La Wip1 et ATM

Nov. 8, 2013 — Scientists at A*STAR have discovered an enzyme, Wip1 phosphatase, as a potential target to weed out the progression of cancer. Although studies in the past have revealed that this enzyme plays a critical role in regulating the budding of tumors, scientists have for the first time unearthed a mechanism for its mode of action.

The research was conducted by Dr Dmitry Bulavin and his team at A*STAR's Institute of Molecular and Cell Biology (IMCB), with their findings published in the 14 October 2013 issue of the scientific journal, Cancer Cell.

The team discovered that Wip1 phosphatase is a key factor that causes point mutations to sprout in human cancers. These types of mutations stem from errors that are made during DNA replication in the body, causing one base-pair in the DNA sequence to be altered.

These mutations can cause cancers to take root, or to become resilient to treatment. By using drugs to inhibit the action of Wip1 phosphatase, cancer growth can be stunted and tumours can be cured without developing resistance. This is a ground-breaking finding that sheds light on how mutations in cancer can potentially be wiped out with drugs, allowing cancers to be treated and eliminated effectively, preventing relapses of tumour growth.

Dr Dmitry Bulavin said, "Our work on Wip1 phosphatase for over a decade has now revealed several key features of this molecule. Our current findings strongly support the use of an anti-Wip1 drug for cancer treatment in order to reduce a high frequency of mutations in the genome, which is one of the main drivers of tumour relapses."

Prof Hong Wan Jin, Executive Director of IMCB, said, "Dmitry has been the pioneering driver in the mechanistic study of Wip1 phosphatase, and this discovery is monumental in providing novel understanding on the role of Wip1 in cancer at the genomic and systems levels. I am confident that his team at IMCB can further their work in cancer research to offer new approaches for potential drugs against this target."

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8 novembre 2013 - Les scientifiques ont découvert une enzyme, la phosphatase Wip1 , comme une cible potentielle pour éliminer la progression du cancer . Bien que les études dans le passé ont montré que cette enzyme joue un rôle crucial dans la régulation du bourgeonnement des tumeurs, les scientifiques ont pour la première fois mis au jour un mécanisme pour son mode d'action .

La recherche a été menée par le Dr Dmitry Bulavin et son équipe dans un institut de biologie moléculaire et cellulaire ( IMCB ), avec leurs résultats publiés dans le numéro d' Octobre de la revue scientifique Cancer Cell 2013.

L'équipe a découvert que Wip1 phosphatase est un facteur clé qui provoque des mutations ponctuelles qui se produisent dans les cancers humains . Ces types de mutations résultent d'erreurs qui sont faites au cours de la réplication de l' ADN dans l'organisme, ce qui provoque une paire de bases dans la séquence d'ADN étant modifiée .

Ces mutations peuvent provoquer des cancers ou de devenir des résistantes aux traitements. En utilisant des médicaments pour inhiber l'action de Wip1 phosphatase , la croissance du cancer peut être retardé quant à sa croissance et les tumeurs peuvent être guéries sans développer une résistance . C'est une conclusion révolutionnaire qui met en lumière comment les mutations dans le cancer peuvent potentiellement être anéantis par des médicaments , permettant cancers soient traités et éliminés de manière efficace, prévenant les rechutes de la croissance de la tumeur.

Dr Dmitry Bulavin dit: « Notre travail sur Wip1 phosphatase depuis plus d'une décennie a révélé plusieurs caractéristiques clés de cette molécule. Nos résultats actuels appuient fortement l' utilisation d'un médicament anti- Wip1 pour le traitement du cancer afin de réduire une fréquence élevée de mutations dans le génome , qui est l'un des principaux moteurs de rechutes tumorales ".

