liaison Plcγ1 permettent un ménage cellulaire utile. Lorsque les protéines deviennent déséquilibrées, Plcγ1 peut devenir hors de contrôle ".

Les chercheurs ont également examiné le processus dans un modèle de souris et a constaté que les résultats de la déplétion Grb2 dans le développement de tumeurs multiples dans le voisinage d'une tumeur primaire, indiquant que le déséquilibre des protéines peut avoir un rôle dans les métastases, la propagation d'un cancer à travers le corps . Cela a un sens parce Plcγ1 peut jouer un rôle dans l'augmentation du mouvement cellulaire.

Enfin, les chercheurs ont cherché à déterminer si le déséquilibre entre Grb2 et Plcγ1 était prédictif de la progression de cancers de l'ovaire chez les patientes. La mesure des niveaux de protéines dans les tissus des patientes, suivie par l'analyse des données cliniques avec l'atlas du génome du cancer et d'autres sources et base de données a révélé qu'un niveau élevé de Grb2 par rapport à Plcγ1 et FGFR2 a été associée à un pronostic nettement plus favorable que les patients avec des niveaux élevés de Plcγ1.

Les données statistiques révèlent que près de 40% des patients avec une balance favorable était encore en vie sept ans après que les échantillons aient été prélevés. Moins de 10% des patients avec des niveaux élevés de sites de liaison Plcγ1 et FGFR2 ont survécu à la même période de temps.

Professeur Ladbury dit: "Du point de vue du patient, les principales conclusions sont que ces protéines sont des biomarqueurs Ils pourraient offrir de l'information aux cliniciens pour savoir à qui va bénéficier la thérapie et, tout aussi important, qui ne sont pas du côté de traitement.. , l'interaction des protéines pourrait être une cible thérapeutique valable: vous pourriez, par exemple, cibler Plcγ1 pour vous assurer qu'il ne l'emporte pas sur la cellule ".

Les résultats des recherches antérieures ont mis l'accent sur les racines de cancer en mutation génétique. Certaines études ont mis en évidence les cancers qui se produisent sans causes génétiques, tels que par des modifications épigénétiques de protéines, mais la présente étude révèle que la signalisation si les récepteurs à base de paroi des cellules peuvent se produire sans l'activation du récepteur et donc que les causes non génétiques peuvent être critiques pour la compréhension du cancer dans un grand nombre de patients.

Les chercheurs travaillent maintenant avec des cliniciens de l'Université de Leeds pour étudier les mêmes mécanismes dans d'autres formes de cancer. Ils étudient également la possibilité que d'autres récepteurs cellulaires pourraient jouer un rôle similaire à FGFR2 dans le maintien de la signalisation oncogénique sans être eux-mêmes activés.

Consider two drivers, each with a key that fits the same car. Driver 1 wants simply to turn on the ignition and leave the vehicle idling, ready and waiting to roll. Driver 2 wants to take it on a destructive joy ride.

Such is the case with two proteins identified by scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center that fit on to the same binding site on an important cellular growth factor receptor called FGFR2 with starkly different results.

"There is competition for binding to FGFR2 and one of the two competitors, phospholipase C?1 (Plcγ1), will increase cancer cell metastasis. The other protein inhibits the opportunity for this to occur," said John Ladbury, Ph.D., professor of Biochemistry and Molecular Biology.

Ladbury is senior author of a paper published Sunday online at Nature Structural & Molecular Biology that describes the competition, identifies Pl?cl's role and its relationship to the metastasis-blocking growth factor receptor bound protein 2 (Grb2).

In a 2012 paper in the journal Cell, Ladbury and colleagues showed that Grb2 binds to FGFR2 and holds it in check, ready to be activated by a growth factor to signal other proteins. In performing this role, Grb2 blocks the binding of other proteins such as Plcγ1.

More Grb2, less Plcγ1 stymies metastasis

These interactions occur outside normal activation of FGFR2 by growth factors, so the protein with the highest concentration levels in the cell wins the contest to bind to FGFR, or fibroblast growth factor receptor 2, Ladbury said. "In cells with depleted Grb2 concentration, Plcγ1 gets on the receptor, increasing cellular motility -- equipping cells to move, escape the tumor, invade other tissue and spread."

Quantifying the relative concentration of these two proteins in a patient's tumor, Ladbury said, might be developed into reliable markers for gauging the likelihood that the cancer will spread and guide treatment decisions.

For example, an analysis of an ovarian cancer patient's initial presentation could indicate early whether chemotherapy will be needed in addition to surgery to combat metastasis. Ovarian cancer patients with low Grb2 expression levels could have an increased risk that their cancer will spread.

