Les télomères

The tips of our chromosomes have structures called telomeres. These structures can be compared to the plastic cover at the end of shoelaces. They work as a protective cap that prevents our genetic material from unfolding and corroding away. When they do not work properly, telomeres can lead to the total erosion of our genetic material and can trigger cancer and age-related diseases. In a study now published in EMBO Journal, a research team from Instituto Gulbenkian de Ciencia (IGC; Portugal), led by Jose Escandell and Miguel Godinho Ferreira, discovered a key aspect of the regulation of telomeres.

There is an increasing number of human syndromes attributed to telomeres malfunction. One such disease was recently identified as the result of a malfunction of a protein complex known as CST, which is responsible for maintaining telomeres. Deficiencies in this complex give rise to a telomeropathy known as Coats Plus. This syndrome is genetically inherited and characterized by abnormalities of the gastrointestinal system, bones, brain and other parts of the body. The work of the IGC researchers now unveils the regulation of the "S" component of that CST complex. The researchers discovered that STN1 (the protein that corresponds to the S component) is regulated by a chemical modification that results in the insertion of phosphorus in this protein, and it can be reversed by an enzyme, the phosphatase SSU72. In this way, it allows telomere duplication and telomerase regulation, which is the enzyme that elongates telomeres.

The researchers also showed that this process is identical both in yeast and in human cells. This means that the regulation of the "S" component has been conserved throughout evolution of species, which somehow reveals the importance of this process for the correct functioning of cells. This opens new avenues to the discovery of therapies capable of dealing with debilitating diseases associated to defects in telomeres. "The unanticipated role of this evolutionary conserved phosphatase is reminiscent of the regulation of the cell cycle by phosphatases that counteract the role of kinases, thus re-establishing the ground state of 'once and only once' cell cycle processes," says the investigator Miguel Godinho Ferreira. "With this work, we now understand better how telomere regulation works, a key process in cancer and ageing," says Jose Escandell, first author of the publication.

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Les extrémités de nos chromosomes ont des structures appelées télomères. Ces structures peuvent être comparées à la couverture en plastique à la fin des lacets. Ils agissent comme un capuchon protecteur qui empêche notre matériel génétique de se dérouler et de se corroder. Lorsqu'ils ne fonctionnent pas correctement, les télomères peuvent entraîner l'érosion totale de notre matériel génétique et déclencher des cancers et des maladies liées à l'âge. Dans une étude publiée dans EMBO Journal , une équipe de chercheurs de l'Instituto Gulbenkian de Ciencia (IGC; Portugal), dirigée par Jose Escandell et Miguel Godinho Ferreira, a découvert un aspect essentiel de la régulation des télomères.

Il existe un nombre croissant de syndromes humains attribués à un dysfonctionnement des télomères. Une de ces maladies a récemment été identifiée comme le résultat d’un dysfonctionnement d’un complexe protéique appelé CST, responsable du maintien des télomères. Les carences de ce complexe donnent lieu à une téloméropathie appelée Coats Plus. Ce syndrome est génétiquement hérité et caractérisé par des anomalies du système gastro-intestinal, des os, du cerveau et d'autres parties du corps. Les travaux des chercheurs de l'IGC dévoilent maintenant la régulation de la composante "S" de ce complexe CST. Les chercheurs ont découvert que STN1 (la protéine qui correspond au composant S) est régulée par une modification chimique qui entraîne l’insertion de phosphore dans cette protéine et peut être inversée par une enzyme, la phosphatase SSU72. De cette façon,

Les chercheurs ont également montré que ce processus est identique à la fois dans la levure et dans les cellules humaines. Cela signifie que la régulation de la composante "S" a été conservée tout au long de l'évolution des espèces, ce qui révèle en quelque sorte l'importance de ce processus pour le bon fonctionnement des cellules. Cela ouvre de nouvelles voies à la découverte de thérapies capables de traiter les maladies débilitantes associées aux défauts des télomères. "Le rôle imprévu de cette phosphatase conservée au cours de l'évolution rappelle la régulation du cycle cellulaire par des phosphatases qui neutralisent le rôle des kinases, rétablissant ainsi l'état fondamental des processus du cycle cellulaire" une fois et une fois "", explique l'enquêteur Miguel Godinho Ferreira. "Grâce à ce travail, nous comprenons maintenant mieux le fonctionnement de la réglementation des télomères,

Patients undergoing conventional chemotherapy for certain cancers could potentially receive more effective and less toxic drug treatment. In a July issue of the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Dong Zhang Ph.D., associate professor of Biomedical Sciences at New York Institute of Technology College of Osteopathic Medicine (NYITCOM) and a team of researchers detail findings that suggest new synthetic lethal interactions could inhibit the growth of tumors in mesenchymal cells, cells that develop into connective tissue such as those found in bones, soft tissues, and the central nervous system.

Chemotherapy, known to injure healthy cells and cause unpleasant side effects such as hair loss and vomiting, is currently the only available treatment for persistent cancers known as alternative lengthening telomere (ALT) cancers. In healthy stem cell reproduction, the enzyme telomerase prevents the shortening of linear DNA ends (known as telomeres) with each replication. The enzyme can also be re-activated to promote genetic stability and immortality in many cancer cells. While many cancers that reproduce via telomerase re-activation may be treated with therapies other than chemotherapy, ALT cancer cells lack telomerase and few treatment options have been developed to inhibit their proliferation. Although ALT cancer cells account for only an estimated ten to fifteen percent of cancer cases, these incidents include some of the most deadly cancers, for example glioblastoma.

The researchers sought to better understand what conditions could inhibit the growth of ALT cancers, in the pursuit of uncovering potential new treatments. To do this they investigated three human genes associated with cancer development: FANCM (mutations of which are associated with blood cancers), BRCA1 (mutations of which are commonly found in patients with breast and ovarian cancers), and BLM (mutations of which cause a variety of cancers).

FANCM, known to repair DNA damage where two DNA strands have been incorrectly linked, was removed from cells also deficient of BRCA1 or BLM. As a result, the team found that simultaneous inactivation of BLM and FANCM or of BRCA1 and FANCM resulted in dramatic increases of unrepaired DNA damages, preventing the cancerous cells from further reproducing. These findings suggest that if drugs are developed to simultaneously inhibit BLM and FANCM, or BRCA1 and FANCM, they should kill the ALT cancers without posing the same toxic effects as the conventional chemotherapy drugs.

"In creating a more stressful replication environment at the site of ALT telomeres, cellular reproduction was halted, leading us to believe that there could be great potential for these novel synthetic lethal therapeutic strategies. Therefore, we recommend further exploring this possibility to target ALT cancers," said Zhang.

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Les patients subissant une chimiothérapie conventionnelle pour certains cancers pourraient potentiellement recevoir un traitement médicamenteux plus efficace et moins toxique. Dans un numéro de juillet du journal Proceedings de l'Académie nationale des sciences (PNAS), le doctorant de Dong Zhang détaille les résultats qui suggèrent que de nouvelles interactions létales synthétiques pourraient inhiber la croissance des tumeurs dans les cellules mésenchymateuses, des cellules qui se développent en tissu conjonctif telles que celles trouvées dans les os, les tissus mous et le système nerveux central.

La chimiothérapie, connue pour blesser les cellules saines et causer des effets secondaires désagréables tels que la perte de cheveux et les vomissements, est actuellement le seul traitement disponible pour les cancers persistants, connus sous le nom de cancers de télomères à allongement alternatif (ALT). Dans la reproduction de cellules souches saines, l'enzyme de la télomérase empêche le raccourcissement des extrémités linéaires de l'ADN (connues sous le nom de télomères) à chaque réplication. L'enzyme peut également être réactivée pour promouvoir la stabilité génétique et l'immortalité dans de nombreuses cellules cancéreuses. Alors que de nombreux cancers qui se reproduisent via la réactivation de la télomérase peuvent être traités avec des thérapies autres que la chimiothérapie, les cellules cancéreuses ALT n'ont pas de télomérase et peu d'options de traitement ont été développées pour inhiber leur prolifération. Bien que les cellules cancéreuses ALT ne représentent qu'un estimé de dix à quinze pour cent des cas de cancer, ces incidents incluent certains des cancers les plus mortels, par exemple le glioblastome.

Les chercheurs ont cherché à mieux comprendre quelles conditions pourraient entraver la croissance des cancers ALT, dans la poursuite de la découverte de nouveaux traitements potentiels. Pour ce faire, ils ont étudié trois gènes humains associés au développement du cancer: FANCM (dont les mutations sont associées aux cancers du sang), BRCA1 (dont les mutations sont couramment rencontrées chez les patients atteints de cancer du sein et de l'ovaire) et BLM (dont les mutations provoquent une variété de cancers).

FANCM, connu pour réparer les dommages à l'ADN lorsque deux brins d'ADN ont été incorrectement liés, a été retiré des cellules également déficient de BRCA1 ou BLM. En conséquence, l'équipe a constaté que l'inactivation simultanée de BLM et FANCM ou de BRCA1 et FANCM entraînait des augmentations spectaculaires des dommages de l'ADN non réparés, ce qui empêchait les cellules cancéreuses de se reproduire davantage. Ces résultats suggèrent que si les médicaments sont développés pour inhiber simultanément BLM et FANCM, ou BRCA1 et FANCM, ils devraient tuer les cancers ALT sans avoir les mêmes effets toxiques que les médicaments de chimiothérapie classiques.

"En créant un environnement de réplication plus stressant sur le site des télomères ALT, la reproduction cellulaire a été interrompue, ce qui nous a permis de croire qu'il pourrait y avoir un grand potentiel pour ces nouvelles stratégies thérapeutiques létales synthétiques. Par conséquent, nous recommandons d'explorer davantage cette possibilité pour cibler les cancers ALT , A déclaré Zhang.

Scientists at The Wistar Institute have unveiled part of the protein complex that protects telomeres -- the ends of our chromosomes. The study, published online in Nature Communications, explains how a group of genetic mutations associated with this protein complex contributes to various cancers.

Telomeres are the protective structures at the end of chromosomes and are essential for the faithful replication and protection of our genome. Defects in telomere function can lead to genomic instability in cancer, while the gradual shortening of telomeres is associated with the aging of human cells. A key component of the telomere protecting mechanism is a multi-protein complex called shelterin. Shelterin protects chromosome ends from triggering DNA damage response mechanisms; it also regulates telomere maintenance and replication by the enzyme telomerase.

This new study describes the atomic structure of the protein-protein interaction between two subunits of the shelterin complex, POT1 and TPP1. Several gene mutations have been described as affecting portions of POT1 in familial melanoma, glioma and chronic lymphocytic leukemia. Based on a host of structural, biochemical and cell-based data, the study explains how these mutations may contribute to malignant transformation.

"Our research adds a piece of the puzzle toward solving the intricate structure of the shelterin complex, a fundamental player in the maintenance of telomere DNA integrity," said Emmanuel Skordalakes, Ph.D.,Associate Professor in the Gene Expression and Regulation Program at Wistar and lead author of the paper. "Based on our data, we suggest that the cancer-associated mutations reported in POT1 affect the integrity of telomeres, leading to chromosomal abnormalities and in turn genomic instability, which is a hallmark of cancer progression. We think that this mechanism works in combination with other fundamental genetic defects characteristic of these malignancies."

The Skordalakes lab used x-ray crystallography to reveal the structure of the POT1-TPP1 complex. The structure was used as a platform to design biochemical and cell-based assays to study the effect of several mutations on this structure. They found that some of these mutations reduce the affinity between the two proteins and, consequently, their ability to bind to telomeric DNA efficiently, whereas others perturb the POT1 structure. They also used imaging techniques to look at different aspects of chromosomes and telomeres and found that these mutations result in defects in telomere length and structure, such as fragile telomeres that tend to break during replication stress, missing telomeres and chromosome fusion between telomeres from two different chromosomes.

This study sheds light on the mechanism by which these cancer-related genetic mutations affect telomere stability, and further research will be necessary to better understand their precise function and how it relates to cancer.

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Les scientifiques de l'Institut Wistar ont dévoilé une partie du complexe protéique qui protège les télomères - les extrémités de nos chromosomes. L'étude, publiée en ligne dans Nature Communications, explique comment un groupe de mutations génétiques associées à ce complexe protéique contribue à divers cancers.

Les télomères sont les structures de protection à la fin des chromosomes et sont essentiels pour la réplication fidèle et la protection de notre génome. Les défauts dans la fonction télomérale peuvent entraîner une instabilité génomique du cancer, tandis que le raccourcissement progressif des télomères est associé au vieillissement des cellules humaines. Un composant clé du mécanisme de protection des télomères est un complexe multi-protéines appelé refuge. Shelterin protège les extrémités des chromosomes du déclenchement des mécanismes de réponse aux dommages causés par l'ADN; Il régule également la maintenance et la réplication des télomères par l'enzyme télomérase.

Cette nouvelle étude décrit la structure atomique de l'interaction protéine-protéine entre deux sous-unités du complexe abritant, POT1 et TPP1. Plusieurs mutations génétiques ont été décrites comme affectant des portions de POT1 dans le melanome familial, le gliome et la leucémie lymphocytaire chronique. Basé sur une foule de données structurelles, biochimiques et basées sur des cellules, l'étude explique comment ces mutations peuvent contribuer à la transformation maligne.

"Notre recherche ajoute une partie du puzzle à la résolution de la structure complexe du complexe d'hébergement, un acteur fondamental dans le maintien de l'intégrité de l'ADN des télomères", a déclaré Emmanuel Skordalakes, Ph.D., Professeur agrégé au programme d'expression et de régression des gènes au Wistar et auteur principal du document. "Selon nos données, nous suggérons que les mutations associées au cancer signalées dans POT1 affectent l'intégrité des télomères, conduisant à des anomalies chromosomiques et, à leur tour, à l'instabilité génomique, caractéristique de la progression du cancer. Nous pensons que ce mécanisme fonctionne en combinaison avec d'autres défauts génétiques fondamentaux caractéristiques de ces malignités ".

Le laboratoire Skordalakes a utilisé la cristallographie aux rayons X pour révéler la structure du complexe POT1-TPP1. La structure a été utilisée comme plate-forme pour concevoir des analyses biochimiques et cellulaires pour étudier l'effet de plusieurs mutations sur cette structure. Ils ont constaté que certaines de ces mutations réduisent l'affinité entre les deux protéines et, par conséquent, leur capacité à se lier efficacement à l'ADN télomérique, tandis que d'autres perturbent la structure POT1. Ils ont également utilisé des techniques d'imagerie pour examiner différents aspects des chromosomes et des télomères et ont constaté que ces mutations entraînent des défauts dans la longueur et la structure des télomères, tels que les télomères fragiles qui ont tendance à se casser pendant le stress de replication, les télomères manquants et la fusion chromosomique entre les télomères de deux Chromosomes.

Cette étude met en lumière le mécanisme par lequel ces mutations génétiques liées au cancer affectent la stabilité des télomères, et d'autres recherches seront nécessaires pour mieux comprendre leur fonction précise et leur lien avec le cancer.

Some cancer cells have a trick up their sleeve to avoid cell death: boosting maintenance of telomeres, the protective "end caps" on chromosomes, and a research team led by Jackson Laboratory (JAX) Professor Roel Verhaak reports in Nature Genetics on a newly discovered telomere maintenance mechanism.