Le Prof Hong Wan Jin, directeur exécutif de IMCB, a déclaré: « Dmitry a été le moteur et le pionnier dans l' étude mécanistique de Wip1 phosphatase , et cette découverte est monumental en ce qu'elle fournit une compréhension nouvelle sur le rôle des Wip1 dans le cancer, sur la génomique et le niveau des systèmes. je suis convaincu que son équipe peut poursuivre leurs travaux de recherche sur le cancer de proposer de nouvelles approches pour les médicaments potentiels contre cet objectif. "

July 19, 2013 — Most of the time, it takes decades of accumulating genetic errors for a tumor to develop. While this explains the general occurrence of cancer in adults, it leaves a gap in understanding of the cause of pediatric tumors.
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In a study published in the July issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers found a missing piece of the pediatric cancer puzzle. Changxian Shen, PhD, senior research associate at the Center for Childhood Cancer and Blood Diseases at The Research Institute at Nationwide Children's Hospital, and Peter Houghton, PhD, director of the center, may have identified one mechanism behind the early development of some pediatric solid tumors -- as well as a target for future pediatric cancer therapies.

In healthy cells, a checkpoint prompts the cell to repair damaged DNA before it replicates. Many researchers believe that cancer cells flourish when these checkpoints are skipped or inhibited, as the mutated cells can survive and rapidly reproduce. A growing collection of damaged cells can lead to the solid tumors of many childhood cancers, such as those of rhabdomyosarcoma, neuroblastoma and osteosarcoma.

In their study, Drs. Shen and Houghton found that dampening a particular feedback loop between a repair checkpoint and its controlling pathways may promote the growth of tumors.

"Our prior studies had shown that the DNA damage checkpoint protein, ATM, was very low in most pediatric solid tumors," Dr. Houghton, also a faculty member at The Ohio State University College of Medicine, said. "The question was why?"

The study revealed that a number of problems may be at play in the development of pediatric solid tumors. First, a pathway called mTOR regulates the production of a cancer-causing gene that tells the cell to produce too much of two kinds of microRNAs. These microRNAs, in turn, suppress the synthesis of ATM, which makes it hard for cells to initiate the damage checkpoint. Low levels of ATM allow the mTOR pathway to keep producing the microRNAs that further reduce the ATM-mediated checkpoint activity. When the microRNAs weaken the cell's damage checkpoint, the checkpoint cannot effectively prevent mutated cells from proliferating.

By making this connection, Drs. Shen and Houghton have identified a potential explanation for the early development of pediatric tumors as well as a potential target for new cancer therapies. Early tumor growth seems to be caused by cells' rapid bypass of the damage checkpoints instead of the gradual accumulation of damage at play in adult tumor growth. Future treatments that can help cells increase ATM checkpoint activity or fight the overproduction of microRNAs may slow or stop the growth of cancerous pediatric tumors.

"These results help us to not only understand the early genesis of some tumors in children, but also why many solid tumors are highly sensitive to drugs and ionizing radiation that damage DNA," Dr. Houghton said. "They also help explain why, in children not cured by these treatments, resistance to therapy arises -- the rapid rate of mutation due to suppression of ATM. Potentially, the rate of mutations that lead to drug or radiation resistance could be slowed by targeting mTOR."

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19 juillet 2013 - La plupart du temps, il faut des décennies d'accumulation d'erreurs génétiques pour qu'une tumeur se développe. Alors que c'est ce qui explique l'apparition générale du cancer chez les adultes, Cela laisse une lacune dans la compréhension de la cause des tumeurs pédiatriques.


Dans une étude publiée dans le numéro de Juillet de les Actes de l'Académie nationale des sciences, les chercheurs ont trouvé une pièce manquante du puzzle de cancer pédiatrique. Changxian Shen, Ph.D. et Peter Houghton, PhD. peuvent avoir identifié un mécanisme derrière le développement précoce de certaines tumeurs solides - comme cible pour de futures thérapies contre le cancer pédiatrique.

Dans les cellules saines, un point de contrôle invite la cellule à réparer l'ADN endommagé avant qu'il ne se réplique. Beaucoup de chercheurs pensent que les cellules cancéreuses prospèrent lorsque ces points de contrôle sont ignorés ou inhibés, comme les cellules mutées peuvent survivre et se reproduire rapidement. Une collection grandissante des cellules endommagées peut conduire à des tumeurs solides de nombreux cancers de l'enfant, tels que ceux de rhabdomyosarcome, le neuroblastome et l'ostéosarcome.