Trade-off matters in at least 5 cancer types

Analysis of published data on 20 cancer cell lines including lung, ovarian, kidney, breast and colon cancers, showed that a cancer's metastatic potential is linked to the relative concentration of Plcγ1 and Grb2 expression. Overexpression of Plc?1 and low expression of Grb2 resulted in a high likelihood of metastasis, while high Grb2 and low Plcγ1 indicated a low likelihood that the cancer will spread.

Ladbury and colleagues set out to explain this relationship and its apparent effect with a series of cell line experiments that showed:

    Grb2 blocks the binding of Plc?1 to FGFR2.
    Both proteins connect with the same site on FGFR2, using a similar domain on each protein to connect to the growth factor receptor.
    Binding to FGFR2 activates Plcγ1.
    Overexpression of Plcγ1 leads to increased invasion of other tissues, a vital step in metastasis.

All of this action occurs in the cell's stable state, or homeostasis, before a growth factor stimulates FGFR2 into action, which is what made the team's 2012 finding so striking. The domain (SH3) that each protein uses to connect to FGFR2 is not used in normal signaling.

FGFR2 spans a cell's outer membrane, with its outer portion receiving growth factors and its inner region passing along activating signals that order other proteins to perform their functions. In this case, there's no active signaling in the usual sense, Ladbury said.

Crucial events occur in background activity of cells

"That a protein can find a receptor using its SH3 domain is an entirely new idea," Ladbury said. "There's a lot of background activity in cells, just to keep them ticking over and in the past we've kind of ignored what's happening there. Now we've shown that if these background activities are perturbed, they can lead to cancer."

The Ladbury group is pursuing these studies to quantify the respective amounts of Grb2, Plcγ1 and FGFR2 in cancer cell lines to assess what levels might be prognostic. In addition they are investigating other receptors for their potential to bind SH3-domain containing proteins to build up a bigger picture of what pathways are involved in maintaining the stable state in cells.

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Considérez deux pilotes, chacun avec une clé qui correspond à la même voiture. Le coducteur 1 veut simplement mettre le contact et laisser le véhicule au ralenti , prêt et en attente pour rouler. le conducteur 2 veut faire un tour pour détruire des choses pour le simple polaisir.

Tel est le cas avec deux protéines qui correspondent au même site de liaison,avec des résultats nettement différents, sur un récepteur du facteur de croissance cellulaire important appelé FGFR2

" Il y a une concurrence pour la liaison à FGFR2 et l'un des deux concurrents, la phospholipase C y 1 ( Plcγ1 ) , va augmenter la métastase des cellules cancéreuses . L'autre protéine inhibe la possibilité que cela se produise ", a déclaré John Ladbury , Ph.D., professeur de Biochimie et Biologie Moléculaire .

Ladbury est l'auteur principal d'un article publié dimanche en ligne à Nature Structural & Molecular Biology qui décrit la compétition et identifie le rôle de Pl?cl et sa relation avec le récepteur du facteur de croissance des métastases bloquant la protéine 2 ( Grb2 ).

Dans une étude 2012 dans la revue Cell, Ladbury et ses collègues ont montré que Grb2 se lie à FGFR2 et le tient en échec, prêt à être activé par un facteur de croissance pour signaler d'autres protéines. Dans l'exercice de ce rôle, Grb2 bloque la liaison à d'autres protéines telles que Plcγ1 .

Plus de Grb2 , moins de Plcγ1 contrecarre métastases

Ces interactions se produisent en dehors de l'activation normale de FGFR2 par des facteurs de croissance, de sorte que la protéine avec les niveaux de concentration les plus élevés dans la cellule remporte le concours pour se lier à FGFR, ou le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 2, Ladbury dit. " Dans les cellules avec une concentration appauvri en Grb2 , Plcγ1 prend la place sur le récepteur, ce qui augmente la motilité cellulaire. Équipe les cellules pour se déplacer, pour échapper à la tumeur et envahir d'autres tissus par la propagation "

La quantification de la concentration relative de ces deux protéines dans la tumeur d'un patient, ledit Ladbury , pourrait être développée dans des marqueurs fiables pour évaluer la probabilité que le cancer se propage et guide les décisions de traitement .

Par exemple , une analyse de la présentation initiale d'un patient atteint de cancer de l'ovaire peut indiquer rapidement si une chimiothérapie sera nécessaire en complément de la chirurgie pour lutter contre les métastases. Les patients atteints de cancer de l'ovaire avec une faible expression de Grb2 pourraient avoir un risque accru que leur cancer ne se propage.

Questions de compromis dans au moins 5 types de cancer

L'analyse des données publiées sur les 20 lignées de cellules cancéreuses y compris des cancers du , de l' , du , du et du , a montré que le potentiel métastatique d'un cancer est lié à la concentration relative de Plc?1 et à l'expression de Grb2. La surexpression de Plcγ1 et une faible expression de Grb2 a entraîné un risque élevé de métastases, le contraire indiqué une faible probabilité que le cancer ne se propage .

