Le STA-4783 (elesclomol)

Mise à jour, l'article date de 2017, des essais continuent sur ce médicament qui peut et doit être associé à d'autres.

Recently, a new ROS inducer compound, Elesclomol (STA-4783), has been developed and tested, both in in vitro and in vivo preclinical studies as well as in clinical trials [5, 43]. Interestingly, the result from a phase II trial using Elesclomol in combination with chemotherapy, in malignant melanoma patients, showed ROS generation and oxidative damage associated with prolonged progression-free survival [44]. Unfortunately, these results were not replicated in a phase III trial, where Elesclomol treatment was suspended due to adverse toxic effects [45]. The reason of this failure could be ascribed, at least in part, to cancer cells’ capability to activate ROS adaption mechanisms by increasing levels of ROS scavengers, especially at advanced stages. This event is particularly efficacious in CSC, as described in the last paragraph of this review. To counteract the ROS adaptation mechanisms, a plausible solution could be the combination of ROS inducers either with another ROS inducer or with compounds that suppress cellular antioxidants, to overcome the threshold useful to induce cell death, The latest approach was tested by using an inhibitor of the scavenger SOD2, 2-Me, in combination with arsenic trioxide in lymphocytic leukemia and urothelial carcinoma cells [46, 47]. Similarly, the combination between the inhibitor of the antiapoptotic protein bcl2 ABT-737 and the ROS inducer, N-(4-hydroxyphenyl) retinamide, or the combination between an NRF2 inhibitor and a glutathione-depleting agents, showed increasing therapeutic efficiency compared to single-agent treatment [48, 49]. Based on these data, several clinical trials of combination treatment between ROS inducers and scavenger inhibitors are ongoing, including a multicenter phase II trial with the iron chelator Triapine and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer

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Récemment, un nouveau composé d'inducteur de ROS, Elesclomol (STA-4783), a été développé et testé, à la fois dans des études précliniques in vitro et in vivo ainsi que dans des essais cliniques. Fait intéressant, le résultat d'un essai de phase II utilisant Elesclomol en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints de mélanome malin a montré une génération de ROS et des dommages oxydatifs associés à une survie prolongée sans progression. Malheureusement, ces résultats n'ont pas été répliqués dans un essai de phase III, où le traitement d'Elesclomol a été suspendu en raison d'effets toxiques négatifs.

La raison de cet échec pourrait être attribuée, au moins en partie, à la capacité des cellules cancéreuses à activer les mécanismes d'adaptation ROS en augmentant les niveaux de piégeurs ROS, en particulier à des stades avancés. Cet événement est particulièrement efficace dans les CSC, comme décrit dans le dernier paragraphe de cet article.

Pour contrer les mécanismes d'adaptation ROS, une solution plausible pourrait être la combinaison d'inducteurs de ROS avec un autre inducteur de ROS ou avec des composés qui suppriment les antioxydants cellulaires, pour surmonter le seuil utile pour induire la mort cellulaire. La dernière approche a été testée en utilisant un inhibiteur piégeur de SOD2", le 2-Me, en association avec le trioxyde d'arsenic dans la leucémie lymphocytaire et les cellules de carcinome urrothelial . De même, la combinaison entre l'inhibiteur de la protéine antiapoptotique bcl2 ABT-737 et l'inducteur de ROS, le N4-hydroxyphényl), le rétinamide, ou la combinaison entre un inhibiteur de NRF2 et un agent appauvrissant de glutathion, a montré une efficacité thérapeutique croissante par rapport à un traitement avec un seul agent.

Sur la base de ces données, plusieurs essais cliniques de traitement combiné entre les inducteurs de ROS et les inhibiteurs piégeurs sont en cours, y compris un essai multicentrique de phase II avec le chélateur de fer Triapine et la gemcitabine dans le cancer avancé du non à cellules petites

(Dec. 6, 2012) — Molecular chaperones have emerged as exciting new potential drug targets, because scientists want to learn how to stop cancer cells, for example, from using chaperones to enable their uncontrolled growth. Now a team of biochemists at the University of Massachusetts Amherst led by Lila Gierasch have deciphered key steps in the mechanism of the Hsp70 molecular machine by "trapping" this chaperone in action, providing a dynamic snapshot of its mechanism.