The findings open avenues for functional studies that may yield insight into how to steer cancer cells away from immortalizing and back to normal death programming. Moreover, harnessing telomere maintenance mechanisms could be a potential approach to selectively retarding aging. The 2009 Nobel Prize in Physiology or Medicine to Elizabeth Blackburn, Carol Greider and Jack Szostak established the roles of telomeres and telomerase in the aging of cells and organisms.

In most cells, telomeres shorten over time to the point where cell division is no longer possible, leading to cell death. Certain cells, such as stem cells and germ cells, are capable of ongoing division because they contain active telomerase, an enzyme that lengthens telomeres.

It has been long known to researchers that cancer cells reactivate telomerase through telomerase reverse transcriptase (TERT) transcription, but the mechanisms behind this remain elusive.

"These cancer cells are hijacking a mechanism to maintain telomeres, enabling them to continue to divide," Verhaak says.

The researchers scanned 18,430 samples from cancerous and non-neoplastic tissues to determine and compare their telomere lengths and query them for telomerase activity. The analysis, which included samples from 31 different cancer types, showed that telomeres were generally shorter in tumors than in healthy tissues, and longer in soft tissue tumors and brain tumors compared to other cancers.

They found that the majority -- 73 percent -- of cancers expressed TERT (which in turn drives reactivation of telomerase). In addition to the expected mutations and genomic rearrangements driving TERT expression, the researchers discovered an important new mechanism: TERT promoter methylation.

In methylation, clumps of molecules called methyl groups attach to a segment of DNA and can change the activity of that segment without changing its genetic sequence.

Methylation in DNA sequences known as promoters, as the researchers found in most of the cancer samples, typically acts to repress gene transcription, the process of making an RNA copy of a gene sequence. Counterintuitively, Verhaak says, "we found that TERT DNA promoter methylation resulted in TERT expression. We think that because of the DNA methylation, mRNA transcription-repressing proteins are no longer able to bind."

About 22 percent of the tumor cells lacked detectable TERT expression. "There could be a number of reasons for this," says Floris Barthel, a JAX postdoctoral associate and first author of the study. "Maybe not all tumors harbor immortalized cells with a telomere maintenance mechanism, or there are alternative mechanisms at play, or perhaps TERT expression that falls below the detection threshold we used is still sufficient to maintain telomeres." Future studies are needed to elucidate the telomere maintenance mechanisms, or lack thereof, in these tumors, he notes.

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Certaines cellules cancéreuses ont un truc dans leur manche pour éviter la mort cellulaire: stimuler l'entretien des télomères, les bouchons protecteurs sur les chromosomes, et une équipe de recherche dirigée par Jackson Laboratory (JAX) Professeur Roel Verhaak rapports dans Nature Genetics sur un nouveau découverts Télomère mécanisme de maintenance.

Les conclusions ouvrent des pistes pour des études fonctionnelles qui peuvent donner un aperçu sur la façon de diriger les cellules cancéreuses loin de l'immortalisation et les retourner à la programmation de la mort normale. En outre, le recours aux mécanismes de maintenance des télomères pourrait constituer une approche potentielle pour retarder sélectivement le vieillissement. Le prix Nobel de physiologie ou de médecine de 2009 à Elizabeth Blackburn, Carol Greider et Jack Szostak a établi les rôles des télomères et de la télomérase dans le vieillissement des cellules et des organismes.

Dans la plupart des cellules, les télomères raccourcissent au fil du temps jusqu'au point où la division cellulaire n'est plus possible, conduisant à la mort cellulaire. Certaines cellules, telles que les cellules souches et les cellules germinales, sont capables de division continue, car ils contiennent de la télomérase active, une enzyme qui allonge les télomères.

Les chercheurs savent depuis longtemps que les cellules cancéreuses réactivent la télomérase par la transcription de la télomérase-transcriptase inverse (TERT), mais les mécanismes derrière cela restent insaisissables.

"Ces cellules cancéreuses détournent un mécanisme pour maintenir les télomères, leur permettant de continuer à se diviser", dit Verhaak.

Les chercheurs ont scanné 18 430 échantillons de tissus cancéreux et non néoplasiques afin de déterminer et de comparer leurs longueurs de télomères et de les interroger sur l'activité télomérase. L'analyse, qui comprenait des échantillons provenant de 31 différents types de cancer, a montré que les télomères étaient généralement plus courtes dans les tumeurs que dans les tissus sains, et plus dans les tumeurs des tissus mous et les tumeurs cérébrales que par rapport à d'autres cancers.

Ils ont constaté que la majorité - 73 pour cent - des cancers exprimaient TERT (qui à son tour entraîne la réactivation de la télomérase). En plus des mutations attendues et des réarrangements génomiques conduisant à l'expression de TERT, les chercheurs ont découvert un nouveau mécanisme important: la méthylation du promoteur TERT.

Lors de la méthylation, des groupes de molécules appelées groupes méthyle se fixent à un segment d'ADN et peuvent modifier l'activité de ce segment sans modifier sa séquence génétique.

La méthylation dans des séquences d'ADN connues sous le nom de promoteurs, comme le révèlent les chercheurs dans la plupart des échantillons de cancer, agit typiquement pour réprimer la transcription de gène, le processus de fabrication d'une copie d'ARN d'une séquence de gène. Contrairement à la méthylation de l'ADN, les protéines de rétrécissement de la transcription de l'ARNm ne sont plus capables de se lier », explique Verhaak.

Environ 22% des cellules tumorales ne présentaient pas d'expression de TERT détectable. «Il peut y avoir plusieurs raisons à cela», explique Floris Barthel, associée postdoctorale JAX et premier auteur de l'étude. "Peut-être que toutes les tumeurs ne portent pas de cellules immortalisées avec un mécanisme de maintenance des télomères, ou qu'il existe d'autres mécanismes en jeu, ou peut-être l'expression TERT qui tombe en dessous du seuil de détection que nous avons utilisé est encore suffisante pour maintenir les télomères". Des études futures sont nécessaires pour élucider les mécanismes de maintenance des télomères, ou leur absence, dans ces tumeurs, note-t-il.

The Telomeres and Telomerase Group at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), in collaboration with the Centre's Transgenic Mice Core Unit, has succeeded in creating mice in the laboratory with hyper-long telomeres and with reduced molecular aging, avoiding the use of what to date has been the standard method: genetic manipulation. This new technique based on epigenetic changes that is described today in the pages of Nature Communications, avoids the manipulation of genes in order to delay molecular aging. The study also underlines the importance of this new strategy in generating embryonic stem cells and iPS cells with long telomeres for use in regenerative medicine.

Telomeres (the protective structures located at the ends of chromosomes) are essential to the stability of our genetic material and to maintain the "youthful state" of our cells and of our bodies. However, telomeres get shorter as we age. Once they reach a critical length, cells enter a state of senescence or die. This is one of the molecular causes of cellular aging and of the emergence of aging-related diseases.

On the other hand, when telomeres are extra-long -- as achieved for the first time by the CNIO group headed by Maria A. Blasco using the expression of the telomerase gene -- they exert a protective role against aging and aging-related diseases, thus significantly extending the lives of the mice.

THE IN VITRO EXPANSION OF PLURIPOTENT CELLS LENGTHENS TELOMERES

We must go back to the year 2009 when, in a paper published by the CNIO Telomeres and Telomerase Group in the journal Cell Stem Cell, they described that the in vitro culture of iPS cells caused the progressive lengthening of telomeres, to the point of generating what the authors called "hyper-long telomeres." Sometime later, in 2011, Elisa Varela (also first author of this above-mentioned paper) and her colleagues at the CNIO, published a paper in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) stating that this phenomenon also occurs spontaneously in embryonic stem cells when cultured in vitro.

"The in vitro expansion of the embryonic stem cells results in the elongation of the telomeres up to twice their normal length" explained the authors. A lengthening that occurs thanks to the active natural mechanisms without alterations in the telomerase gene.

However, would these cells be capable of developing into a mouse with telomeres that are much longer than normal and that would age more slowly? In the paper published today in Nature Communications, Elisa Varela and her colleagues prove that this is the case.

LESS DAMAGE TO THE DNA AND FEWER TUMOURS

The cells with hyper-long telomeres in these mice appear to be perfectly functional. When the tissues were analysed at various moments (0, 1, 6 and 12 months of life), these cells maintained the additional length scale (they shortened over time but at a normal rhythm), accumulated less DNA damage and had a greater capacity to repair any damage. In addition, the animals presented a lower tumour incidence than normal mice.

These results show that pluripotent stem cells that carry hyper-long telomeres can give rise to organisms with telomeres that remain young at the molecular level for longer. According to the authors, this "proof of concept means that it is possible to generate adult tissue with longer telomeres in the absence of genetic modifications."

"Our work also demonstrates that it is possible to generate iPS cells -- explains Blasco -- with longer telomeres that would turn into differentiated cells also with longer telomeres and that would, therefore, be better protected against damage." This would be of benefit to the field of regenerative medicine; teams are now studying how to use iPS cells to generate adult cell types for cell therapy.

The next step that the CNIO Telomeres and Telomerase Group is already working on will be to "generate a new species of mice in which the telomeres of all the cells are twice as long as those in normal mice," explain Blasco and Varela. "Then, we will be able to address some of the important questions that remain unanswered: would a mouse species with telomeres that are double in length live longer? Is this the mechanism that is used by nature to determine different longevities in genetically similar species? Would this new species present a higher or lower incidence of cancer?

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Le télomères et télomérase Groupe au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), en collaboration avec un centre d'études sur les souris transgéniques, a réussi à créer des souris en laboratoire avec des télomères hyper-long et avec un vieillissement moléculaire réduite, en évitant l'utilisation de ce qui, à ce jour, a été la méthode standard: la manipulation génétique. Cette nouvelle technique basée sur les changements épigénétiques qui est décrit aujourd'hui dans les pages de Nature Communications, évite la manipulation des gènes dans le but de retarder le vieillissement moléculaire. L'étude souligne également l'importance de cette nouvelle stratégie pour générer des cellules souches embryonnaires et les cellules iPS avec de longs télomères pour une utilisation en médecine régénérative.

Télomères (les structures de protection situées aux extrémités des chromosomes) sont essentiels à la stabilité de notre matériel génétique et pour maintenir le "état de jeunesse" de nos cellules et de nos corps. Cependant, les télomères raccourcissent lorsque que nous vieillissons. Une fois qu'ils atteignent une longueur critique, les cellules entrent dans un état de sénescence ou meurent. Ceci est l'une des causes moléculaires du vieillissement cellulaire et de l'émergence de maladies liées au vieillissement.

D'autre part, lorsque les télomères sont extra-long - comme atteint pour la première fois par le groupe CNIO dirigé par Maria A. Blasco en utilisant l'expression du gène de la télomérase - ils exercent un rôle protecteur contre le vieillissement et les maladies liées au vieillissement , étendant ainsi de manière significative la vie des souris.

L'EXPANSION IN VITRO DE CELLULES PLURIPOTENTES Allonge TÉLOMÈRES

Il faut remonter à l'année 2009, lorsque, dans un article publié par le télomères et télomérase Groupe CNIO dans la revue Cell Stem, ils ont décrit que la culture in vitro de cellules iPS a provoqué l'allongement progressif des télomères, au point de générer ce que les auteurs appellent «télomères hyper longtemps." Quelque temps plus tard, en 2011, Elisa Varela (également premier auteur de cet article mentionné ci-dessus) et ses collègues du CNIO, ont publié un article dans les Actes de journal de la National Academy of Sciences (PNAS) indiquant que ce phénomène se produit également spontanément dans les cellules souches embryonnaires lorsqu'elles sont cultivées in vitro.

«L'expansion des cellules souches embryonnaires entraîne l'allongement des télomères in vitro, jusqu'à deux fois leur longueur normale" a expliqué les auteurs. Un allongement qui se produit grâce aux mécanismes naturels actifs sans altérations dans le gène de la télomérase.

Cependant, ces cellules seraient-elles capables de se développer dans une souris avec des télomères qui sont beaucoup plus longtemps que la normale et qui pourait vieillir plus lentement? Dans le document publié aujourd'hui dans Nature Communications, Elisa Varela et ses collègues prouvent que tel est le cas.

MOINS DE DOMMAGES À L'ADN ET UNE  DIMINUTION DES TUMEURS

Les cellules avec des télomères hyper-longue chez ces souris semblent être parfaitement fonctionnel. Lorsque les tissus ont été analysés à différents moments (0, 1, 6 et 12 mois de la vie), ces cellules maintiennent l'échelle de longueur supplémentaire (ils ont raccourci au fil du temps, mais à un rythme normal), accumulé moins de dommages à l'ADN  et avaient une plus grande capacité à réparer tout dommage. En outre, les animaux ont présenté une incidence tumorale inférieure à celle des souris normales.

Ces résultats montrent que les cellules souches pluripotentes (ips) qui transportent des télomères hyper-longs peuvent donner lieu à des organismes avec des télomères qui restent jeunes au niveau moléculaire pour plus longtemps. Selon les auteurs, cette «preuve de concept signifie qu'il est possible de produire un tissu adulte avec des télomères longs, en l'absence de modifications génétiques".

«Notre travail démontre également qu'il est possible de générer des cellules iPS - explique Blasco - avec des télomères plus longs qui se transforment en cellules différenciées aussi avec des télomères plus longs et qui serait, par conséquent, être mieux protégés contre les dommages." Ce serait bénéfique pour le domaine de la médecine régénérative; Les équipes sont en train d'étudier comment utiliser les cellules iPS pour générer des types de cellules adultes pour la thérapie cellulaire.

La prochaine étape du groupe CNIO sera de travailler  sur  «générer une nouvelle espèce de souris dans lesquelles les télomères de toutes les cellules sont deux fois plus longtemps que ceux des souris normales," expliquer Blasco et Varela. "Ensuite, nous serons en mesure de répondre à certaines des questions importantes qui restent sans réponse:? Une espèce de souris avec des télomères qui sont le double de longueur vivrait-elle deux plus longtemps Est-ce le mécanisme qui est utilisé par la nature pour déterminer les différentes longévités des espèces génétiquement similaires? Est-ce que cette nouvelle espèce présentera une incidence plus ou moins élevé de cancer?

Our chromosomes contain all of our genetic information, and it's up to telomeres -- structures of proteins that cap off and protect our DNA at the tips of chromosomes -- to preserve the vital instructions necessary for life. There are even specific molecules like TERRA (Telomeric repeat-containing RNA) that exist specifically to regulate telomeres and promote chromosome end protection.

Now, a new study has found that TERRA can be found outside of cells and serve as a potentially important cell signaling molecule that induces an inflammatory response, and this activity may play an important role in the development of cancer.

The new findings, showing the first evidence of TERRA existing outside of cells, were published online by the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Telomeres function very similarly to aglets, the plastic tips that are found on shoelaces. Like aglets, telomeres prevent chromosomes from "unraveling." Telomeres are made up of short segments of DNA, and as we get older, they gradually erode. Shortening of telomeres is linked to age-related diseases like cancer.

TERRA is an example of RNA that is found in telomeres. The traditional definition of RNA has it acting as an intermediate molecule that takes the coding from a DNA and translates that code into proteins for the cell. However, TERRA is a form of non-coding RNA that is transcribed from the telomere itself to create its own effects in the cell, like how the DNA of the cell is actually read.