Ladbury et ses collègues ont pour expliquer cette relation et son effet apparent avec une série d'expériences de lignées cellulaires qui ont montré :

    -Que Grb2 bloque la liaison de Plcγ1 à FGFR2 .
    -QueLes deux protéines se connectent avec le même site sur FGFR2, en utilisant un domaine similaire sur chaque protéine pour se connecter au récepteur du facteur de croissance.
    -en se rliant avec, Plcγ1 active FGFR2.
    -La surexpression de Plcγ1 entraîne une augmentation de l'invasion d'autres tissus, une étape essentielle dans la métastase.

Toutes ces actions se produisent en état stable, ou en état d'homéostasie de la cellule, avant qu'un facteur de croissance stimule FGFR2, comme l'a constaté l'équipe avec étonnement en 2012. Le domaine ( SH3 ) qu'utilise chaque protéine pour se connecter à FGFR2 n'est pas utilisé dans la signalisation normale.

FGFR2 s'étend sur la membrane externe de la cellule, avec sa partie extérieure des facteurs de croissance et sa région intérieure passe le long de l'activation des signaux qui commandent d'autres protéines pour s'acquitter de leurs fonctions de réception. Dans ce cas, il n'y a pas de signalisation active dans le sens habituel, Ladbury dit .

Événements cruciaux se produisent dans l'activité de fond des cellules

"Qu'une protéine puisse trouver un récepteur utilisant son domaine SH3 est une idée entièrement nouvelle ", a déclaré Ladbury . " Il ya beaucoup de bruit de fond dans les cellules, juste pour les garder au ralenti et dans le passé, nous avons ignorer ce qui se passe là-bas. Maintenant, nous avons montré que si ces activités de base sont perturbés, ils peuvent conduire au cancer. "

Le groupe Ladbury poursuit ces études pour quantifier les quantités respectives de Grb2, Plcγ1 et FGFR2 dans des lignées cellulaires de cancer afin d'évaluer ce que les niveaux pourraient être pronostique . En outre, ils enquêtent sur d'autres récepteurs pour leur potentiel à se lier dans domaine SH3 contenant des protéines pour construire une image plus grande de ce chemi sont impliqué dans le maintien de l'état stable dans les cellules.

(Sep. 26, 2011) — Medical researchers at the University of Leeds have come a step closer to understanding how to stop breast cancers from coming back.

Les chercheurs sont plus près de comprendre comme arrêter le cancer du de revenir.

Their findings, published in the International Journal of Cancer, suggest that some novel drugs that are being developed to tackle other cancers should be considered as a future treatment for breast cancer too.

Leurs découvertes suggèrent que de nouveaux médicaments qui ont été développé contre d'autres cancers pourraient être considérés pour le cancer du aussi.

Hormone therapies, such as tamoxifen, that target a protein responsible for tumour growth, have dramatically improved the treatment of breast cancer. Survival rates have improved considerably for patients whose breast cancer is spotted at an early stage and many patients with advanced disease can now have a much better quality of life.

Les thérapies hormonales comme le tamoxifen qui cible une protéine responsable pour la croissance de la tumeur ont amélioré beaucoup le traitement des cancer du sein. Les taux de survie se sont améliorés considérablement pour les patientes dont le cancer est pris à temps et plusieurs patientes aux stages avancées peuvent avoir une meilleure qualité de vie maintenant.

But hormone therapies do not work in all patients and the tumours continue to grow and spread. In other patients, the hormone therapies work well at first but then their cancer often develops resistance and the tumour starts to grow again.

Mais la thérapie par les hormones ne marchent pas à tous les coups et certaines tumeurs continuent à croitre et se répandre. Chez d'autres patientes, marchent bien au début mais leur cancer développe une résistance et la tumeur reocmmence à grossir.

Leeds researchers have now pointed the finger at a key protein that they believe helps breast cancer to become resistant to hormone treatments. Laboratory studies on breast cancer tissue revealed that resistant tumours contained excessive levels of a protein known as FGFR3. Levels of this protein were much, much lower in tumours that had responded to hormone treatment. This suggests an important link between FGFR3 and resistance to hormone treatment.

Les chercheurs ont pointé une nouvelle proétine clé qui, croient-ils, aide le cancer à revenir et à devenir résistant aux thérapies hormonales. Les laboratoires révèlent que les tumeurs résistanntes contiennent des niveaux excessifs d'une protéine connue sous le nom de FGFR3. Les niveaux de cette protéine sont beaucoup plus basses dans les tumeurs qui ont répondu aux traitements hormonaux. Ceci suggère un lien important entre FGFR3 et la résistance aux traitements hormonal.