Des molécules chaperonnes ont émergés comme de nouvelles cibles potentielles excitantes, parce que les scientifiques veulent savoir comment arrêter les cellules cancéreuses d'utiliser les molécules chaperonnes pour contrôler leur croissance. Une équipe de biochimiste à l'université du Massachusetts a déchiffré les étapes principales du mécanisme de la hsp70 en suivant cette molécule dans l'action, fournissant ainsi une sorte de film de cette action.

She and colleagues describe this work in the current issue of Cell. Gierasch's research on Hsp70 chaperones is supported by a long-running grant to her lab from NIH's National Institute for General Medical Sciences.

Molecular chaperones like the Hsp70s facilitate the origami-like folding of proteins, made in the cell's nanofactories or ribosomes, from where they emerge unstructured like noodles. Proteins only function when folded into their proper structures, but the process is so difficult under cellular conditions that molecular chaperone helpers are needed.

Les chaperons moléculaires comme hsp70 facilite le travail d'origami des protéines qui est fait dans l'usine de la cellules ou ribosome ou les protéines émergent dans la cellule comme des nouilles. Les protéines peuvent faire leur travail seulement lorsqu'elles sont pliées dans leur structure propre, mais ce proessus est si difficile dans la cellule qu'elles ont besoin de chaperons.

The newly discovered information about chaperone action is important because all rapidly dividing cells use a lot of Hsp70, Gierasch points out. "The saying is that cancer cells are addicted to Hsp70 because they rely on this chaperone for explosive new cell growth. Cancer shifts our body's production of Hsp70 into high gear. If we can figure out a way to take that away from cancer cells, maybe we can stop the out-of-control tumor growth. To find a molecular way to inhibit Hsp70, you've got to know how it works and what it needs to function, so you can identify its vulnerabilities."

Le mécanisme récemment découvert au sujet de l'action des chaperons est important parce que toutes les cellules qui se divisent rapidement utilisent beaucoup de hsp70 à un haute vitesse. Si nous pouvions trouver un moyen d'en priver les cellules cancéreuses, nous pourrions peut-être arrêter la croissance hors-contrôle du cancer. Pour trouver un moyen moléculaire d'inhiber hsp70, vous devez savoir comment elle fonctionne et ce dont elle a besoin pour fonctionner, ainsi vous pourrez identifier ses vulnérabilités.

Chaperone proteins in cells, from bacteria to humans, act like midwives or bodyguards, protecting newborn proteins from misfolding and existing proteins against loss of structure caused by stress such as heat or a fever. In fact, the heat shock protein (Hsp) group includes a variety of chaperones active in both these situations.

Les protéines chaperonnes dans les cellules, des bactéries aux humains agissent comme des gardiennes ou des gardes du corps, elles protègent les protéines naissantes des erreurs et les protéines existantes contre la perte de structure causée par un stress comme la chaleur ou la fièvre. En fait, le groupe hsp contient une variété de chaperons actives dans ces deux situations.

As Gierasch explains, "New proteins emerge into a challenging environment. It's very crowded in the cell and it would be easy for them to get their sticky amino acid chains tangled and clumped together. Chaperones bind to them and help to avoid this aggregation, which is implicated in many pathologies such as neurodegenerative diseases. This role of chaperones has also heightened interest in using them therapeutically."

Les nouvelles protéines émergent dans la cellule et elles pourraient facilement s'amalgamer mais les molécules chaperonnes les aident, ce rôle de ces molécules chaperonnes a beaucoup d'intérêt pour ce qui est de s'en servir également comme thérapeuthiques.