In prior studies, researchers from Wistar and other institutions observed that when DNA in telomeres are lost, small proteins called inflammatory cytokines are secreted from the senescent cell. These proteins promote inflammation as a response to stress and are often a hallmark of several chronic illnesses. Wistar scientists wanted to know how telomere dysfunction was linked to this inflammatory behavior.

"Nucleic acid structures like TERRA can have powerful effects on immune pathways, and since we know there is a link between telomere dysfunction and inflammation, it made sense to study TERRA in much greater detail," said Zhuo Wang, a trainee in the laboratory of Paul Lieberman, Ph.D., at The Wistar Institute and first author of the study. "What we found was a completely new function of TERRA outside of telomeres that can provide us with more information as to how this molecule is linked to the development of certain types of cancer."

Wistar scientists found TERRA in the extracellular environment outside of the nucleus of the cells while looking for the molecule in a mouse model of medulloblastoma (a type of brain cancer) and a developing embryonic brain as well as human tissue cell culture lines. In blood plasma, TERRA was one of the most highly represented RNA molecules found in the circulating DNA outside of cells. The TERRA found outside of cells is actually shorter and more stable than those found inside the cells.

Why does this cell-free TERRA leave the cell in the first place? The researchers believe that it's performing a signaling function and specifically signaling that cellular stress or damage has occurred. This prompts the inflammatory response and the release of cytokines.

"This is the first time we've observed TERRA outside of cells, but it underscores our lab's previous research into this RNA molecule and its connection to aging and cancer," said Lieberman, professor and program leader of the Gene Expression and Regulation program, director of the Center for Chemical Biology and Translational Medicine, and the Hilary Koprowski, M.D., endowed professor at Wistar. "Shortened telomeres have been associated with inflammation, but now we have shown that telomeres directly or indirectly contribute to inflammatory signaling."

Lieberman said the next steps based on these findings involve assessing the impact of TERRA secretion on the tissue microenvironment and cancer development. They are already coordinating efforts with Jose Conejo-Garcia, M.D., Ph.D., professor and program leader of the Tumor Microenvironment and Metastasis program at Wistar, to use an ovarian cancer mouse model to study this question. They also plan to analyze tumor tissue samples from Wistar's collaborative partners at the Helen F. Graham Cancer of Christiana Health in Delaware to study how TERRA is correlated with cancer development. Additionally, Wistar is actively seeking partners interested in translating these novel discoveries into companion diagnostics for therapeutics targeting telomerase.

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Nos chromosomes contiennent l'ensemble de notre information génétique jusqu'àux télomères - les structures de protéines qui capuchonnent et protègent notre ADN à l'extrémité des chromosomes - pour préserver les instructions vitales nécessaires à la vie. Il y a même des molécules spécifiques comme TERRA (ARN contenant télomérique répété) qui existent spécifiquement pour régler les télomères et de promouvoir la protection de la fin du chromosome.

Maintenant, une nouvelle étude a constaté que TERRA peut être trouvé à l'extérieur des cellules et servir comme une molécule de signalisation cellulaire potentiellement important qui induit une réponse inflammatoire, et cette activité peut jouer un rôle important dans le développement du cancer.

Les nouveaux résultats, montrant la première preuve de TERRA existant à l'extérieur des cellules, ont été publiés en ligne par les Actes de l'Académie nationale des sciences.

Les télomères fonctionnent de manière très similaire aux aiguillettes, les embouts de plastique que l'on trouve sur les lacets. Comme les aiguillettes, les télomères empêchent les chromosomes de se défaire. Les télomères sont constitués de courts segments d'ADN, et lorsque nous vieillissons, ils s'érodent progressivement. Le raccourcissement des télomères est liée à des maladies liées à l'âge comme le cancer.

TERRA est un exemple de l'ARN que l'on trouve dans les télomères. La définition traditionnelle de l'ARN est d'agir comme une molécule intermédiaire qui prend le codage à partir d'un ADN et traduit ce code dans les protéines de la cellule. Cependant, TERRA est une forme de l'ARN non codant qui est transcrit à partir du télomère et créer ses propres effets dans la cellule, comme la façon dont l'ADN de la cellule est effectivement lu.

Dans des études antérieures, les chercheurs de Wistar et d'autres institutions ont observé que lorsque l'ADN dans les télomères est perdu, les petites protéines appelées cytokines inflammatoires sont sécrétées à partir de la cellule sénescente. Ces protéines favorisent l'inflammation comme une réponse au stress et sont souvent une caractéristique de plusieurs maladies chroniques. Wistar scientifiques voulaient savoir comment le dysfonctionnement des télomères était liée à ce comportement inflammatoire.

"Les Structures d'acides nucléiques comme TERRA peuvent avoir des effets puissants sur les voies immunitaires, et puisque nous savons qu'il y a un lien entre le dysfonctionnement des télomères et l'inflammation, il était logique d'étudier TERRA beaucoup plus en détail", a déclaré Zhuo Wang, un stagiaire dans le laboratoire de Paul Lieberman, Ph.D., à l'Institut Wistar et premier auteur de l'étude. "Ce que nous avons trouvé était une toute nouvelle fonction de TERRA en dehors des télomères qui peuvent nous fournir plus d'informations sur la façon dont cette molécule est liée au développement de certains types de cancer."

Les scientifiques Wistar ont trouvé TERRA dans l'environnement extracellulaire à l'extérieur du noyau des cellules alors que la recherche de la molécule dans un modèle de souris du médulloblastome (un type de cancer du cerveau) et un cerveau embryonnaire en développement ainsi que le tissu des lignes de culture de cellules humaines. Dans le plasma sanguin, TERRA était l'une des molécules d'ARN les plus fortement représentés trouvées dans l'ADN circulant à l'extérieur des cellules. Le TERRA trouvent à l'extérieur des cellules est effectivement plus courte et plus stables que ceux trouvés à l'intérieur des cellules.

Pourquoi TERRA a-t-elle laissée la cellule en premier lieu? Les chercheurs croient que c'est l'exécution d'une fonction sur signalisation et signalisation spécifiquement qu'un stress cellulaire ou dommage a eu lieu. Cela initie la réponse inflammatoire et la libération de cytokines.

"Ceci est la première fois que nous avons observé TERRA à l'extérieur des cellules, mais cela souligne les recherches antérieures de notre laboratoire dans cette molécule d'ARN et sa connexion au vieillissement et le cancer", a déclaré Lieberman, professeur et chef du programme de l'expression des gènes et programme de règlement, directeur du Centre de biologie chimique et de médecine translationnelle et l'Hilary Koprowski, MD, professeur doué à Wistar. "Le raccourcissement des télomères a été associé à l'inflammation, mais maintenant, nous avons montré que les télomères contribuent directement ou indirectement à la signalisation inflammatoire."

Lieberman a déclaré que les prochaines étapes sur la base de ces résultats impliquent évaluer l'impact de la sécrétion TERRA sur le microenvironnement des tissus et le développement du cancer. Ils sont déjà coordonner les efforts avec Jose Conejo-Garcia, MD, Ph.D., professeur et chef du programme de l'microenvironnement de la tumeur et des métastases au programme Wistar, pour utiliser un modèle de souris de cancer de l'ovaire pour étudier cette question. Ils prévoient également d'analyser des échantillons de tissus tumoraux provenant de partenaires de collaboration de Wistar à la Helen F. Graham cancer de santé dans le Delaware pour étudier comment TERRA est en corrélation avec le développement du cancer. En outre, Wistar cherche activement des partenaires intéressés à traduire ces nouvelles découvertes dans les diagnostics compagnons pour les thérapies ciblant la télomérase.

En juillet dernier, des scientifiques du Centre National de Recherches Oncologiques de Madrid (CNIO) ont, pour leur part, découvert une nouvelle stratégie pour combattre le cancer. Ces recherches montrent en effet, pour la première fois, que les télomères, séquences d'ADN sans significations précises protégeant les extrémités des chromosomes d'une perte d'information lors de la réplication des cellules, peuvent constituer une cible efficace pour bloquer certains cancers.

Jusqu'à présent, les différents essais in vitro et in vivo pour essayer de combattre le cancer en inhibant la télomérase des cellules tumorales ont été décevants. Mais des chercheurs du CNIO, dirigés par Maria Blasco, ont réussi à montrer que le blocage d'un gène, le TRF1, qui assure la survie des télomères et donc l'immortalité des cellules cancéreuses possédant ce gène, permet des améliorations drastiques sur des rats atteints du cancer du poumon. Selon ces chercheurs, TRF1 serait la première thérapie ayant le potentiel d'inhiber ces tumeurs à l'expansion très agressive, notamment parce qu'elle s’attaque aux cellules mères du cancer, responsables de la capacité de résistance et de réparation des tumeurs, après le traitement

In human cells, shortened telomeres, the protective caps at the ends of chromosomes, are both a sign of aging and contribute to it. Scientists at Emory University School of Medicine have found that the dietary supplement alpha lipoic acid (ALA) can stimulate telomerase, the enzyme that lengthens telomeres, with positive effects in a mouse model of atherosclerosis.

The discovery highlights a potential avenue for the treatment for chronic diseases.

The results were published in Cell Reports.

"Alpha-lipoic acid has an essential role in mitochondria, the energy-generating elements of the cell," says senior author Wayne Alexander, MD, PhD, professor of medicine at Emory University School of Medicine. "It is widely available and has been called a 'natural antioxidant'. Yet ALA's effects in human clinical studies have been a mixed bag."

ALA appears to exert its effects against atherosclerosis by spurring the smooth muscle cells that surround blood vessels to make PGC1 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1)-alpha. PGC1-alpha was already well known to scientists as controlling several aspects of how skeletal muscles respond to exercise. While the Emory researchers did not directly assess the effects of exercise in their experiments, their findings provide molecular clues to how exercise might slow the effects of aging or chronic disease in some cell types.

"The effects of chronic diseases such as atherosclerosis and diabetes on blood vessels can be traced back to telomere shortening," Alexander says. "This means that treatments that can restore healthy telomeres have great potential."

"What's new here is that we show that PGC1-alpha is regulating telomerase, and that has real beneficial effects on cellular stress in a mouse model of atherosclerosis," says Shiqin Xiong, PhD, instructor in the division of cardiology and first author of the paper.

Xiong and Alexander used a model of atherosclerosis where mice lacked the ApoE cholesterol processing gene and were fed a high-fat diet. In this model, mice also lacking PGC1-alpha have more advanced plaques in their blood vessels, but only in older animals, the authors show.

Consistent with the poorer state of their blood vessels, aortic cells from PGC1-alpha-disrupted mice had shorter telomeres and reduced telomerase activity. Having shortened telomeres led the smooth muscle cells to display more oxidative stress and damage to the rest of their DNA.

The authors show that introducing PGC1-alpha back into vascular smooth muscle cells lacking that gene with a gene-therapy adenovirus could restore telomerase activity and lengthen the cells' telomeres.

Telomerase is off in most healthy cell types and only becomes turned on when cells proliferate. Because telomerase is active in cancer cells and enables their continued growth, researchers have been concerned that stimulating telomerase in all cells might encourage cancer growth or have other adverse effects.

As a way to boost PGC1-alpha in cells more conveniently, Xiong and Alexander turned to alpha lipoic acid or ALA. ALA is a sulfur-containing fatty acid used to treat diabetic neuropathy in Germany, and has previously been shown to combat atherosclerosis in animal models.

Treating isolated smooth muscle cells with ALA for one day could both stimulate PGC1-alpha and telomerase, the authors found. ALA's effects on vascular smooth muscle cells could also be seen when it was injected into mice. Xiong and Alexander say they are now investigating the effects of ALA on other tissues in mice. They have not observed increased cancers in ALA-treated mice, but say more thorough investigation is needed to fully assess cancer risk.

"While ALA is present in many foods and its effects in animal models look promising, it may be problematic for clinical use because of its poor solubility, stability and bioavailability," Xiong says. "We are designing new ways to formulate and deliver ALA-related compounds to resolve these issues."


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Dans les cellules humaines, le raccourcissement des télomères, les capuchons de protection aux extrémités des chromosomes, est à la fois un signe de vieillissement et y contribuent. Les scientifiques de l'École de médecine de l'Université Emory ont constaté que l'acide lipoïque complément alimentaire alpha (ALA) peut stimuler la télomérase, l'enzyme qui rallonge les télomères, avec des effets positifs dans un modèle de souris de l'athérosclérose.

La découverte met en évidence une avenue potentielle pour le traitement des maladies chroniques.

Les résultats ont été publiés dans Cell Reports.

"L'acide alpha-lipoïque a un rôle essentiel dans les mitochondries, les éléments générateurs d'énergie de la cellule», explique l'auteur principal Wayne Alexander, MD, PhD, professeur de médecine à la Faculté de médecine de l'Université Emory. Elle est largement disponible et a été appelé un antioxydant naturel. Pourtant, les effets de l'ALA dans les études cliniques humaines ont été un sac mélangé. "

ALA semble exercer ses effets contre l'athérosclérose en stimulant les cellules des muscles lisses entourant les vaisseaux sanguins pour faire le PGC1 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activateur 1) -alpha. Le PGC1-alpha était déjà bien connu des scientifiques pour contrôler plusieurs aspects de la façon dont les muscles squelettiques répondre à l'exercise. Bien que les certains chercheurs évaluent directement les effets de l'exercice dans leurs expériences, leurs conclusions fournissent des indices moléculaires à la façon dont l'exercice pourrait ralentir les effets du vieillissement ou la maladie chronique dans certains types de cellules.

"Les effets des maladies chroniques telles que l'athérosclérose et le diabète sur les vaisseaux sanguins peuvent être retracée par le raccourcissement des télomères," dit Alexander. "Cela signifie que les traitements qui peuvent restaurer les télomères sains ont un grand potentiel."

«Ce qui est nouveau ici est que nous montrons que PGC1-alpha régule la télomérase, et que ça a des réels effets bénéfiques sur le stress cellulaire dans un modèle de souris de l'athérosclérose», dit Shiqin Xiong, Ph.D., instructeur dans la division de cardiologie et premier auteur de l' papier.

Xiong et Alexander ont utilisé un modèle de souris d'athérosclérose où manquait le gène de traitement de cholestérol ApoE et les ont été nourris avec un régime riche en graisses. Dans ce modèle, les souris dépourvues également PGC1-alpha ont des plaques plus avancés dans leurs vaisseaux sanguins, mais seulement chez les animaux plus âgés, montrent les auteurs.

Conformément à l'état plus pauvres de leurs vaisseaux sanguins, les cellules aortiques de souris PGC1-alpha-perturbée avaient des télomères plus courts et l'activité de la télomérase réduite. Ayant des télomères raccourcis conduit les cellules musculaires lisses pour afficher plus de stress oxydatif et des dommages à la suite de leur ADN.

Les auteurs montrent que l'introduction d'alpha-PGC1 de nouveau dans les cellules vasculaires des muscules lisses dépourvues de ce gène avec une thérapie génique d'adenovirus pourrait rétablit l'activité de la télomérase et allonger les télomères des cellules.