Dans leur étude, les Drs. Shen et Houghton ont constaté que l'amortissement d'une boucle de rétroaction particulier entre un poste de contrôle de réparation et ses voies de contrôle peut favoriser la croissance des tumeurs.

«Nos études antérieures ont montré que la protéine checkpoint de dommages de l'ADN, ATM, était très faible dans les tumeurs solides les plus pédiatriques», le Dr Houghton, également membre du corps professoral de l'Ohio State University College of Medicine, a déclaré. "La question était pourquoi?"

L'étude a révélé qu'un certain nombre de problèmes peuvent être en jeu dans le développement de tumeurs solides pédiatriques. Tout d'abord, une voie appelée mTOR régule la production d'un gène causant le cancer qui dit à la cellule de produire trop de deux types de microARN. Ces microARN, à leur tour, suppriment la synthèse de l'ATM, ce qui rend difficile pour les cellules d'initier le point de contrôle des dommages. Les faibles niveaux d'ATM permettent à la voie mTOR de continuer à produire les microARN qui réduisent encore l'activité des points de contrôle de ATM. Lorsque les microARN affaiblissent le checkpoint de dommages de la cellule, le poste de contrôle ne peut empêcher efficacement les cellules mutées de proliférer.

En faisant cette remarque, les Drs. Shen et Houghton ont identifié une explication potentielle pour le développement précoce des tumeurs pédiatriques comme une cible potentielle pour de nouvelles thérapies contre le cancer. La croissance tumorale précoce semble être causée par la dérivation rapide de cellules des postes de contrôle des dommages à la place de l'accumulation progressive de dommages qui joue dans la croissance tumorale adulte. Les futurs traitements qui peuvent aider à augmenter l'activité ATM des points de contrôle ou lutter contre la surproduction de microARN peuvent ralentir ou arrêter la croissance des tumeurs pédiatriques cancéreuses.

«Ces résultats nous permettent non seulement de comprendre la genèse précoce de certaines tumeurs chez les enfants, mais aussi pourquoi de nombreuses tumeurs solides sont très sensibles aux médicaments et aux rayonnements ionisants qui endommagent l'ADN", a déclaré le Dr Houghton. «Ils aident aussi à expliquer pourquoi, chez les enfants qui n'étaient pas guéris par ces traitements, la résistance au traitement se pose -. La rapidité de mutation due à la suppression de l'ATM et le taux de mutations qui conduisent à la résistance au médicament drogue pourraient être ralentie par le ciblage mTOR. "

(July 5, 2012) — A*STAR scientists from the Institute of Molecular and Cell Biology (IMCB) and the Singapore Bioimaging Consortium (SBIC) have discovered a new signalling pathway that controls both obesity and atherosclerosis. The team demonstrated, for the first time, that mice deficient in the Wip1 gene were resistant to weight gain and atherosclerosis via regulation of the Ataxia telangiectasia mutated gene (ATM) and its downstream signalling molecule mTor. These groundbreaking findings were published in the journal Cell Metabolism on 3rd July and may provide significant new avenues for therapeutic interventions for obesity and atherosclerosis.

L'équipe a démontré pour la première fois que les souris déficientes en Wip1 étaient résistantes au gain de poids et à l'arthérioscélorose à cause de la régulation de la mutation du gène ATM et l'effet sur la molécule mTOR.

Obesity and atherosclerosis-related diseases account for over one-third of deaths in the Western world. Controlling these conditions remains a major challenge due to an incomplete understanding of the molecular pathways involved. Atherosclerosis, a progressive disease of the large arteries, is an underlying cause of many cardiovascular diseases. In Singapore, 10.8% of our population is obese[1] and cardiovascular disease accounted for 31.9% of all deaths[2] in 2010.

Obesity and atherosclerosis are accompanied by the accumulation of lipid droplets in adipocytes (fat cells) and in foam cells respectively. Foam cells can subsequently rupture, damaging blood vessels, and contributing to further progression of atherosclerosis. The scientists discovered that Wip1 deficient mice, even when fed a high-fat diet, were resistant to obesity and atherosclerosis by preventing the accumulation of lipid droplets. This appeared to be through increased autophagy, the normal process by which the body degrades its own cellular components. They showed that the Wip1 deficient mice exhibited increased activity of ATM which decreased mTor signalling, resulting in increased autophagy. This degraded the lipid droplets and suppressed obesity and atherosclerosis.