However, chaperones must not bind too tightly or a protein can't move on to do its job. To avoid this, chaperones rapidly cycle between tight and loose binding states, determined by whether ATP or ADP is bound. In the loose state, a protein client is free to fold or to be picked up by another chaperone that will help it fold to do its cellular work. In effect, Gierasch says, Hsp70s create a "holding pattern" to keep the protein substrate viable and ready for use, but also protected.

She and colleagues knew the Hsp70's structure in both tight and loose binding affinity states, but not what happened between, which is essential to understanding the mechanism of chaperone action. Using the analogy of a high jump, they had a snapshot of the takeoff and landing, but not the top of the jump. "Knowing the end points doesn't tell us how it works. There is a shape change in there that we wanted to see," Gierasch says.

Il fallait connaitre les étapes entre l'état lié à la protéine et l'état libre.

To address this, she and her colleagues postdoctoral fellows Anastasia Zhuravleva and Eugenia Clerico obtained "fingerprints" of the structure of Hsp70 in different states by using state-of-the-art nuclear magnetic resonance (NMR) methods that allowed them to map how chemical environments of individual amino acids of the protein change in different sample conditions. Working with an Hsp70 known as DnaK from E. coli bacteria, Zhuravleva and Clerico assigned its NMR spectra. In other words, they determined which peaks came from which amino acids in this large molecule.

The UMass Amherst team then mutated the Hsp70 so that cycling between tight and loose binding states stopped. As Gierasch explains, "Anastasia and Eugenia were able to stop the cycle part-way through the high jump, so to speak, and obtain the molecular fingerprint of a transient intermediate." She calls this accomplishment "brilliant."

Now that the researchers have a picture of this critical allosteric state, that is, one in which events at one site control events in another, Gierasch says many insights emerge. For example, it appears nature uses this energetically tense state to "tune" alternate versions of Hsp70 to perform different cellular functions. "Tuning means there may be evolutionary changes that let the chaperone work with its partners optimally," she notes.

"And if you want to make a drug that controls the amount of Hsp70 available to a cell, our work points the way toward figuring out how to tickle the molecule so you can control its shape and its ability to bind to its client. We're not done, but we made a big leap," Gierasch adds. "We now have a idea of what the Hsp70 structure is when it is doing its job, which is extraordinarily important."

18 aout 2012

A laboratory study led by UNC medical oncologist Stergios Moschos, MD, demonstrates how a new targeted drug, Elesclomol, blocks oxidative phosphorylation, which appears to play essential role in melanoma that has not been well-understood. Elesclomol (Synta Pharmaceuticals, Lexington, MA) was previously shown to have clinical benefit only in patients with normal serum lactate dehydrogenase (LDH), a laboratory test routinely used to assess activity of disease.

Un laboratoire a démontré comment un nouveau médicament ciblé, elesclomol, a bloqué la phosphorylation oxidative, qui joue un rôle essentiel dans le mélanome , rôle qui n'était pas bien compris à date. On a montré auparavant que l'elesclomol avait des bénéfices cliniques seulement sur des patients avec un LDH normal pour lequel il existe un test de routine.

For more than 60 years, scientists have known that cancer cells undergo glycolysis, or metabolize glucose, at a much higher rate than normal cells. The observation, called the Warburg effect, demonstrated that the normal energy producing processes in the cell are disrupted in cancer cells, preventing them from using metabolic pathways in the cell's mitochondria (often called the cell's "power plants").

Pour plus de 60 ans, les scientifiques ont su que les cellules cancéreuses passaient sous glycolise, ou métabolisait le glucose, à un taux plus élevé que les cellules normales. L'observation, appelé effet Warbug, a démontré que l'énergie normale faisait des processus dans la cellule qui étaient interrompus dans les cellules cancéreuses, les empêchant d'utiliser les chemins cellulaires dans la mitochondrie.

Recently, however, increasing evidence suggests that, in addition to glycolysis, other metabolic pathways may also play a role in cancer, with important therapeutic implications. A promising strategy for targeting cancer cells, while sparing normal cells, is to target these altered metabolic processes with drug therapies. Elesclomol has been shown to trigger cell death in metastatic melanoma cells, primarily by suppressing oxidative phosphorylation - the process that cells use to transform nutrients into energy.