La télomérase est éteint dans la plupart des types de cellules en bonne santé et ne devient sous tension que lorsque les cellules prolifèrent. Parce que la télomérase est active dans les cellules cancéreuses et permettent leur croissance continue, les chercheurs se sont intéressés que la stimulation de la télomérase dans les cellules pourraient favoriser la croissance du cancer ou d'autres effets indésirables.

Comme une façon de stimuler PGC1-alpha dans les cellules plus facilement, Xiong et Alexandre se sont tournés vers l'acide alpha lipoïque ou ALA. ALA est un acide gras contenant du soufre utilisé pour traiter la neuropathie diabétique en Allemagne, et a été montré précédemment pour lutter contre l'athérosclérose dans des modèles animaux.

Le traitement des cellules musculaires lisses isolées avec ALA pour un jour pourrait à la fois stimuler PGC1-alpha et la télomérase, selon les auteurs. Les effets de ALA sur les cellules musculaires lisses vasculaires pourraient également être vu quand il a été injecté à des souris. Xiong et Alexander disent qu'ils étudient actuellement les effets de l'ALA sur d'autres tissus chez la souris. Ils ont pas observé une augmentation des cancers chez les souris traités avec ALA, mais une enquête plus approfondie est nécessaire pour évaluer pleinement le risque de cancer.

"Alors que l'ALA est présent dans de nombreux aliments et que ses effets dans des modèles animaux semblent prometteurs, il peut être problématique pour une utilisation clinique en raison de sa faible solubilité, de la stabilité et de la biodisponibilité," dit Xiong. "Nous concevons de nouvelles façons de formuler et délivrer des composés ALA pour résoudre ces problèmes."

Telomeres, specialized ends of our chromosomes that dictate how long cells can continue to duplicate themselves, have long been studied for their links to the aging process and cancer. Now, a discovery at the Salk Institute shows that telomeres may be more central than previously thought to a self-destruct program in cells that prevents tumors, a function that could potentially be exploited to improve cancer therapies.

When cells replicate in a process called mitosis, their telomeres get a little shorter each time. Eventually, after many cell divisions, telomeres become critically short, signaling the cell to stop dividing. This normal process functions as a barrier against cancer. Cells that have defects in the signaling pathway, however, continue past this stage to self-destruct.

This process of cell destruction, called crisis, typically prevents genetically unstable or damaged cells from replicating. But many types of cancer cells circumvent crisis by protecting the telomeres to hamper the self-destruct signal and allow cells to continue to proliferate.

"We set out to understand the mechanism of cell death in crisis and found a much more active role of telomeres as barriers to tumor development than previously thought," says Jan Karlseder, Salk professor in the Molecular and Cell Biology Laboratory and senior author of the work. "It started when we saw that mitosis is longer in cells approaching crisis." The work is detailed in Nature.

While regular mitosis is typically about 30-45 minutes, cells about to go into crisis have a mitosis that lasts 2-20 hours or more. Observing this reminded the researchers of a 2012 discovery where they artificially lengthened the mitosis process. Typically, telomeres have a protein protecting them from being identified as damaged DNA by the cell and thus prevented them from proceeding to cell death. But during artificially lengthened mitosis, telomeres lost the protein, spurring a DNA damage signal that pushed the cells to self-destruct.

To their surprise, the scientists found that exactly the same thing was happening in the natural crisis state. In this new work, the researchers did real-time imaging of cells in a dish to track the cells' fate through one or more mitotic cycles. They found that a type of cellular stress called telomere fusion could evoke a prolonged mitosis and eventually crisis. Cells in this state lost their telomere-protecting protein and activated the self-destruct sequence.

"There was a long-standing hypothesis that turned out to be incorrect: that cells simply start to fuse chromosomes and break apart, generating instability and cell death," says Karlseder, who is also the holder of Salk's Donald and Darlene Shiley Chair. "What we show instead is it a much more targeted pathway that really only takes one cell cycle to cause crisis--it has nothing to do with the slow and steady accumulation of genomic instability."

Anthony Cesare, Head of the Genome Integrity Group at Children's Medical Research Institute in Australia and a contributor to the work, said the finding was very exciting and that it was unexpected to see how events early in the cell cycle, telomere fusions, are passed to a later stage of the cell cycle, mitosis. "This opens up new avenues for understanding how telomeres control cell growth and the implications of telomere biology in chemotherapy," he says.

Several chemotherapies--such as Taxol for breast cancer--seek to stop cancer by interrupting mitosis so cancer cells can no longer divide. The researchers hypothesize that they can enhance these mitotic inhibitors by, for example, deprotecting telomeres first to make the cells more susceptible to drugs. It might also be possible to see if cells from a particular tumor had shorter or deprotected telomeres and, if so, expect that tumor to be much more sensitive to mitotic inhibitors.

"The pathway we've found challenges a long-held hypothesis on cellular behavior during early tumor formation," says Makoto Hayashi, a researcher at the Hakubi Center for Advanced Research at Kyoto University and first author of the new work. "Comprehensive understanding of the pathway will hopefully provide us a novel method of early tumor diagnosis and a therapeutic opportunity for very early stage of cancer."


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Les télomères, extrémités de nos chromosomes spécialisés qui dictent comment les cellules longues peuvent continuer à se reproduire, ont longtemps été étudiés pour leurs liens avec le processus de vieillissement et le cancer. Maintenant, une découverte à l'Institut Salk montre que les télomères peuvent être plus central que précédemment pensé pour un programme d'auto-destruction des cellules qui empêche les tumeurs, une fonction qui pourrait potentiellement être exploitée pour améliorer les thérapies du cancer.

Lorsque les cellules se répliquent dans un processus appelé mitose, leurs télomères deviennent un peu plus court à chaque fois. Finalement, après de nombreuses divisions cellulaires, la longueur des télomères devient critique, et c'est le signal pour la cellule pour arrêter de se diviser. Ce processus fonctionne normalement comme une barrière contre le cancer. Les cellules qui ont des défauts dans la voie de signalisation, cependant, continuent passé ce stade de l'autodestruction.

Ce processus de destruction des cellules, appelé crise, empêche généralement les cellules génétiquement instables ou endommagés de se répliquer. Mais de nombreux types de cellules cancéreuses contournent la crise en protégeant les télomères pour entraver le signal d'auto-destruction et permettre aux cellules de continuer à proliférer.

"Nous avons cherché à comprendre le mécanisme de la mort cellulaire en crise et a trouvé un rôle beaucoup plus actif des télomères en tant qu'obstacles au développement de la tumeur, plus qu'on ne le pensait», explique Jan Karlseder, professeur Salk, auteur principal de l' travail. "Tout a commencé quand nous avons vu que la mitose est plus longue dans les cellules qui approchent la crise." Le travail est détaillée dans Nature.

Alors que la mitose régulière est typiquement d'environ 30-45 minutes, les cellules qui sont sur le point d'entrer en crise ont une mitose qui dure 2-20 heures ou plus. L'observation de cela a rappelé aux chercheurs une découverte 2012 où ils allongent artificiellement le processus de la mitose. Typiquement, les télomères ont une protéine les protégeant d'être identifié comme de l'ADN endommagé par la cellule et qui les empêche donc de procéder à la mort cellulaire. Mais lors de la mitose rallongé artificiellement, les télomères perdent la protéine, entraînant un signal de lésions de l'ADN qui a poussé les cellules à l'autodestruction.

À leur grande surprise, les scientifiques ont constaté que la même chose se passait exactement dans l'état de crise naturelle. Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont fait l'imagerie en temps réel des cellules en laboratoire pour suivre le destin des cellules à travers un ou plusieurs cycles de mitose. Ils ont constaté qu'un type de stress cellulaire appelée fusion des télomères pourrait évoquer une mitose prolongée et finalement la crise. Les cellules dans cet état ont perdu leur protéine de télomères qui les protège et ont  activé la séquence d'auto-destruction.

"C'était une hypothèse de longue date qui se révéla être erronée: que les cellules commencent simplement à fusionner les chromosomes et se brisent, générant de l'instabilité et la mort cellulaire», dit Karlseder. "Ce que nous montrons à la place est une voie beaucoup plus ciblée que ne prend vraiment qu'un cycle cellulaire pour provoquer la crise - cela n'a rien à voir avec l'accumulation lente et régulière de l'instabilité génomique."

Anthony Cesare, chef du Groupe de l'intégrité du génome à l'Institut de recherche médicale pour enfants en Australie et un contributeur au travail, a déclaré que ce constat était très excitant et que c'était inattendu de voir comment les événements tôt dans le cycle cellulaire, fusions des télomères, sont passés à un stade ultérieur du cycle cellulaire, la mitose. "Cela ouvre de nouvelles voies pour comprendre comment les télomères contrôlent la croissance des cellules et les implications de la biologie des télomères dans la chimiothérapie,» dit-il.

Plusieurs chimiothérapies - tels que le taxol pour le cancer du - cherchent à arrêter le cancer en interrompant la mitose si les cellules cancéreuses ne peuvent plus se diviser. Les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'ils peuvent améliorer ces inhibiteurs mitotiques, par exemple, la déprotection des télomères pourrait les cellules plus sensibles aux médicaments. Il pourrait également être possible de voir si des cellules d'une tumeur particulière avaient des télomères plus courts ou déprotégés et, si oui, s'attendre que la tumeur soir beaucoup plus sensible aux inhibiteurs de la mitose.

"La voie que nous avons trouvé conteste une hypothèse de longue date sur le comportement cellulaire pendant la formation précoce des tumeurs," dit Makoto Hayashi, un chercheur au Centre de recherche Hakubi avancée à l'Université de Kyoto et premier auteur de l'œuvre . "Une compréhension approfondie de la voie, nous l'espérons-nous fournira une nouvelle méthode de diagnostic précoce des tumeurs et une opportunité thérapeutique pour stade très précoce du cancer."

Scientists from the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) have discovered a new strategy to fight cancer, which is very different from those described to date. Their work shows for the first time that telomeres -- the structures protecting the ends of the chromosomes -- may represent an effective anti-cancer target: by blocking the TRF1 gene, which is essential for the telomeres, they have shown dramatic improvements in mice with lung cancer.

"Telomere uncapping is emerging as a potential mechanism to develop new therapeutic targets for lung cancer," mention the authors with equal contribution in EMBO Molecular Medicine; Maria Garcia-Beccaria, Paula Martinez and Marinela Mendez, from the CNIO Telomeres and Telomerase Group led by Maria Blasco, who is also an author in the article. The research was also carried out in collaboration with the Experimental Therapeutics Programme, the Experimental Oncology Group and the Histopathology, Molecular Imaging and Microscopy Units at the CNIO, as well as with the Animal Medicine and Surgery Department at the Universidad Complutense de Madrid.

Every time a cell divides, it must duplicate its genetic material, the DNA, which is packed inside the chromosomes. However, given how the mechanism of DNA replication works, the end of each chromosome cannot be replicated completely, and, as a result, telomeres shorten with each cell division. Excessively short telomeres are toxic to cells, which stop replicating, and eventually, the cells are eliminated by senescence or apoptosis.

This phenomenon has been known for decades, as well as the fact that it usually does not occur in tumour cells. Cancer cells proliferate without any apparent limits, and therefore, they are constantly dividing, but their telomeres do not gradually become shorter; the key behind this mechanism is that the telomerase enzyme in cancer cells remains active, while in most healthy cells telomerase is turned off. The constant repair of telomeres by telomerase is, in fact, one of the mechanisms that allows tumour cells to be immortal and divide endlessly.

Hence, an obvious strategy to fight cancer is to inhibit the telomerase enzyme in tumour cells. This approach has been tested before, but with worrisome results: telomeres do shorten, but this shortening is lethal to tumour cells only after a variable number of cell divisions necessary for telomeres to become completely eroded-- thus the effects are not instantly seen.

In the study now published, the researchers also target telomeres, but their approach is completely different from the telomerase one.

A NEW APPROACH FOR THE ACUTE TELOMERE UNCAPPING

Telomeres are made up of repeating patterns of DNA sequences that are repeated hundreds of times -- this is the structure that shortens with each cellular division. Telomere DNA is bound by a six-protein complex, called shelterin (from the term shelter or protection), which forms a protective covering. The CNIO team strategy consisted of blocking one of the shelterins, namely TRF1, so that that the telomere shield was destroyed.

The idea of targeting one of the shelterins has not been tried so far, due to the fear of encountering many toxic effects caused by acting on these proteins that are present in both healthy and tumour cells.

"Nobody had explored the idea of using one of the shelterins as an anti-cancer target," explains Blasco. "It is difficult to find drugs that interfere with protein binding to DNA, and the possibility exists that drugs targeting telomere caps could be very toxic. For these reasons, no one had explored this option before, although it makes a lot of sense."

FEWER THAN EXPECTED SIDE-EFFECTS

The present work subtitled 'Shelterin as a novel target in cancer,' shows that blocking TRF1 only causes minor toxicities that are well tolerated by mice. "It does however prevent the growth of lung carcinomas already developed in mice," write the authors in EMBO Molecular Medicine.

"TRF1 removal induces an acute telomere uncapping, which results in cellular senescence or cell death. We have seen that this strategy kills cancer cells efficiently, stops tumour growth and has bearable toxic effects," explains Blasco.

TRF1 has been inhibited both genetically -- in mice where the gene has been removed -- and chemically using selected compounds from CNIO's proprietary collection of active compounds. These compounds, including the inhibitor ETP-470037 developed by the CNIO Experimental Therapeutics Programme, may provide a starting point for the development of new drugs for cancer therapy.

"We've shown that we can find potential drugs able to inhibit TRF1 that have therapeutic effects when administered orally to mice," says Blasco.

A CANCER WITH NO CURRENTLY AVAILABLE THERAPEUTIC TARGETS

The scientists worked with mouse models for lung cancer, the cancer type that has the highest death rates worldwide. Specifically, they used a mouse with a very aggressive type of lung cancer for which no drug targets have been found to date: the tumours have an active K-Ras oncogene and the p53 tumor suppressor is missing. TRF1 is the first target that is able to inhibit the growth of these highly aggressive tumours.

The work process has been long. The researchers first selected TRF1 among the shelterin family. TRF1 is one of the most studied shelterins that is present exclusively at the telomeres and has potential as a good anti-cancer target -- its inhibition also affects the so-called cancer stem cells that might be responsible for tumour recurrence over time.

The next aim was to demonstrate that TRF1 is really an anti-cancer target. To do so, the researchers genetically blocked its activity in mice with lung cancer as well as in healthy mice, in order to test the toxicity of the procedure.

Having established the effectiveness and low toxicity of the new target, the researchers searched for chemical compounds that could have activity against TRF1. Two types of compounds have been found. "We are now looking for partners in the pharmaceutical industry to bring this research into more advanced stages of drug development," says Blasco.

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Les scientifiques du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) ont découvert une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer, qui est très différent de celles décrites à ce jour. Leur travail montre pour la première fois que les télomères - les structures qui protègent les extrémités des chromosomes - peuvent représenter une cible anti-cancer efficace: en bloquant le gène TRF1, qui est essentiel pour les télomères, ils ont montré des améliorations spectaculaires dans les souris avec le cancer du poumon.

"Le déplafonnement des télomères est en train de devenir un mécanisme potentiel pour développer de nouvelles cibles thérapeutiques pour le cancer du », de mentionner les auteurs.

