La protéine Yap

Cancer cells crowded tightly together suddenly surrender their desire to spread, and this change of heart is related to a cellular pathway that controls organ size. These two stunning observations are reported by researchers at Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center in the journal Oncogene.

"What we really need in cancer treatment is a way to stop cancer from growing in the organ it has spread to, and we have discovered a mechanism that seems to do that," says the study's senior investigator, Anton Wellstein, MD, PhD, a professor of oncology and pharmacology at Georgetown Lombardi.

Wellstein says the initial finding was made when Ghada M. Sharif, PhD, a member of the Wellstein lab, noticed that cancer cells crowded back-to-back -- high density -- were less effective at invading cancer-free tissue than cells grown in a low density -- less crowded -- environment.

It turns out that high-density cells activated the "Hippo" molecular pathway, an ancient biological mechanism that limits the size of an organ. Low-density cancer cells do not engage Hippo, which means the cells are free to grow unchecked within the organ. The trigger for activating Hippo is a single molecule called YAP.

"What was very surprising to us was that this pathway is active in cancer cells," says Wellstein.

"You can make the same cancer cells become invasive or not, depending on whether that pathway is activated--which is fascinating," he says. "Invasive and non-invasive cells are genetically the same. What's different is whether the Hippo pathway is active."

He says experiments show the mechanism is common to a variety of cancers, including breast, prostate, pancreatic and lung.

"We think cancer cells go wild, they just take off. They will invade and there is nothing you can do about it," he says. "But it actually turns out that crowded cells still have that memory of how good citizens -- good cells -- behave, and that was a big surprise to us. That is why this finding is quite significant."

Because many cancers metastasize early in their development, a drug based on the Hippo pathway could be used to limit their spread within the organs the cancer spreads to, he says.

"We have figured out a mechanism that is crucial for cancer cell invasion and metastasis, and we have found the driver of that mechanism, but there is still much work to do," Wellstein says.

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Les cellules cancéreuses se pressent étroitement ensemble abandonnant soudainement leur désir de se propager, et ce changement de volonté est lié à une voie cellulaire qui contrôle la taille des organes. Ces deux observations étonnantes sont rapportés par des chercheurs de Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center dans la revue Oncogene.

"Ce dont nous avons besoin dans le traitement du cancer est un moyen d'arrêter le cancer de se développer dans l'organe danslequel il a à se propager et nous avons découvert un mécanisme qui semble le faire», dit le chercheur principal de l'étude, Anton Wellstein, MD, PhD, un professeur de l'oncologie et de pharmacologie à Georgetown Lombardi.

Wellstein dit la constatation initiale a été faite lorsque Ghada M. Sharif, Ph.D., membre du laboratoire Wellstein, a remarqué que les cellules cancéreuses qui se pressaient dos-à-dos - avec une haute densité - étaient moins efficaces pour envahir les tissus sans cancer que les cellules cultivées dans une faible densité - dans un environnement ou elles étaient moins en tas.

Il s'avère que les cellules à haute densité active la voie moléculaire "Hippo", un mécanisme biologique ancien qui limite la taille d'un organe. Les cellules cancéreuses à faible densité n'engagent pas Hippo, ce qui signifie que les cellules sont libres de se développer sans contrôle dans l'organe. Le déclencheur pour activer Hippo est une seule molécule appelée YAP.

"Ce qui était très surprenant pour nous était que cette voie est active dans les cellules cancéreuses», explique Wellstein.

"Vous pouvez faire les mêmes cellules cancéreuses deviennent envahissantes ou non, selon que cette voie est activé - ce qui est fascinant», dit-il. "Les cellules invasives et non invasives sont génétiquement identiques. Ce qui est différent est de savoir si la voie Hippo est active."

Il dit expériences montrent que le mécanisme est commun à une variété de cancers, notamment du , de la , du et du .

"Nous pensons que les cellules cancéreuses se déchaînent, elles font juste partir en folie. Elles vont envahir et il n'y a rien que vous pouvez faire à ce sujet," dit-il. "Mais le fait que les cellules surpeuplées ont encore de la mémoire de la façon d'être de bons citoyens - de bonnes cellules - bien se comporter, et ça c'était une grande surprise pour nous Ce est pourquoi ce résultat est tout à fait significatif."

Parce que de nombreux cancers métastasent au début de leur développement, un médicament basé sur la voie Hippo pourrait être utilisé pour limiter leur propagation dans les organes ou le cancer se propage, dit-il.

"Nous avons trouvé un mécanisme qui est crucial pour l'invasion des cellules cancéreuses et les métastases, et nous avons trouvé le pilote de ce mécanisme, mais il reste encore beaucoup de travail à faire», dit Wellstein.

Sep. 4, 2013 — A team led by scientists from The Scripps Research Institute (TSRI) have shown that a protein once thought to inhibit the growth of tumors is instead required for initial tumor growth. The findings could point to a new approach to cancer treatment.

The study was published this week as the cover article of the journal Science Signaling.

The focus of the study was angiomotin, a protein that coordinates cell migration, especially during the start of new blood vessel growth and proliferation of other cell types.

"We were the first to describe angiomotin's involvement in cancer," said Joseph Kissil, a TSRI associate professor who led the studies. " And while some following studies found it to be inhibiting, we wanted to clarify its role by using both cell studies and animal models. As a result, we have now found that it is not an inhibitor at all, but instead is required for Yap to produce new tumor growth."