Récemment toutefois, de plus en plus d'indices ont suggéré que, en plus de la glycolise, d'autres chemins cellulaires métaboliques pourraient être impliqués dans le cancer avec des implications thérapeutiques importantes. Une stratégie prometteuse pour cibler les cellules cancéreuses et épargner les saines serait de cibler ces processus métaboliques alternatifs avec des médicaments. L'Elesclomol a initié la mort de cellules cancéreuses dans le mélanome en supprimant la phosphorylation oxidative, le processus utilisée par les cellules pour transformer les nutriments en énergie.

Moschos and his team demonstrated in the lab that metastatic melanoma cells exhibit a higher rate of glycolysis compared to their normal counterpart cells, termed melanocytes, which would be expected due to the Warburg effect.

"But we also found, surprisingly, that these cells have higher rates of oxidative phosphorylation - they are producing energy through more than one pathway, which explains a lot about how the drug works," says Dr. Moschos.

Healthy cells are not usually under stress, but unhealthy cells, such as cancer cells, are often under considerable stress because they grow rapidly in places where they are not supposed to grow. When a cell is under these stressful conditions, the stress protein Hsp70 is activated to help the cell.

Les cellules saines ne sont pas ordimairement dans les conditions de stress mais les cellules malades comme les cellules cancéreuses les sont souvent parce qu'elles croissent rapidement dasn des endroits ou elles ne devraient pas. quand une cellules est sous certaines conditions, la protéine du stress hsp70 est activé pour aider cette cellule.

Professor Afshin Samali, lead author of the study and head of the Department of Biochemistry at NUI Galway, and his team have discovered that under cell stress conditions Hsp70 interacts with a receptor in the cell, activating survival mechanisms and preventing apoptosis, the normal cell death mechanism.

Un chercheur a découvert que soumis au stress la protéine hsp70 interagit avec un récepteur de la cellule ce qui active des mécanismes de survie et désactive la possibilité de suicide pour la cellule.

By understanding more about Hsp70 and the way it functions, scientists can learn how to block its function, allowing unhealthy cells to succumb to stress and die. This could have significant implications in the development of new cancer drugs, which would block the protein to encourage tumor cell death. In contrast to diseases where cell death is abundant such as Alzheimer's, Parkinson's Disease, and Diabetes, increasing the levels of Hsp70 could potentially be used to help these cells survive stressful conditions.


Les scientifiques voudraient apprendre comment bloquer ce processus et permettrent ainsi aux cellules malades de mourir. Ceci pourrait avoir des implications importantes pour le développement de nouveaux médicaments.

Professor Samali states: "Our results have identified a novel protein-protein interaction that helps cancer cells to survive stressful growth conditions. By interfering with this interaction we hope to develop a new class of anticancer drugs. This work was funded by Science Foundation Ireland and will have a significant impact on cancer research and drug design."


Nos résultats ont identifié une nouvelle interaction de protéine à protéine qui pourrait aider les cellules cancéreuses à survivre. En interférant avec cette interaction nous espérons développer une nouvelle classe de médicaments.


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Le médicament est nommé maintenant Élesclomol et il y a des essais sur différents cancers. Pour plus d'information voir sur le site de la compagnie 27 septembre 2012.

http://www.syntapharma.com/PrdElesclomol.aspx

STA-4783 Mechanism of Action Summary of Publicly Presented Results (March 2007)

STA-4783 is direct, potent activator of oxidative stress – pushing cancer cells beyond an oxidative stress breaking point, which triggers programmed cell death, while doing minimal damage to normal cells.

Le STA-4783 est un direct et puissant activateur de stress oxydateur. Il pousse les cellules cancéreuses plus loin que le point ou le stress d'oxydation peut être tenu par la cellule tout en faisant très peu de domamges aux cellules saines.