Chaque fois qu'une cellule se divise, elle doit dupliquer son patrimoine génétique, l'ADN, qui est emballé à l'intérieur des chromosomes. Toutefois, étant donné la manière dont le mécanisme de replication de l'ADN fonctionne, l'extrémité de chaque chromosome ne peut pas être reproduit complètement, et, en conséquence, les télomères raccourcissent à chaque division cellulaire. Les télomères trop courts sont toxiques pour les cellules, qui arrêtent réplication, et finalement, les cellules sont éliminées par la sénescence ou l'apoptose.

Ce phénomène est connu depuis des décennies, ainsi que le fait qu'il ne se produit généralement pas dans les cellules tumorales. Les cellules cancéreuses prolifèrent sans limites apparentes, et par conséquent, ils sont divisent constamment, mais leurs télomères ne deviennent pas progressivement plus courte; la clé derrière ce mécanisme est que l'enzyme télomérase dans les cellules cancéreuses reste actif, tandis que dans la plupart des cellules saines le télomérase est éteint. La réparation constante des télomères par la télomérase est, en fait, l'un des mécanismes qui permettent aux cellules tumorales d'être immortel et de se diviser à l'infini.

Par conséquent, une stratégie évidente pour combattre le cancer est d'inhiber l'enzyme télomérase dans les cellules tumorales. Cette approche a été testée avant, mais avec des résultats étaient inquiétants: les télomères raccourcissent, mais ce raccourcissement est létale pour les cellules tumorales seulement après un nombre variable de divisions cellulaires nécessaires pour que les télomères deviennent complètement erodés-- ainsi les effets ne sont pas immédiatement visibles.

Dans l'étude publiée aujourd'hui, les chercheurs visent également les télomères, mais leur approche est complètement différente de celle de la télomérase un.

Les télomères sont constitués de motifs répétitifs de séquences d'ADN qui se répètent des centaines de fois - ce qui est la structure qui raccourcit avec chaque division cellulaire. Les télomères ADN est lié par un complexe de six-protéine, appelée shelterin (du mot signifiants abri, terme ou protection), qui forme un revêtement protecteur. La stratégie de CNIO équipe est composée de blocage de l'un des shelterins, à savoir TRF1, de sorte que l'écran de télomères a été détruit.

L'idée de cibler un des shelterins n'a pas été essayé jusqu'à présent, en raison de la peur de la rencontre de nombreux effets toxiques causés par action sur ces protéines qui sont présentes dans les deux cellules saines et cancéreuses.

"Personne n'avait exploré l'idée d'utiliser l'un des shelterins comme une cible anti-cancer», explique Blasco. "Il est difficile de trouver des médicaments qui interfèrent avec la protéine de liaison à l'ADN, et la possibilité existe que des médicaments ciblant les bouchons des télomères pourraient être très toxiques. Pour ces raisons, personne n'avait exploré cette option avant, bien que cela fait beaucoup de sens."

MOINS DE EFFETS SECONDAIRES ATTENDUS

Le présent ouvrage sous-titré «Shelterin comme nouvelle cible dans le cancer," montre que le blocage TRF1 ne provoque que des toxicités mineures qui sont bien tolérées par les souris. "Il empêche cependant la croissance de carcinomes pulmonaires déjà développées dans les souris", écrivent les auteurs dans EMBO Molecular Medicine.

«L'enlèvement de TRF1 induit une déplafonnement des télomères aiguë, qui se traduit par la sénescence cellulaire ou la mort cellulaire. Nous avons vu que cette stratégie tue les cellules cancéreuses de manière efficace, arrête la croissance de la tumeur et a des effets toxiques supportables», explique Blasco.

TRF1 a été inhibée à la fois génétiquement - chez les souris où le gène a été éliminé - et chimiquement en utilisant des composés choisis de la collection exclusive de CNIO de composés actifs. Ces composés, dont l'inhibiteur ETP-470037 élaboré par le Programme Expérimental Therapeutics CNIO, peuvent fournir un point de départ pour le développement de nouveaux médicaments pour le traitement du cancer.

«Nous avons montré que nous pouvons trouver des médicaments potentiels capables d'inhiber TRF1 qui ont des effets thérapeutiques lorsqu'il est administré par voie orale à des souris," dit Blasco.


Les scientifiques ont travaillé avec des modèles de souris pour le cancer du , le type de cancer qui a les taux de mortalité les plus élevés dans le monde entier. Plus précisément, ils ont utilisé une souris avec un type très agressive de cancer du poumon pour lesquels aucune des cibles de médicaments ont été trouvés à ce jour: les tumeurs ont un oncogène K-Ras actif et le suppresseur de tumeur p53 qui est absent. TRF1 est la première cible qui est capable d'inhiber la croissance de ces tumeurs très agressives.

Le processus de travail a été long. Les chercheurs ont d'abord choisi TRF1 parmi la famille  shelterin. TRF1 est l'un des plus étudiés des shelterins qui est présent exclusivement au niveau des télomères et a un potentiel comme une bonne cible anti-cancer - son inhibition affecte également les cellules souches du cancer qui pourraient être responsables de la récurrence de la tumeur au fil du temps.

L'objectif suivant est de montrer que TRF1 est vraiment une cible anti-cancer. Pour ce faire, les chercheurs ont génétiquement bloquée son activité chez des souris atteintes d'un cancer du poumon, ainsi que chez les souris en bonne santé, dans le but de tester la toxicité de la procédure.

Après avoir établi l'efficacité et la faible toxicité de la nouvelle cible, les chercheurs ont cherché des composés chimiques qui pourraient avoir une activité contre TRF1. Deux types de composés ont été trouvées. «Nous cherchons maintenant des partenaires de l'industrie pharmaceutique pour faire cette recherche dans les stades plus avancés de développement de médicaments», dit Blasco.

Researchers from the Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center and Boston University School of Medicine (BUSM) have identified the first potential treatment targeting a pathway by which several aggressive tumors maintain their ability to proliferate. Treatment with a small molecule that blocks a key step in that pathway - the alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway - was able to inhibit the growth and survival of ALT-positive tumor cells.

"Identification of genetic markers that predict cancer cell vulnerabilities and new drugs to exploit such vulnerabilities is a focal point of cancer research today," says Lee Zou, PhD, associate scientific director of the MGH Cancer Center, senior and co-corresponding author of the report in Science. "Cancer cells must rely on either the telomerase enzyme or the ALT pathway to bypass the normal processes of cell aging and death. Our findings may provide a new direction for the treatment of ALT-positive cancers - which include osteosarcoma, glioblastoma and certain pancreatic tumors."

Telomeres are repetitive DNA sequences that sit at the ends of chromosomes and serve a protective function to make sure cells do not lose valuable genetic information each time they divide. When telomeres have been eroded to a critically short length, they send out a signal to the cell telling it to stop dividing, ensuring that the genetic information remains intact but limiting the cell's lifespan. Cancer cells have evolved to overcome this constant attrition by continuously extending those eroded telomeres, promoting cellular immortality.

There are two major pathways for telomere elongation in cancer cells. The more common pathway relies on the enzyme telomerase to extend telomeres. The less understood ALT pathway lengthens telomeres through recombination with DNA sequences from other chromosomes.

In their investigations, the researchers studied how the action and expression of several key proteins is altered in cancer cells that use the ALT pathway. Focusing on a protein called ATR, a master regulator of DNA repair and recombination, the investigators verified that the protein also plays a crucial role in regulating the ALT pathway. They found that the ATR inhibitors VE-821 and AZ20 selectively eliminated ALT-positive osteosarcoma and glioblastoma cells from panels of cancer cell lines, suppressing their ability to extend their telomeres though recombination and leading to the cells' death.

Co-corresponding and lead author Rachel Flynn, PhD, assistant professor of Pharmacology & Experimental Therapeutics and Medicine at BUSM, explains, "This study suggests that inhibiting ATR may be a novel and important strategy in treating cancers that rely on the ALT pathway, including up to 60 percent of osteosarcomas and 40 to 60 percent of glioblastomas. Such targeted treatments would only affect cancer cells and have little effect on the surrounding healthy tissue, potentially minimizing the harsh and debilitating side effects experienced with traditional cancer therapies." Flynn began the project as a postdoctoral fellow in Zou's MGH Cancer Center lab and completed the investigation after joining the faculty at BUSM.

While clinical trials of telomerase inhibitors for the treatment of cancer are currently underway, the up to 10 percent of tumors that do not use the telomerase pathway would not respond to such drugs. "Testing tumors for their use of telomerase or the ALT pathway is not yet routine," Flynn says. "If VE-821 or other ATR inhibitors are clinically successful, it would support such testing and may lead to more personalized and targeted therapeutic regimens for several cancers refractory to traditional chemotherapeutics."

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Des chercheurs de l'Hôpital général du Massachusetts (MGH) et de l'Université de l'école de médecine de Boston (BUSM) ont identifié le premier traitement potentiel ciblant une voie par laquelle plusieurs tumeurs agressives maintiennent leur capacité à proliférer. C'est un traitement avec une petite molécule qui bloque une étape clé dans la voie ALT - l'allongement de remplacement des télomères (ALT) - la molécule est capable d'inhiber la croissance et la survie des cellules tumorales ALT-positif.

"L'identification de marqueurs génétiques qui permettent de prédire les vulnérabilités de cellules cancéreuses et de nouveaux médicaments pour exploiter ces vulnérabilités est un point central de recherche sur le cancer aujourd'hui», dit Lee Zou. "Les cellules cancéreuses doivent compter sur l'enzyme télomérase ou sur la voie ALT pour contourner le processus normal de vieillissement cellulaire et la mort. Nos résultats peuvent fournir une nouvelle direction pour le traitement des cancers avec ALT-positif -. Qui comprennent l'ostéosarcome, le glioblastome et certaines tumeurs pancréatiques ».


Les télomères sont des séquences d'ADN répétitives qui sont sisses aux extrémités des chromosomes et servent une fonction de protection pour s'assurer que les cellules ne perdent pas de précieuses informations génétiques chaque fois qu'elles se divisent. Lorsque les télomères ont été érodés à une courte longueur critique, ils envoient un signal à la cellule lui indiquant d'arrêter la division, en sorte que l'information génétique reste intact mais en limitant la durée de vie de la cellule. Les cellules cancéreuses ont évolué pour surmonter cette constante par attrition se étendant en continu ces télomères érodées, la promotion de l'immortalité cellulaire.

Il existe deux grandes voies pour l'allongement des télomères dans les cellules cancéreuses. La voie plus courante repose sur l'enzyme télomérase pour étendre les télomères. La voie d'ALT moins connue allonge les télomères par recombinaison avec des séquences d'ADN provenant d'autres chromosomes.

Dans leurs investigations, les chercheurs ont étudié comment l'action et de l'expression de plusieurs protéines clé est modifiée dans les cellules cancéreuses qui utilisent la voie ALT. En se concentrant sur une protéine appelée ATR, un régulateur de réparation de l'ADN et de la recombinaison, les enquêteurs ont vérifié que la protéine joue également un rôle crucial dans la régulation de la voie de ALT. Ils ont constaté que les inhibiteurs ATR VE-821 et AZ20 ont éliminés sélectivement les cellules d'ostéosarcome et glioblastome ALT positif à partir de test sur des lignées cellulaires de cancer, en supprimant leur capacité à étendre leurs télomères par la recombinaison et en conduisant à la mort des cellules.

Rachel Flynn, PhD, professeur assistant à BUSM, explique, "Cette étude suggère que l'inhibition d'ATR peut être une stratégie nouvelle et importante dans le traitement des cancers qui s'appuient sur la voie de ALT, y compris jusqu'à 60 pour cent des ostéosarcomes et 40 à 60 pour cent des glioblastomes. Ces traitements ciblés affecteraient seulement les cellules cancéreuses et auraient peu d'effet sur les tissus sains environnants, ce qui pourrait minimiser les effets secondaires débilitants difficiles et expérimentés avec les thérapies du cancer traditionnelles ".

Bien que les essais cliniques des inhibiteurs de la télomérase pour le traitement du cancer sont actuellement en cours, la limite de 10 pour cent des tumeurs qui n'utilisent pas la voie de la télomérase ne répondrait pas à ces médicaments. «Le test pour l'utilisation de la télomérase ou de la voie de ALT par les tumeurs n'est pas encore systématique», dit Flynn. "Si VE-821 ou d'autres inhibiteurs d'ATR sont couronnées de succès clinique, cela appuiera ces tests et cela pourrait conduire à des schémas thérapeutiques plus personnalisées et ciblées pour plusieurs cancers réfractaires à la chimiothérapie traditionnelle."

An international team led by Eric A. Hendrickson of the University of Minnesota and Duncan Baird of Cardiff University has solved a key mystery in cancer research: What allows some malignant cells to circumvent the normal process of cell death that occurs when chromosomes get too old to maintain themselves properly?

Researchers have long known that chromosomal defects that occur as cells repeatedly divide over time are linked to the onset of cancer. Now, Hendrickson, Baird and colleagues have identified a specific gene that human cells require in order to survive these types of defects.

"We have identified a gene that, as cells age, seems to regulate whether the cells become cancerous or not," Hendrickson said. "This gene has never been identified before in this role, so this makes it a potentially very important therapeutic target."

As cells divide their telomeres -- the DNA "caps" that protect the ends of chromosomes from damage -- shorten, leaving the chromosomes vulnerable to sticking to each other. In normal cells, this chromosome stickiness is a death knell -- a signal to defective-cell cleanup crews to move in and finish them off. Malignant cells, however, are somehow able to elude the cleanup crews.

The current research, published in the August 7 issue of the journal Cell Reports, identifies an essential component that allows older cells to evade death. Using sophisticated gene-targeting techniques to disable particular genes in human cells and then studying the impact on telomere fusion, the researchers found that cells escaped death only when the gene Ligase 3 was active but not when its action, which appears to promote fusion within like chromosomes rather than between different chromosomes, was blocked.

"Telomere dysfunction has been identified in many human cancers, and as we have shown previously, short telomeres can predict the outcome of patients with [chronic lymphocytic leukemia] and probably many other tumor types," said Baird. "Thus, the discovery that Ligase 3 is required for this process is fundamentally important."

Interestingly, the research was made possible by a chance meeting between Hendrickson, who is an expert in using gene targeting to create cells missing key components (such as Ligase 3), and Baird, who is a leading expert in analyzing telomeres. When the two discovered at a scientific conference that they were both looking at the role of Ligase 3 in cancer, they decided to collaborate.

"The collaboration paid off as we were able to uncover something that neither one of us could have done on our own," Hendrickson says.

Importantly, additional studies are already underway. In particular, the reliance on Ligase 3 appears, in turn, to be dependent upon the activity of another key DNA repair gene, p53.

"Since p53 is the most commonly mutated gene in human cancer, it now behooves us to discover how these two genes are interacting and to see if we can't use that information to develop synergistic treatment modalities," says Hendrickson.



Une équipe internationale dirigée par Eric A. Hendrickson de l'Université du Minnesota et Duncan Baird de l'Université de Cardiff a résolu un mystère clé dans la recherche sur le cancer: Qu'est-ce qui permet à certaines cellules malignes de contourner le processus normal de mort cellulaire qui se produit lorsque les chromosomes deviennent trop vieux pour se maintenir correctement?