"The options available for treating breast cancers that return are relatively limited at the moment. It is therefore of utmost importance to identify the factors that cause this resistance to help promote the development of novel drugs that can be used to target recurrent breast cancers," said Dr Darren Tomlinson, lead author of the research.

"Drugs are currently being made to target this protein -- FGFR3 -- in other types of cancers. Our work suggests that these drugs could potentially be made available to treat some breast cancers too and help tackle this problem of resistance.

Des médicaments sont faits présentement pour cibler cette protéine FGFR3 dans d'autres types de cacncer. notre étude suggère que ces médicaments pourraient être disponibles pour traiter quelques cancers du et règler le problème de résistance.

"Similar work has already been done on different proteins that belong to the same family. We've added to this research by identifying a further family member. If drugs could be developed to target these different family members, then in the future, patients could be given a personalised treatment programme, depending on how their particular cancer was trying to evade the hormone therapy," he said.

Un travail similaire a été fait sur différentes protéines qui appartiennet à la même famille. Si des médicaments pouvaient être développés pour cibler différents membres dela famille de cette protéine, dans le futur, on porrrait donner ces médicaments dépendamment de la protéine qui suscite la résistance au traitment.

The work is very encouraging. We know that resistance to breast cancer is complex, so identifying the proteins involved brings us closer to understanding how to prevent breast cancer from coming back," said Dr Valerie Speirs, the study's principal investigator.

Le travail est très encorageant. Nous savons que la résistance au cancer du sein est complexe, aussi identifier les protéines impliquées nous font progresser sur la mani;re de prévenir la rechûte.

(...)Comme le FGFR3 est un récepteur cellulaire, des chercheurs de l'Université de Toronto, du Toronto General Research Institute et du McLaughlin Centre for Molecular Medicine ont eu l'idée de tester le potentiel thérapeutique de deux de ses inhibiteurs spécifiques pour le traitement du myélome multiple.

L'une de ces deux molécules, nommée SU5402, s'est avérée particulièrement efficace aussi bien in vitro que sur modèle animal. La lignée cellulaire humaine cancéreuse KMS11 qui exprime le FGFR3 de façon constitutive illustre parfaitement cette efficacité. En effet, après 72 heures de traitement à 10 mol/L de SU5402, le nombre de cellules en division a chuté de 85%, 95% se sont stabilisées en phase G0/G1 et l'apoptose des cellules malignes a été multipliée d'un facteur 4 à 5. Ces résultats constituent la base du développement clinique des inhibiteurs du FGFR3 dans le cadre du traitement du myélome multiple causé par la translocation du récepteur.

Researchers at Emory University’s Winship Cancer Institute are the first to discover a mechanism that plays a critical role in the multiple myeloma cell cycle and survival. Their research may result in identification of a new therapeutic target for treating multiple myeloma.

Les chercheurs ont découvert un mécanisme qui joue un rôle critique dans le cycle de la cellule avec le myélome multiple et sa survie. Cette recherche pourrait mener à une identifier de nouvelles cibles pour une nouvelle thérapie.

“This study shows the potential utility of drugs that block the downstream effectors of mutant tyrosine kinases, and that these drugs are opening more doors to treating hematologic malignancies and cancers," explains Dr. Chen. In addition to the t(4;14) (1)in multiple myeloma that is caused by abnormal over-expression of FGFR3, abnormality of FGFR3 has also been identified in human bladder and cervical cancers. The findings suggest, the authors write, that targeting RSK2 with RSK inhibitors such as fmk may be effective in treating t(4;14) multiple myeloma, as well as other diseases and cancers where mutant FGFR3 is the culprit.

"Cette étude montre la potentielle utilité de médicaments pour bloquer les effets de tyrosines kinases mutantes, ces médicaments ouvrent des portes pour traiter cette forme de cancer et d'autres. Explique le docteur Chen. En plus de t(4;14) causé par un expression anormale de FGFR3, l'anormalité de FGFR3 a été aussi identifié dans le cancer de la vessie et celui du col de l'utérus. Ces découvertes suggèrent que cibler RSK2 avec les inhibiteurs de RSK comme fmk pourrait être efficace pour traiter le myélome t(4;14) aussi bien que d'autres maladies et d'autres cancers où le FGR3 est le coupable.

1 - About15 percent of multiple myeloma patients harbor a genetic abnormality called “t(4;14) chromosomal translocation” that causes over-expression of a tyrosine kinase called fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3).

1- À peu près 15 % des patients du myélome multiple ont une anormalité génétique appelé changement de chromosome t(4;14) qui cause une sur-expression d'un tyrosine kinase appelé récepteur de facteur de croissance fibroblast 3 (FGFR3)