1. STA-4783 is a small molecule that enters cancer cells and activates a pathway that rapidly and potentlyinduces reactive oxygen species (ROS). Examples of ROS include superoxide and hydrogen peroxide.

1. Le STA est une petite molécule qui entre dans les cellules cancéreuses et active un chemin cellulaire qui rapidement et puissamment induit le ROS (reactive oxygen species)


2. An elevated level of ROS inside cells is known as “oxidative stress”. There are several well-known, characteristic biological signatures of oxidative stress in cells. One of these is a dramatic increase in stress proteins such as heat-shock protein 70 (Hsp70). Low levels of Hsp70 increase can be protective; high levels signal a cell whose damage is beyond repair.

2. un haut niveaude ROS dans les cellules est connue comme un stress oxydatif. Il y a plusieurs signatures biologiques de ce stress oxydatif. Un de ces signes est une grande augmentation de la protéine de choc thermique (HSP 70). Un bas niveau peut-être protecteur pour la cellule mais de hauts niveaux signalent une cellule qui est endommagé au delà du seuil ou elle peut être réparé.

3. That cancer cells operate at an already much higher level of oxidative stress than normal cells has been known for several decades. The idea that an agent which further increases oxidative stress could be a novel anti-cancer therapeutic category, selectively pushing cancer cells beyond a breaking point, was first discussed in the 1960’s and has recently grown in interest (see, e.g., references on Synta website).

3. Ces cellules cancéreuses (de la peau et autres) opèrent déja à un plus haut niveau de ROS qu'une cellule normale. L'idée qu'un agent qui augmenterait encore le niveau de ROS puisse servir de nouvel agent thérapeuthique est discutée depuis 1960 et a récemment suscité un nouvel intérêt.


4. The evidence that the primary STA-4783 mechanism of action is through ROS: − Gene transcript profiles of cells before vs. after application of STA-4783 show the characteristic signatures of a strong, immediate oxidative stress response − Direct cellular measurements of ROS, e.g. hydrogen peroxide, show strong time-dependent and dose-dependent induction by STA-4783 − Anti-cancer effects of STA-4783 are eliminated by applying an inhibitor of ROS-generation A summary of these results can be found in the STA-4783 presentation on the Synta website.

La preuve que le mécanisme d'action du STA-4783 est le ROS : Le profil de la transcription du gène d'avant vs celui d'après montre la signature d'une forte et immédiate réponse du stress oxydatif. La mesure directe de ROS, le peroxyde d'hydrogène, montre de signes de forte dépendance aux doses de STA-4783. Les effets anti-cancer de STA-4783 sont éliminés par l'Application d'un inhibiteur de ROS. Un résumé de ces résultats peuvent être trouvé sur le website de Synta.



5. Once ROS levels in cancer cells exceed the breaking point, cell death occurs through two processes: − Triggering of apoptosis due to excessive ROS. This occurs through the release of cytochrome c from mitochondria, activating the caspase pathway.− Increase in signals targeting the cancer cell for elimination. One example is the increased expression of Hsp70 on the cell surface, which activates NK-cell mediated killing of cancer cells (activation of body’s immune system). In preclinical studies, we have seen evidence for both types of tumor-cell killing induced by STA-4783.

5. Une fois que les niveaux de ROS dans les cellules cancéreuses atteignet un point de non-retour, il se produit un amorçage de l'apoptose (suicide la cellule). Cela se produit par le relâchement de cytochrome c par les mithochondries qui active le chemin cellulaire de la caspase. Les signaux ciblant les celluloes cancéreuses augmentent. Un exemple en est l'augmentation de Hsp 70 sur la surface de la cellule, ce qui active la cellule NK pour tuer les cellules cancéreuses. Dans des études antérieures, nous avons vu des preuves des deux sortes de façons de tuer les cellules.


6. The killing of cancer cells by several chemotherapeutic agents, including paclitaxel, is known to be sensitive to the ROS level in cells. By increasing ROS, STA-4783 enhances the ability of paclitaxel and these other agents to induce apoptosis in cancer cells. There may in addition be other sources of synergy; these are currently under investigation.