Les chercheurs ont su depuis longtemps que les défauts chromosomiques qui se produisent tant que les cellules se divisent de façon répétée au cours du temps sont liées à l'apparition du cancer. Maintenant, Hendrickson, Baird et ses collègues ont identifié un gène spécifique que les cellules humaines ont besoin pour survivre à ces types de défauts.

«Nous avons identifié un gène qui, comme les cellules veillissent, semble gérer si les cellules deviennent cancéreuses ou non", a déclaré Hendrickson. "Ce gène n'a jamais été identifiée auparavant dans ce rôle, ce qui en fait une cible thérapeutique potentiellement très important."

Comme les cellules se divisent leurs télomères - les bouts qui protègent les extrémités des chromosomes de dommages - raccourcissent, laissant les chromosomes vulnérables pour se coller les uns aux autres. Dans les cellules normales, ce chromosome collant sonne comme un glas - un signal pour les équipes de nettoyage de la cellule de se déplacer vers eux et d'en finir. Les cellules malignes, cependant, sont en quelque sorte en mesure de se soustraire aux équipes de nettoyage.

La recherche actuelle, publiée dans le numéro Août 7 du Cell Reports du journal, identifie un élément essentiel qui permet aux cellules âgées d'échapper à la mort. En utilisant des techniques de gènes ciblés sophistiqués pour désactiver certains gènes dans les cellules humaines et en étudier l'impact sur les télomères fusion, les chercheurs ont constaté que les cellules échappent à la mort que lorsque la ligase du gène 3 était active, mais pas lorsque son action, qui semble favoriser la fusion au sein des chromosomes plutôt que entre les différents chromosomes, était bloquée.

«Le dysfonctionnement des télomères a été identifiée dans de nombreux cancers humains, et comme nous l'avons montré précédemment, les télomères courts peuvent prédire l'issue des patients [leucémie lymphoïde chronique] et probablement de nombreux autres types de tumeurs», a déclaré Baird. "Ainsi, la découverte que la ligase 3 est nécessaire pour ce procédé est d'une importance fondamentale."

Fait intéressant, la recherche a été rendue possible grâce à une rencontre fortuite entre Hendrickson, qui est un expert dans l'utilisation de ciblage de gènes pour créer des cellules manquantes composants clés (comme ligase 3), et Baird, qui est un expert dans l'analyse des télomères. Lorsque les deux ont découvert lors d'une conférence scientifique qu'ils ont été à la fois à la recherche sur le rôle de la ligase 3 dans le cancer, ils ont décidé de collaborer.

"La collaboration a porté ses fruits, car nous étions en mesure de découvrir quelque chose que ni l'un ni l'autre aurait pu faire par soi-même" dit Hendrickson.

D'autres études sont déjà en cours. En particulier, le recours à Ligase 3 apparaît, à son tour, être subordonné à l'activité d'une autre clé gène de réparation d'ADN, p53.

"Parce que p53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains, il nous appartient maintenant de découvrir comment ces deux gènes interagissent et de voir si nous ne pouvons pas utiliser cette information pour élaborer les modalités de traitement synergiques», dit Hendrickson.

Aug. 29, 2013 — Not only do statins extend lives by lowering cholesterol levels and reducing the risks of cardiovascular disease, but new research in the September 2013 issue of The FASEB Journal suggests that they may extend lifespans as well. Specifically, statins may reduce the rate at which telomeres shorten, a key factor in the natural aging process. This opens the door for using statins, or derivatives of statins, as an anti-aging therapy.
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"By telomerase activation, statins may represent a new molecular switch able to slow down senescent cells in our tissues and be able to lead healthy lifespan extension," said Giuseppe Paolisso, M.D., Ph.D., a researcher involved in the work from the Department of Internal Medicine, Surgical, Neurological Metabolic Disease and Geriatric Medicine at Second University of Naples in Naples, Italy.

To make this discovery, Paolisso and colleagues worked with two groups of subjects. The first group was under chronic statin therapy, and the second group (control), did not use statins. When researchers measured telomerase activity in both groups, those undergoing statin treatment had higher telomerase activity in their white blood cells, which was associated with lower telomeres shortening along with aging as compared to the control group. This strongly highlights the role of telomerase activation in preventing the excessive accumulation of short telomeres.

"The great thing about statins is that they reduce risks for cardiovascular disease significantly and are generally safe for most people. The bad thing is that statins do have side effects, like muscle injury," said Gerald Weissmann, M.D., Editor-in-Chief of The FASEB Journal. "But if it is confirmed that statins might actually slow aging itself -- and not just the symptoms of aging -- then statins are much more powerful drugs than we ever thought."


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Non seulement les statines prolonger la vie en abaissant le taux de cholestérol et en réduisant les risques de maladies cardio-vasculaires, mais de nouvelles recherches dans le numéro de The FASEB Journal de Septembre 2013 suggère qu'ils peuvent prolonger une durée de vie aussi. Plus précisément, les statines peuvent réduire la vitesse à laquelle les télomères raccourcissent, un facteur clé dans le processus de vieillissement naturel. Cela ouvre la porte à l'utilisation des statines ou des dérivés des statines, comme une thérapie anti-vieillissement.


"Par l'activation de la télomérase, les statines peuvent représenter un nouveau commutateur moléculaire capable de ralentir les cellules sénescentes dans nos tissus et être capable de diriger l'extension durée de vie en bonne santé", a déclaré Giuseppe Paolisso, MD, Ph.D., un chercheur impliqué dans le travail de l'Département de médecine interne, chirurgie, maladie métabolique neurologique et de médecine gériatrique à l'Université de Naples à Naples, en Italie.

Pour faire cette découverte, Paolisso et ses collègues ont travaillé avec deux groupes de sujets. Le premier groupe était sous traitement par statine chronique, et le second groupe (contrôle), n'utilisait pas les statines. Lorsque les chercheurs ont mesuré l'activité de la télomérase dans les deux groupes, ceux qui suivent un traitement par statine ont eu une activité de la télomérase supérieur dans leurs globules blancs, qui a été associée avec un raccoucissement moindre des télomères avec le vieillissement par rapport au groupe témoin. Ceci souligne fortement le rôle de l'activation de la télomérase dans la prévention de l'accumulation excessive de télomères courts.

«La grande chose au sujet des statines est qu'elles réduisent les risques de maladies cardio-vasculaires significativement et sont généralement sans danger pour la plupart des gens. La mauvaise chose est que les statines ont des effets secondaires, comme une lésion musculaire", a déclaré Gerald Weissmann, MD, rédacteur en chef du FASEB Journal. "Mais s'il est confirmé que les statines pourraient effectivement ralentir le vieillissement lui-même - et pas seulement les symptômes du vieillissement - alors les statines sont des médicaments beaucoup plus puissants que nous ayons jamais pensé."

June 27, 2013 — Researchers from the Japanese Foundation for Cancer Research in Tokyo have discovered that forced elongation of telomeres (extensions on the end of chromosomes) promotes the differentiation of cancer cells, probably reducing malignancy, which is strongly associated with a loss of cell differentiation. They report their findings in a manuscript published online ahead of print, in the journal Molecular and Cellular Biology.

"Cancer cells may maintain short telomeres to maintain their undifferentiated state," says Hiroyuki Seimiya, a researcher on the study.

Telomeres are protective extensions on the ends of chromosomes, which shorten as cells age, like an hourglass running down. They protect the end of the chromosome from deterioration or from fusion with neighboring chromosomes.Without telomeres chromosomes would progressively lose genetic information as cells divide and replicate.

Cancer cells have shorter telomeres compared to healthy cells, but they guard their immortality by maintaining these telomeres' length.

In the study, the forced elongation of cancer cells' telomeres suppressed a number of genes and proteins that appear to be involved in tumor malignancy, according to the report. For example, one of these factors, N-cadherin, is involved in prostate cancer metastasis.

Based on their results, the investigators now propose that telomeres also modulate the behavior of cells by controlling gene expression, by as yet unknown mechanisms, says Seimiya. His research, he says, may ultimately lead to new types of treatments for cancer.


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27 juin 2013 - Des chercheurs de la Fondation japonaise pour la recherche sur le cancer à Tokyo ont découvert que l'allongement forcé des télomères (extensions à l'extrémité des chromosomes) favorise la différenciation des cellules cancéreuses, ce qui ce qui réduit probablement la malignité, qui est fortement associée à une perte de différenciation de la cellule. Ils rapportent leurs résultats dans un manuscrit publié en ligne avant impression, dans la revue Molecular and Cellular Biology.

"Les cellules cancéreuses pourraient maintenir des télomères courts pour maintenir leur état indifférencié", explique Hiroyuki Seimiya, un chercheur de l'étude.

Les télomères sont des extensions de protection sur les extrémités des chromosomes, qui raccourcissent avec l'âge des cellules, comme un sablier. Ils protègent la fin du chromosome de la détérioration ou de la fusion avec les chromosomes.
Sans les télomères, les chromosomes perdaient progressivement l'information génétique alors que les cellules se divisent et se reproduisent.

Les cellules cancéreuses ont des télomères plus courts par rapport aux cellules saines, mais ils gardent leur immortalité par le maintien de la longueur de ces télomères.

Dans l'étude, l'allongement forcé des télomères des cellules cancéreuses supprimé un certain nombre de gènes et de protéines qui semblent être impliqués dans la malignité de la tumeur, selon le rapport. Par exemple, un de ces facteurs, la N-cadhérine, est impliqué dans les métastases du cancer de la prostate.

Sur la base de leurs résultats, les chercheurs proposent maintenant que les télomères modulent également le comportement des cellules en régulant l'expression des gènes, par des mécanismes encore inconnus, dit Seimiya. Ses recherches, dit-il, pourraient finalement conduire à de nouveaux types de traitements pour le cancer.

Mar. 27, 2013 — In collaboration with an international research team, University of Copenhagen researchers have for the first time mapped telomerase, an enzyme which has a kind of rejuvenating effect on normal cell aging. The findings have just been published in Nature Genetics and are a step forward in the fight against cancer.

The mapping of telomerase may boost our knowledge of cancers and their treatment, says Stig E. Bojesen

Des chercheurs ont pour la première fois établit la carte génétique de la telomerase, une enzyme qui a un effet regénérateur sur les cellules agées normales. Les découvertes ont été publiées dans la revue Nature Genetics et sont considérés comme un pas de plus dans la bataille contre le cancer..

(Oct. 24, 2012) — In a new paper released October 24 in Nature, BioFrontiers Institute scientists at the University of Colorado Boulder, Tom Cech and Leslie Leinwand, detailed a new target for anti-cancer drug development that is sitting at the ends of our DNA.

Dans un nouvel article, des scientifiques ont decrit en détails une nouvelle cible pour le développement d'un médicament anti-cancer. Cette cible est située au bout de notre ADN.

Researchers in the two scientists' laboratories collaborated to find a patch of amino acids that, if blocked by a drug docked onto the chromosome end at this location, may prevent cancerous cells from reproducing. The amino acids at this site are called the "TEL patch" and once modified, the end of the chromosome is unable to recruit the telomerase enzyme, which is necessary for growth of many cancerous cells.

Les chercheurs dans leurs laboratoires respectifs ont collaboré pour trouvé une patch d'acide aminés qui, si elle est maintenue en place sur le bout du chromosome pourrait empêcher les cellules cancéreuses de se reproduire. Les acides aminés à cet endroit sont appelés TEL patch et une fois modifé, le bout des chromosomes est incapable de recevoir l'enzyme telomerase. qui est nécessaire à la croissance de plusieurs cellules cancéreuses.

"This is an exciting scientific discovery that gives us a new way of looking at the problem of cancer," Cech said. "What is amazing is that changing a single amino acid in the TEL patch stops the growth of telomeres. We are a long way from a drug solution for cancer, but this discovery gives us a different, and hopefully more effective, target."

C'est une découverte scientifique excitante qui nous donne une nouvelle manière de regarder le problème du cancer. Ce qui est étrange est que changer un simple acide aminé dans la TEL patch arrête la croissance des télomères. Nous sommes loin d'un médicament pour guérir le cancer mais cette découverte nous donne une cible ifférente et, il faut l'espérer, plus efficace.

Cech is the director of the BioFrontiers Institute, a Howard Hughes Medical Investigator and winner of the 1989 Nobel Prize in chemistry.

Co-authors on the study include postdoctoral fellows Jayakrishnan Nandakumar and Ina Weidenfeld; University of Colorado undergraduate student Caitlin Bell; and Howard Hughes Medical Institute Senior Scientist Arthur Zaug.

Telomeres have been studied since the 1970s for their role in cancer. They are constructed of repetitive nucleotide sequences that sit at the ends of our chromosomes like the ribbon tails on a bow. This extra material protects the ends of the chromosomes from deteriorating, or fusing with neighboring chromosome ends. Telomeres are consumed during cell division and, over time, will become shorter and provide less cover for the chromosomes they are protecting. An enzyme called telomerase replenishes telomeres throughout their lifecycles.

Les télomères sont étudiés depuis 1970 pour leur rôle dans le cancer. Ils sont construits de répétitions de séquences de nucléotides qui sont situé au bout des chromosomes. Ce surplus de matériel est destiné à protéger le bout des chromosomes de se détériorer ou de se fusionner avec d'autres bouts de chromosomes voisins. Durant la division cellulaire, les télomères rapetissent et avec le temps aussi. L'enzyme appelé télomérase reconstitue les télomères pendant toute leurs vies.

Telomerase is the enzyme that keeps cells young. From stem cells to germ cells, telomerase helps cells continue to live and multiply. Too little telomerase produces diseases of bone marrow, lungs and skin. Too much telomerase results in cells that over proliferate and may become "immortal." As these immortal cells continue to divide and replenish, they build cancerous tumors. Scientists estimate that telomerase activation is a contributor in up to 90 percent of human cancers.

Les scientifiques estiment que activation de la télomérase est un contributeur de jusqu'à 90 pour cent des cancers humains.

To date, development of cancer therapies has focused on limiting the enzymatic action of telomerase to slow the growth of cancerous cells. With their latest discovery, Cech and Leinwand envision a cancer drug that would lock into the TEL patch at chromosome ends to keep telomerase from binding there. This approach of inhibiting the docking of telomerase may be the elegant solution to the complex problem of cancerous cells. Cech, a biochemist, and Leinwand, a biologist, joined forces to work on their latest solution.

À ce jour, le développement de traitements contre le cancer a mis l'accent sur la limitation de l'action enzymatique de la télomérase pour ralentir la croissance des cellules cancéreuses. Avec leur dernière découverte, Cech et Leinwand envisagent un médicament contre le cancer qui s'enfermerait le patch TEL aux extrémités des chromosomes et empêcherait la télomérase d'arriver là. Cette approche d'inhiber l'accueil de la télomérase peut être la solution élégante au problème complexe des cellules cancéreuses. Cech, un biochimiste, et Leinwand, un biologiste, ont uni leurs forces pour travailler sur cette dernière solution.

"This work was really made possible by the fact that our labs are so close," Leinwand said. "My lab was able to provide the cell biology and understanding of genetics, and Tom's lab allowed us to explore the biochemistry. We have a unique situation at BioFrontiers where labs and people comingle to make discoveries just like this."

Leinwand is the chief scientific officer of the BioFrontiers Institute and a professor of molecular, cellular and developmental biology.