"This is the first time that Wip1-dependent regulation of ATM-mTor pathway has been linked to authophagy and cholesterol efflux thus providing an entirely new avenue for treatment of obesity and atherosclerosis," said Dr Dmitry Bulavin, Senior Principal Investigator at IMCB and lead author of this paper.

Mapping the mechanism to cancer

The scientists are hopeful that this ATM-mTor pathway could similarly map onto cancer to suppress tumour progression. Similar to suppression of obesity and atherosclerosis, activation of autophagy in cancer cells could result in degradation of cellular content that is essential for cancer cells to sustain rapid proliferation. This, in turn, will result in suppression of cancer growth.

Les scientifiques espèrent que le chemin ATM-mTOR pourrait aussi supprimer la progression de la tumeur.

Said Dr Dmitry Bulavin, "We are building on this research to investigate if the same mechanism could also control tumour progression and hence potentially unlock new therapeutic treatments targeting Wip1, ATM and mTor in cancer as well and the preliminary results are promising."

"Nous tablons sur cette recherche pour investiger si le même mécanisme pourrait aussi contrôler la progression d'une tumeur et voir si on pourrait cibler Wip1, ATM et mTor aussi et les résultats préliminaires sont prometteurs."

This discovery also adds to the growing significance of ATM as an important gene with a key role in protecting us from major pathological conditions. Previous work has established Wip1-dependent regulation of ATM as a potent regulator of tumorigenesis via activation of tumour-suppressor p53. Together, these three pathological conditions -- obesity, atherosclerosis and cancer -- account for more than 70% of mortality worldwide, making ATM-related pathways very attractive therapeutic targets.

Cette découverte ajoute aussi à l'importance grandissante de ATM comme gène qui a un rôle protecteur dans les conditions pathologiques majeures. Des travaux précédents ont établi que la régulation de ATM est dépendante de Wip1 et est un puissant régulateur des tumeurs via l'activation du supresseur de tumeurs de p53. Ensemble, ces trois conditions pathologiques : obésité, arthériosclérose et cancer compte pour plus de 70% de la mortalité mondiale, ce qui fait des chemins cellulaires de ATM des cibles très attrayantes.

Prof Hong Wanjin, Executive Director of IMCB, said, "This is the first time that these important molecules have been integrated into a linear pathway that plays a prominent role in controlling obesity and atherosclerosis. It is a fine example of how fundamental research can shed light on biological and medical questions to potentially open new avenues of formulating therapeutic strategies for the benefit of patients."

"C'est la première fois que ces importantes molécules ont été intégré dans un chemin cellulaire qui joue un rôle proéminent dans le controle de l'obésité et de arthériosclérose. C'est un exemple de ce que la recherche fondamentale peut éclairer sur des questions médicales et biologiques et ouvrir des avenues nouvelles avec de nouvelles thérapies pour le bénifice des patients."

Espoir dans la recherche contre le cancer ou l'apoptose de cellules-souches à caractéristiques cancérigènes


Une équipe de chercheurs de l'Institut pour la Biologie Moléculaire et Cellulaire (IMCB) vient de découvrir un moyen d'induire l'apoptose des cellules cancéreuses.


La Wip1 est une protéine qui se trouve dans les cellules-souches, catégorie de cellules à l'origine de nombreux cancers. Elle entre dans le processus de multiplication cellulaire et, lorsqu'elle est présente en trop grande quantité, serait responsable de la reproduction incontrôlée des cellules-souches, provoquant un cancer.

L'équipe du Dr. Dmitry Bulavin a obtenu des résultats très prometteurs en réduisant le taux de cette protéine chez des souris qui se sont retrouvées résistantes au cancer. Des collaborations sont en cours sur le sujet et devraient rendre la recherche de médicaments candidats plus efficace.