Yap (Yes-associated-Protein) is a potent oncogene that is over-expressed in several types of tumors.

In addition to identifying angiomotin's critical role in tumor formation, Kissil and his colleagues found the protein is active within the cell nucleus. Earlier cell studies focused on the function of the protein at the cell membrane.

"This pathway, which was discovered less than a decade ago, appears to regulate processes that are closely linked to cancer," Kissil said. "The more we study it, the more we see its involvement."


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Une équipe dirigée par des scientifiques du Scripps Research Institute (IRST) ont montré qu'une protéine que l'on croyait inhiber la croissance des tumeurs est nécessaire à la croissance de la tumeur initiale. Les résultats pourraient pointer vers une nouvelle approche pour le traitement du cancer.

L'étude a été publiée cette semaine dans l'article de couverture de la revue Science Signaling.

L'étude portait sur l'angiomotine, une protéine qui coordonne la migration des cellules, en particulier pendant le début de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et la prolifération d'autres types de cellules.

«Nous avons été les premiers à décrire l'implication de angiomotine dans le cancer", a déclaré Joseph Kissil, un professeur agrégé IRST qui a mené les études. »Et pendant certaines études subséquentes nous l'avons trouvé inhibé, nous avons voulu clarifier son rôle à l'aide d' études cellulaires et de modèles animaux. Par conséquent, nous avons découvert que ce n'est pas un inhibiteur du tout, mais qu'elle est nécessaire pour Yap pour produire une nouvelle croissance de la tumeur. "

Yap (Yes-associé-Protein) est un oncogène puissant qui est surexprimée dans plusieurs types de tumeurs.

En plus d'identifier le rôle crucial de angiomotine dans la formation de tumeurs, Kissil et ses collègues ont constaté que la protéine est active au sein du noyau de la cellule. Des études de cellules antérieures ont porté sur la fonction de la protéine et la membrane cellulaire.

"Cette voie, qui a été découvert il y a moins d'une décennie, semble réguler les processus qui sont étroitement liés au cancer", a déclaré Kissil. "Plus nous étudions, plus nous voyons sa participation."

The study, published in the Sept. 21 issue of Cell, describes how organs can grow uncontrollably huge and become cancerous when this chain reaction is perturbed.

L'étude publié dans le numéro du 21 septembre de Cell décrit comment les organes croissent d'uen façon incontrôlable et deviennet cancéreux quand la chaine de cette réaction est pertubée.

"This chain reaction, a domino-like chain of events we call the Hippo pathway, adds a single chemical group on a protein nicknamed Yap," says lead author Duojia Pan, Ph.D., associate professor of molecular biology and genetics. "The good news is that maybe all organ growth can be reduced to this one chemical event on the Yap protein -- but the better news is that we potentially have a new target for cancer therapy."

"Cette chaine de réaction, comme la chaine de dominos qui tombent, est appelée "Hippo" et ajoute un simple élément chimique sur une protéine appelée Yap" dit l'auteur de l'étude. "La bonne nouvelle c'est que peut-être toute croisasnce d'organe peut être résumée dans ce simple évênement chimique sur la protéine Yap et la meilleure nouvelle c'est que nous avons potentiellement une nouvelle cible pour la thérapie anti-cancer."

Pan and colleagues previously had discovered in fruit flies that too much Yap supercharges growth-inducing genes and causes organs to overgrow.

Pan et ses collègues ont découvert plutôt sur les mouches à fruit que trop de Yap surcharge les gènes de la croisasnce et font que les organes se développent trop.

In the new study designed to see if the same effect occurred in mammals, the research team genetically altered mice to make high levels of Yap protein, but only in liver cells. These animals' livers grew to be five times the size of a normal mouse liver and often were dotted with large tumors.

dans la nouvelle étude faite pour voir si le même effet se produisait chez les mamifères, les chercheurs ont altéré des souris pour faire de hauts niveaux de protéien Yap mais seulement dans les cellules du foie. Les foies de ces souris ont grossi 5 fois la taille d'un foie de souris normal et était souvent dotés de grosses tumeurs.

"We were totally amazed," says Pan. "Five times is just a huge effect." When the researchers next looked at a variety of human cancer cells, they found that 20 percent to 30 percent contained increased levels of Yap. "We think it might be the extra Yap in these cells contributing to their cancerous growth," says Pan.

'Nous avons été très étonné" dit Pan " 5 fois c'est énorme comme effet"
Quand les chercheurs ont regardé dans une variétét de cellules de cancer humain, ils ont trouvé que 20 à 30% contenaient des niveaux élevés de Yap. "nous pensons que cela pourrait être du à la protéine Yap si leur croissance continue"

Yap, like most proteins, exists in more than one form, in this case two, one with and one without a chemical phosphate tag attached. Such tags can dramatically alter what proteins do in the body.

When the Hopkins team engineered the cells to stop or slow growth, Yap in those cells has its phosphate attached and moves from the nucleus--the brain center of the cell--into the main body of cells, or cytoplasm.

"A drug that somehow turns off Yap might also stop cancer cells from growing," says Pan, "and manipulating the Hippo pathway could provide a way to grow organs to a pre-determined size for transplantation."
"un médicament qui arrêtrait Yapp de quelque façcon pourrait aussi arrêter les cellules cancéreuses de se développer"

The research was funded by the National Institutes of Health.