(June 27, 2012) — Scientists at the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg have gained important insights for stem cell research which are also applicable to human tumours and could lead to the development of new treatments. As Rolf Kemler's research group discovered, a molecular link exists between the telomerase that determines the length of the telomeres and a signalling pathway known as the Wnt/β-signalling pathway.

Des scientifiques ont fait des gains importants dans la recherche sur les cellules souches qui sont applicables à la recherche sur le cancer et pourraient amener de nouveaux traitements. Un lien moléculaire existe entre la telomerase qui détermine la longueurs des télomères et un chemin cellulaire connu sous le nom de Wnt/ß.

Telomeres are the end caps of chromosomes that play a very important role in the stability of the genome. Telomeres in stem cells are long and become shorter during differentiation or with age, but lengthen again in tumour cells.

Les télomères sont les bouts des chromosomes qui joue un rôle très important dans la stabilité du génome. Les télomères chez les cellules souches sont longs et deviennent plus courts avec la différentiation ou avec l'âge mais rallonge encore pour les tumeurs cancéreuses.

The Wnt/β-catenin signalling pathway controls numerous processes in embryonic development, such as the formation of the body axis and of organ primordia, and is particularly active in embryonic and adult stem cells. The β-catenin protein plays a key role in this signalling pathway. The incorrect regulation or mutation of β-catenin leads to the development of tumours.

Le chemin cellulaire Wnt/ß=catenin controle le nombre de processus dans le développement de l'embryon, comme pour la formation d'un axe du corps et des organes principaux, il particulièrement actid dans l'embryon et dans les cellules souches adultes. La protéine ß-catenine joue un rôle important dans ce chemin cellulaire. La régulation incorrect ou la mutation de ß-catenine conduit aux developpement de tumeurs.

Rolf Kemler's research group has now shown that β-catenin regulates the telomerase gene directly, and has explained the molecular mechanism at work here. Embryonic stem cells with mutated β-catenin generate more telomerase and have extended telomeres, while cells without β-catenin have low levels of telomerase and have shortened telomeres.

ß-catenine régule directement le gène de la télomérase et Rolf Kemler a expliqué le processus à l'oeuvre ici. Les cellules souches embryonnaires avec de la ß-catenine mutée génère plus de télomérase et ont des télomères en plus, alors que les cellules sans ß-catenine ont des bas niveaux de télomérase et ont des télomères plus courts.

This regulation mechanism can also be found in human cancer cells. These discoveries could lead to the development of a new approach to the treatment of human tumours.

Ce mécanisme de régulation peut être aussi observé chez les cellules cancéreuses. Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les tumeurs humaines.

(May 14, 2012) — A new study consisting of inducing cells to express telomerase, the enzyme which -- metaphorically -- slows down the biological clock -- was successful. The research provides a "proof-of-principle" that this "feasible and safe" approach can effectively "improve health span."

Une nouvelle recherche consistant à conduire les cellules à exprimer le telomerase, cet enzyme qui métaphoriquement ralentit l'horloge biologique a été courroné de succès. L'étude fournit une preuve principe que c'est faisable et sécuritaire et peut effectivement ralongé le temps de vie en santé.

A number of studies have shown that it is possible to lengthen the average life of individuals of many species, including mammals, by acting on specific genes. To date, however, this has meant altering the animals' genes permanently from the embryonic stage -- an approach impracticable in humans. Researchers at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), led by its director María Blasco, have demonstrated that the mouse lifespan can be extended by the application in adult life of a single treatment acting directly on the animal's genes. And they have done so using gene therapy, a strategy never before employed to combat aging. The therapy has been found to be safe and effective in mice.

Beaucoup d'études ont montré que c'est possible de rallonger le temps moyen de vie des individus de plusieurs espèces, incluant les mamifères. À date, toutefois, cela a voulu dire des changements permanents à partir du stage embryonnaire, une approche impracticable chez les humains. Les chercheurs ont démontré que la vie peut être rallongée pour les souris en appliquant un seul traitement sur les gènes des individus adultes. Cette statègie est sécuritaire et efficace chez les souris.

The results were recently published in the journal EMBO Molecular Medicine. The CNIO team, in collaboration with Eduard Ayuso and Fátima Bosch of the Centre of Animal Biotechnology and Gene Therapy at the Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), treated adult (one-­‐year-­‐old) and aged (two-­‐year-­‐old) mice, with the gene therapy delivering a "rejuvenating" effect in both cases, according to the authors.

Mice treated at the age of one lived longer by 24% on average, and those treated at the age of two, by 13%. The therapy, furthermore, produced an appreciable improvement in the animals' health, delaying the onset of age-­‐related diseases -- like osteoporosis and insulin resistance -- and achieving improved readings on aging indicators like neuromuscular coordination.

Les souris traités à un an ont eu la vie rallongée de 24% et celles traitées à 2 ans de 13%. La stratégie produit de plus une amélioration appréciable de la santé de l'animal, ralentissant les ennuis de l'âge comme la résistance à l'insuline et l'ostéoporose et améliorants les indicateurs de l'a^ge comme la coordination neuromusculaire.

The gene therapy consisted of treating the animals with a DNA-­modified virus, the viral genes having been replaced by those of the telomerase enzyme, with a key role in aging. Telomerase repairs the extreme ends or tips of chromosomes, known as telomeres, and in doing so slows the cell's and therefore the body's biological clock. When the animal is infected, the virus acts as a vehicle depositing the telomerase gene in the cells.

This study "shows that it is possible to develop a telomerase-­based anti-­aging gene therapy without increasing the incidence of cancer," the authors affirm. "Aged organisms accumulate damage in their DNA due to telomere shortening, [this study] finds that a gene therapy based on telomerase production can repair or delay this kind of damage," they add.

'Resetting' the biological clock

Telomeres are the caps that protect the end of chromosomes, but they cannot do so indefinitely: each time the cell divides the telomeres get shorter, until they are so short that they lose all functionality. The cell, as a result, stops dividing and ages or dies. Telomerase gets around this by preventing telomeres from shortening or even rebuilding them. What it does, in essence, is stop or reset the cell's biological clock.

But in most cells the telomerase gene is only active before birth; the cells of an adult organism, with few exceptions, have no telomerase. The exceptions in question are adult stem cells and cancer cells, which divide limitlessly and are therefore immortal -- in fact several studies have shown that telomerase expression is the key to the immortality of tumour cells.

It is precisely this risk of promoting tumour development that has set back the investigation of telomerase-­‐based anti-­‐aging therapies.

In 2007, Blasco's group demonstrated that it was feasible to prolong the lives of transgenic mice, whose genome had been permanently altered at the embryonic stage, by causing their cells to express telomerase and, also, extra copies of cancer-­‐resistant genes. These animals live 40% longer than is normal and do not develop cancer.

The mice subjected to the gene therapy now under test are likewise free of cancer. Researchers believe this is because the therapy begins when the animals are adult so do not have time to accumulate sufficient number of aberrant divisions for tumours to appear.

Also important is the kind of virus employed to carry the telomerase gene to the cells. The authors selected demonstrably safe viruses that have been successfully used in gene therapy treatment of hemophilia and eye disease. Specifically, they are non-­‐replicating viruses derived from others that are non-­‐pathogenic in humans.

This study is viewed primarily as "a proof-­‐of-­‐principle that telomerase gene therapy is a feasible and generally safe approach to improve healthspan and treat disorders associated with short telomeres," state Virginia Boccardi (Second University of Naples) and Utz Herbig (New Jersey Medical School-­‐University Hospital Cancer Centre) in a commentary published in the same journal.

Although this therapy may not find application as an anti-­‐aging treatment in humans, in the short term at least, it could open up a new treatment option for ailments linked with the presence in tissue of abnormally short telomeres, as in some cases of human pulmonary fibrosis.

More healthy years

As Blasco says, "aging is not currently regarded as a disease, but researchers tend increasingly to view it as the common origin of conditions like insulin resistance or cardiovascular disease, whose incidence rises with age. In treating cell aging, we could prevent these diseases."

With regard to the therapy under testing, Bosch explains: "Because the vector we use expresses the target gene (telomerase) over a long period, we were able to apply a single treatment. This might be the only practical solution for an anti-­‐aging therapy, since other strategies would require the drug to be administered over the patient's lifetime, multiplying the risk of adverse effects."

(June 30, 2011) — Scientists at Johns Hopkins have provided more clues to one of the least understood phenomena in some cancers: why the "ends caps" of cellular DNA, called telomeres, lengthen instead of shorten.

Les scientifiques ont fourni des découvertes sur un des plus grands mystères parmi les phénomènes encore inexpliqués dans le cancer : Pourquoi les bouts d'adn, appelés télomères, rallongent elles au lieu de raccourcir dans le cancer.

In a study published online June 30 in Science Express, the Johns Hopkins researchers say they have identified two genes that, when defective, may cause these telomere elongations.

L'étude parle de deux gènes qui lorsqu'ils font défaut peuvent causer le rallongement des télomères.

Telomeres contain repeated sequences of DNA that, in normal cells, shorten each time a cell divides. Without telomeres, the cell division-related shortening could snip off a cell's genes and disrupt key cell functions. Most cancer cells, naturally prone to divide rapidly, use high amounts of an enzyme called telomerase to keep their telomeres intact. Yet, some cancer cells are known to maintain their telomere length without help from telomerase.

Les télomères contiennent des séqueces répétées d'adn qui dans les cellules normales disparaissent à chaque division de la cellule. La plupart des cellules cancéreuse se divisent rapidement et utilisent beaucoup de télomérase, une enzyme qui garde les télomères intactes. Quelques cellules cancéreuses sont reconnues pour maintenit les telomère longues sans avoir besoin de télomérase.

With no increased production of telomerase, scientists were left to wonder how cancer cells managed to maintain their telomeres, a phenomenon known as "alternative lengthening of telomeres."

Les scientifiques se sont demandés comment.

"Finding the genes responsible for alternative lengthening of telomeres is the first step in understanding this process and provides opportunities to develop new drug therapies," says Nickolas Papadopoulos, Ph.D., associate professor at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and director of translational genetics at Johns Hopkins' Ludwig Center.

The first clues to the genes linked to the process came from a study led by Papadopoulos that mapped the genome of pancreatic neuroendocrine tumors, published in the Jan. 20 issue of Science Express. The most prevalent gene alterations in those tumors occurred in genes that include ATRX and DAXX. Proteins made by these genes interact with specific portions of DNA to alter how its chemical letters are read. ATRX and DAXX had also been linked to similar functions in the telomere region, says Alan Meeker, Ph.D., assistant professor of pathology, urology and oncology at Johns Hopkins.

Un scientifique a fait une carte des tumeurs du pancréas endocrinien. Les gènes le plus souvent altérés étaine ATRX et DAXX. Les protéines faites par ces gènes intéragissent avec des portions spécifiques de l'ADN pour altérer les positions des lettres de l'ADN ATRX et DAXX a aussi été lié avec des fonctions similaires dans la région du télomère.

Following a hunch, Meeker and his colleagues took a closer look at the two genes and their specific role in telomere lengthening. With tissue samples from 41 patients with pancreatic neuroendocrine tumors collected during the genome mapping project, the scientists found characteristic signatures of alternative telomere lengthening in 25 of them. Fluorescent dyes targeted specifically to telomeres showed "huge aggregates of telomere DNA" in the 25 samples, with each fluorescent spot holding about 100 times more telomere DNA than normal cells, according to Meeker.

Nineteen of the 25 samples that glowed positive for alternative telomere lengthening had either ATRX or DAXX mutations. Six of those 25 samples did not contain ATRX or DAXX mutations, but the tumor cells showed no expression of these two genes. The remaining 16 samples with no alternative lengthening lacked mutations and had adequate ATRX and DAXX expression.

"We saw a 100 percent correlation between abnormalities in ATRX and DAXX and alternative lengthening of telomeres," says Meeker.

Nous avond noté une corrélation de 100% entre les anormalités dans les gènes ATRX et DAXX et la longuer des lélomères.

Among 439 other samples of tumors tested by Meeker, Papadopoulos and colleagues, ATRX mutations were found in several brain cancer types, including pediatric and adult glioblastoma samples provided by Hai Yan, M.D., Ph.D., and Darell Bigner, M.D., Ph.D., of Duke University.

Meeker and colleagues tested the telomeres status in glioblastoma samples with tissue available for the assay. All eight glioblastoma tissue samples with ATRX mutations showed the characteristic bright glow of their telomeres, indicative of alternative lengthening, and lack of ATRX expression.

Although the Johns Hopkins team does not yet have an explanation for how the genes do their lengthening work in cancer, Meeker speculates that the mutations alter the way that telomere DNA is packaged, exposing those areas to instability.

Papadopoulos' genome mapping studies showed that patients with pancreatic neuroendocrine tumors containing ATRX/DAXX mutations had better survival than those without the mutations.

Les patients avec le cancer du qui ont des tumeurs avec les mutations ATRX et DAXX ont des meilleures chances de survie que ceux sans ces mutations.

"If the correlation holds up, we could use alternative lengthening of telomeres and ATRX/DAXX mutations as a method of determining a patient's prognosis in addition to developing treatments that target these genes," says Meeker.

Nous pourrions utliser ces mutations ATRX/DAXX pour déterminer le pronostic des patients et développer des traitements qui ciblent ces génes.

(Apr. 21, 2011) — In stark contrast to normal cells, which only divide a finite number of times before they enter into a permanent state of growth arrest or simply die, cancer cells never cease to proliferate. Now, scientists at the Salk Institute for Biological Studies have uncovered an important clue to one of the mechanisms underlying cancer cell immortality.

En contraste frappant avec les cellules normales, qui ne font que de se diviser un nombre fini de fois avant d'entrer dans un état permanent d'arrêt de croissance ou tout simplement mourir, les cellules cancéreuses ne cessent de proliférer. Maintenant, les scientifiques de l'Institut Salk d'études biologiques ont découvert un indice important pour l'un des mécanismes qui sous-tendent l'immortalité des cellules cancéreuses.

Their findings, published in the April 22, 2011 issue of Molecular Cell, reveal an unanticipated structure at chromosome ends, which could be a key ingredient in the biological "elixir of life," potentially making it an attractive chemotherapeutic target to cut short the life of a cancer cell.

Leurs résultats, publiés dans le numéro du 22 avril 2011 de la revue Molecular Cell, révèle une structure inattendue aux extrémités des chromosomes, ce qui pourrait être un élément clé dans l'élixir de vie biologique et qui en ferait une cible intéressante pour couper court à la vie d'une cellule cancéreuse.

"How tumor cells evade cell death is still baffling to us, but we think we may have solved a small piece of this puzzle," says Jan Karlseder, Ph.D., a professor in the Molecular and Cell Biology Laboratory, who led the Salk team.

"Comment les cellules tumorales se soustraient à la mort cellulaire est toujours déconcertant pour nous, mais nous pensons avoir peut-être résolu un petit morceau de ce casse-tête», explique Jan Karlseder, Ph.D., professeur à la biologie moléculaire et cellulaire du laboratoire, qui a dirigé l'équipe de Salk.

A lynchpin to the immortality of malignant cells is the ability to maintain telomeres, the specialized ends of chromosomes. Like slow-burning fuses, telomeres become shorter each time a cell divides, acting as a kind of cellular clock ticking down a cell's age. Eventually they are depleted, and the cell enters a permanently arrested state called senescence. To escape this inevitable demise, about 90 percent of human tumors rely on a huge boost in the levels of an enzyme called telomerase, which adds DNA to telomeres, thus turning the clock backwards.