6. La mise à mort des cellules cancéreuses par plusieurs agents chimiothérapeuthiques, incluant le paclitaxel, est influencée par le niveau de ROS. Le STA-4783 augmente la capacité de paclitaxel et des autres agents d'induire l'apoptose dans les cellules cancéreuses. Il peut y avoir d'autres sources de synégie aussi pour induire l'apoptose des cellules cancéreuses, ceci est encore sous investigation.

7. While many agents affect ROS levels indirectly and to a weaker level, key to STA-4783 efficacy and specificity is the magnitude of ROS induction and that this is the primary, not a secondary, effect.

7. Beaucoup d'autres agents affectent le niveau de ROS indirectement et à un niveau plus faible, mais la clé pour l'efficacité de STA-4783 est la magnitude de cette induction et c'est un effet primaire et non secondaire.

8. Opportunity of this mechanism category:− Broad additive potential to first-line therapies: the new way of differentiating cancer fromnormal cells, the attractive safety profile, and the potential synergy with numerous widely-usedagents suggest broad potential for use in front-line combination therapy− Broad scope of tumor applicability: the mechanism is broadly applicable to tumor types with elevated oxidative stress, as opposed to highly dependent on a particular oncogene or target that selects one particular tumor or mutation type.

8. L'opportunité de ce mécanisme : un potentiel général d'addition pour les thérapies de premières lignes : un nouveau moyen de différencier les cellules cancéreuses des cellules normales, un profil sécuritaire et une synergie potentielle avec beaucoup d'agents anti-cancer largement utilisés ce qui suggèrent une large utilisation pour un usage de première ligne en combinaison avec ces agents. un large éventail de tumeurs également auxquelles appliquer cette thérapie : Le mécanisme est largement applicable à différents types de tumeurs avec des stress oxydatif élévé.

9. Additional mechanism of action and preclinical combination study results will be presented later in 2007

D'autres études sont prévues plus tard en 2007

Merci Denis pour cet info

j'en parlerais quand je reverrais le dermato qui me suit en octobre

çà parait encourageant...

Saturer d'oxygène les cellules cancéreuses jusqu'à ce qu'elles s'auto-détruisent: tel est le principe d'une étude de chercheurs américains présentée mercredi à Barcelone et qui donne de l'espoir aux spécialistes du traitement du cancer de la

Contrairement aux cellules normales, dont le niveau d'oxydant ne peut dépasser un certain point, les cellules cancéreuses ne peuvent pas équilibrer leurs niveaux de radicaux libres, ces substances oxydantes qui peuvent dégrader leurs parois.

C'est ici qu'intervient le STA-4783, dont les effets ont été présentés mercredi lors d'une réunion de l'Organisation européenne du cancer à Barcelone. Grâce à ce médicament, les médecins pourraient réussir à saturer d'oxygène les cellules cancéreuses afin d'accélérer le processus d'oxydation, et donc leur destruction. En profitant de leur niveau d'oxygène naturellement plus élevé, qui les rend plus facile à saturer.

«Nous tirons avantage du talon d'Achille des cellules cancéreuses», a expliqué le professeur Anthony Williams, vice-président chargé de la recherche clinique à la société américaine Synta Pharmaceuticals, qui a financé cette étude.

Le STA-4783 n'a aucun effet sur les cellules normales et son utilisation limite donc les effets secondaires, selon le professeur Williams. C'est le premier médicament de ce type prévu pour la recherche. Aucune autre compagnie pharmaceutique n'a encore dévoilé les résultats de ses travaux sur le sujet.

Ce médicament pourrait également être utilisé contre d'autres cancers, comme celui du ou des , dont les cellules sont connues pour contenir naturellement des niveaux élevés d'oxygène. Les chercheurs ont expliqué mercredi avoir choisi de concentrer leurs travaux sur le cancer de la peau, le mélanome étant une tumeur particulièrement mortelle.