Un pilier de l'immortalité des cellules malignes est la capacité à maintenir les télomères, les extrémités spécialisées des chromosomes . Comme des fusibles à combustion lente, les télomères raccourcissent à chaque fois qu'une cellule se divise, agissant comme une sorte de compte à rebours cellulaire pour la cellule. Après un temps, elles en viennent à s'épuiser, et la cellule entre dans un état d'arrêt définitif appelé sénescence. Pour échapper à cette mort inévitable, environ 90 pour cent des tumeurs humaines doivent se fier sur un énorme coup de pouce d'une enzyme appelée télomérase, qui ajoute de l'ADN aux télomères, faisant ainsi remonter l'horloge en arrière

The remaining 10 percent use a mechanism known as ALT, short for alternative lengthening of telomeres. "Although it is a rare phenomenon, understanding ALT is essential since tumors can evade anti-cancer therapies aimed at inhibiting the activity of telomerase through the activation of ALT," explains postdoctoral researcher and first author Liana Oganesian, Ph.D. "This is why we clearly need a two-pronged approached to successfully tackle cancer."

Les autres 10 pour cent utilisent un mécanisme connu sous le nom ALT, qui est un raccourci pour dire : Allongement de remplacement des télomères. "Bien qu'il soit un phénomène rare, la compréhension de ce phénomène est essentiel puisque les tumeurs peuvent échapper à des thérapies anti-cancer visant à inhiber l'activité de la télomérase par l'activation de l'ALT," explique le chercheur postdoctoral et premier auteur Liana Oganesian, Ph.D. "C'est pourquoi nous avons clairement besoin d'une approche à deux volets pour réussir à lutter contre le cancer."

Unlike telomerase, which tacks on telomeric DNA, ALT replenishes chromosome ends through a process called homologous recombination. In normal cells homologous recombination is used to mend broken DNA, whereby the intact neighboring DNA of an identical sequence is used as a template to restore the sequence of the broken DNA piece. Uniquely, human ALT tumors make use of the same recombination machinery to illicitly restore lost telomeric DNA, but not much is known about this process.

Contrairement à la télomérase, qui se fixe sur l'ADN télomérique, ALT reconstitue des extrémités des chromosomes par un processus appelé recombinaison homologue. Dans les cellules normales, la recombinaison homologue est utilisée pour réparer l'ADN brisé. Dans ce processus, l'ADN intact voisin et d'une séquence identique est utilisé comme modèle pour restituer la séquence de la pièce d'ADN cassée. Il y a seulement les tumeurs humaines pour utiliser l'ALT comme moyen de recombinaison et d'illicitement restaurer la perte de l'ADN télomérique, mais ne sait pas grand chose au sujet de ce processus.

Trying to learn more about the biological tools that ALT tumors use to sustain their immortal status, Karlseder and his team uncovered a new structural beacon, called the C-tail -- a string of DNA rich in the base cytosine (C) that hangs over the very tip of telomeres. The finding came as a big surprise since conventional wisdom had it that mammalian cells normally terminate both ends of every chromosome with a single-stranded stretch of DNA rich in the base guanine (G).

En essayant d'en savoir plus sur les outils biologiques que les tumeurs ALT utilisent pour maintenir leur statut immortel, Karlseder a découvert une nouvelle balise de structure, appelée C-queue - une chaîne d'ADN riche en base cytosine (C) qui s'Accroche sur la pointe des télomères. La découverte a été une grande surprise puisque dans le savoir conventionnel, c'était que les cellules des mammifères se terminaient aux deux extrémités de chaque chromosome par un seul brin d'ADN riches de la base guanine (G).

When Ogenesian carefully looked at chromosome ends, however, she discovered that about half of all telomeres in ALT tumors bore a C-tail, while the presence of such a tail in normal human cells was several hundred fold less prevalent. "This piece of DNA is conspicuously absent in tumors that use telomerase, suggesting that C-tails are a unique feature of ALT tumors," she says.

Lorsque Ogenesian a examiné soigneusement les extrémités des chromosomes, elle a découvert que la moitié environ de tous les télomères dans les tumeurs ALT portait un C-queue, tandis que la présence d'une telle queue dans les cellules humaines normales a été plusieurs centaines de fois moins fréquente. "Ce morceau d'ADN est la grande absente dans les tumeurs qui utilisent la télomérase, suggérant que le C-queues sont une caractéristique unique des tumeurs ALT, dit-elle.

Curiously, there is precedent for chromosomal C-tails in an evolutionarily distant relative, the roundworm. In 2008 the Karlseder team discovered that G-tails and C-tails happily coexisted in worm cells and went on to show that they team up with two distinct proteins. When the C-tail specific protein was removed from cells, strikingly the worm began to exhibit some of the characteristics normally attributed to human ALT tumors.

Curieusement, il existe un précédent chromosomique C-queue dans un rapport évolutif lointain, l'ascaris. En 2008, l'équipe a découvert que Karlseder G-queue et C-queue heureusement coexistent dans les cellules des vers et a continué à montrer qu'ils font équipe avec deux protéines distinctes. Lorsque la protéine C-queue spécifique a été supprimée à partir de cellules, étonnamment, le ver commence à exposer quelques-unes des caractéristiques normalement associées à des tumeurs humaines ALT.

"It was really exciting to discover that worms can teach us a thing or two about the mechanisms of human cancer," says Karlseder and adds that "the challenge now is to determine the precise role of C-tails in tumor cells and to unveil the mechanisms responsible for creating them."

«C'était vraiment excitant de découvrir que les vers peuvent nous apprendre une chose ou deux sur les mécanismes du cancer humain," dit Karlseder et ajoute que «le défi consiste maintenant à déterminer le rôle précis du C-queue dans les cellules tumorales et de dévoiler les mécanismes responsables de leur création. "

(July 16, 2010) — Washington State University researchers have discovered a way to help cancer cells age and die, creating a promising avenue for slowing and even stopping the growth of tumors.

Les chercheurs de l'université de Washington ont découvert un moyen d'aider les cellules cancéreuses à veillir et mourir, créant ainsi une avenue prometteuse pour ralentir et éventuellement stopper la croissance des tumeurs.

"Hopefully, we can make cancer cells die like normal cells," says Weihang Chai, an assistant professor in the WSU School of Molecular Biosciences and WWAMI medical education program in Spokane. "Basically, you make the cancer cell go from immortal to mortal."

Nous rendons les cellules cancéreuses mortelles.
Normal cells lose a little bit of their DNA every time they reproduce as the molecule's strands lose part of their protective tips, called telomeres. Eventually, the telomeres become too short, signaling to the cell to stop replicating and growing.

Les cellules normales perdent un peu de leur ADN à chaque fois qu'ils se reproduisent comme les brins de molécules perdent une part de leurs bouts protecteurs appelés telomères. Eventuellement, les télomères deviennent trop court ce qui donne le signal à la cellule d'arrêter de se répliquer et de croitre.

But cancer cells have a mechanism to keep their DNA strands from shortening, giving them a near eternal life. This is because the enzyme telomerase extends one strand of the cancer cell's DNA while other proteins help extend the second strand.

Mais les cellules cancéreuses ont un mécanisme pour garder les bouts des brins de raccourcir, leur conférants ainsi la vie éternelle.

Chai and her colleagues, writing in the current issue of The EMBO Journal, say they have found a regulatory protein that controls the production of that second strand. They have also found a protein required to synthesize it.

La chercheuse Chai et ses collègues prétend avoir trouvé une protéine qui régule la production du second brin. Il aurait aussi trouvé une protéine requise pour la synthétiser.

If that second strand of DNA cannot be lengthened, says Chai, it behaves like a normal cell and dies a normal death. She says her team will now focus on developing a strategy to block the regulatory protein's function.

Si le second brin ne peut être rallonger, dit Chai, la cellule se conduit comme une cellule normale et meurt. Elle dit que maintenant son équipe et elle vonyt se concentrer sur une stratégie pour bloquer la fonction normale de la protéine régulatrice.
Chai's work is funded by the National Institutes of Health, the American Cancer Society and Washington State.

Les personnes dont les chromosomes se terminent par des télomères courts auraient un risque de cancer plus élevé que les autres, suggère une étude européenne publiée en milieu de semaine dans le Journal of the American Medical Association. Les télomères, ces extrémités des chromosomes, sont associés à la survie des cellules : en principe, à chaque division cellulaire, ils raccourcissent et, quand ils deviennent trop courts, la cellule meurt par un processus naturel de sénescence. Il a été prouvé que l'immortalisation des cellules cancéreuses passe notamment par un maintien de la longueur des télomères.

L'observation faite par Peter Willeit de l'université médicale d'Innsbruck en Autriche et ses collègues peut donc sembler paradoxale : si le maintien de la taille des télomères est associé au cancer, il était totalement inattendu de montrer que c'est la présence de télomères courts qui prédispose au cancer.

Les chercheurs expliquent toutefois que, s'ils ont lancé cette étude, c'est parce que des données expérimentales de recherche fondamentale, de génomique et aussi quelques données épidémiologiques suggéraient déjà un lien entre télomères courts et risque de tumeur maligne. Mais cela n'avait pas encore été mis en évidence dans une étude prospective.

Ce travail a été conduit chez 787 personnes qui ont été suivies durant 10 ans. La longueur des télomères a été mesurée dans leurs globules blancs. Durant le suivi, 92 personnes (soit 11,7 %) ont développé un cancer et 44 en sont décédées. Dans le groupe de patients ayant les télomères les plus longs, la fréquence des cancers a été de 5,1 cas pour 1.000 personnes-années, contre 14,2 cas dans le groupe ayant des télomères de taille moyenne et 22,5 cas dans celui ayant les télomères les plus courts.

Il y avait aussi un lien avec la mortalité par cancer, qui était encore plus marqué : le groupe ayant les télomères les plus courts avait un risque de décès par cancer multiplié par 11 par rapport au groupe ayant les télomères les plus longs. Pour expliquer ces résultats, les chercheurs rappellent que des télomères courts semblent associés à une plus grande instabilité chromosomique, ce qui favorise le développement de cancers.

(Sep. 4, 2009) — A process that limits the number of times a cell divides works much differently than had been thought, opening the door to potential new anticancer therapies, researchers at UT Southwestern Medical Center report in the Aug. 7 issue of the journal Cell.

Most cells in the human body divide only a certain number of times, via a countdown mechanism that stops them. When the controlling process goes wrong, the cells divide indefinitely, contributing to cancer growth.

The number of times a cell divides is determined by special segments of DNA called telomeres, which are located at the ends of each chromosome. Every time a cell divides, the telomeres get shorter. When they are reduced to a certain length, the cell stops dividing.

Le nombre de fois qu'une cellule se divise est déterminé par un segment spécial de l'Adn appelé télomère qui est situé au bout de chaque chromosome. chaque fois que la cellule se divise les télomères deviennent plus court. Quand ils sont rendus à une certaine longueur la cellule arrête de se diviser

In the new study, UT Southwestern researchers used both normal and cancerous human cells to examine closely how telomeres behave during cell division.

As a cell prepares to divide into two new cells, its ladder-shaped DNA "unzips," creating two halves, each resembling a single upright of a ladder with a set of half-length rungs. Fresh genetic material then fills in the rungs and a second upright. This process creates two identical sets of chromosomes that will be allotted between the two cells.

Lorsqu'une cellule se prépare à se diviser en deux, son adn en forme d'échelle se désippe en deux parties chacune ressemblant à un montant d'échelle avec des moitiés de barreaux. Du matériel génétique nouveau remplit alors la moitié qui manque. Le processus créée de chromosomes identiques qui se répartiront dans les 2 nouvelles cellules.

From earlier studies on model organisms such as yeast, scientists thought that all telomeres replicated late in the stage of overall DNA replication, and by the same processes. The new study suggests that telomeres replicate at various times during this stage, except for a final step that is not completed until the very end, via a different, unknown mechanism.

D'après des études antérieures sur des organismes comme les levures, les scientifiques ont pensé que tous les télomères se dédoublait tard dans le processus de toute la replication de l'ADN et par le mêm processus. LA nouvelle étude suggère que les télomères se répliquent à différents moments durant le processus excepté pour une étape final qui se fait à la toute fin par un procédé différent et inconnu.

"Interfering with replication of telomeres might provide a way to halt uncontrolled spread of cancer cells," said Dr. Woodring Wright, professor of cell biology at UT Southwestern and co-senior author of the paper.

Empêcher les dédoublement de télomères pourrait être un moyen de stopper la prolifération des cellules cancéreuses

The researchers also examined an enzyme called telomerase, which "rebuilds" telomeres so they do not get shorter and signals the cell to stop dividing. Normally, telomerase is only active in cells such as stem cells and dividing immune cells, which must reproduce constantly.

Les chercheurs ont aussi examiné une enzyme appelé telomerase qui reconstruit les telomères pour qu'ils ne puissent pas raccourcir et envoient le signal à l acellule d'arrêter de se diviser. Normalement la telomerase est seulement active dans les cellules souches et dans les cellules immunitaire qui soont en train de se diviser et qui doivent se reproduire constamment.

But telomerase also has a dark side: When active in cancer cells, it enables unlimited growth, a hallmark of cancer.

Mais la telomerase a aussi un coté noir. Quand elle est active dans les cellules cancéreuses, elle permet la croissance illimité, ce qui signe le cancer.

It had been thought that telomerase only works on the shortest telomeres in a cell, but in the new study, the UT Southwestern researchers found that telomerase rebuilds most or all of the telomeres in a cell for each division, not just the shortest ones, as had been thought.

"Understanding ways to inhibit this telomerase mechanism might lead to novel anticancer therapies," said Dr. Jerry Shay, professor of cell biology and co-senior author of the paper.

Comprendre les moyens d'inhiber le mécanisme de la telomerase pourrait conduire à de nouvelles thérapies.

Clinical trials using a drug that blocks telomerase are already under way at UT Southwestern for lung cancer and chronic lymphocytic leukemia.

The new study was possible because the researchers developed a way to examine the very ends of telomeres after a single cell division. Previous research in the field required multiple cell divisions to detect such changes.

"Now that we can look at what telomerase is doing in a single cell-division cycle, there is potential for a tremendous number of follow-up studies," Dr. Wright said.

Other UT Southwestern researchers involved in the study were lead author Dr.Yong Zhao, postdoctoral researcher in cell biology; Dr. Agnel Sfeir, former graduate student in integrative biology; Dr. Ying Zou, former graduate student in genetics and development; graduate student Christen Buseman; and graduate student Tracy Chow.

The research was funded by the National Institutes of Health, the American Federation for Aging Research and the Department of Defense Breast Cancer Program.

A group working at the Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) in collaboration with the University of Pavia has discovered that telomeres, the repeated DNA-protein complexes at the end of chromosomes that progressively shorten every time a cell divides, also contain RNA.

Un groupe de recherche suisse en collaboration avec l'université de Pavia a découvert que les télomères qui répètent les protéines de l'Adn à la fin des chromosomes et qui raccourcissent chaque fois qu'une cellule se divise contienent aussi de l'Arn.

This discovery, published in Science Express, calls into question our understanding of how telomeres function, and may provide a new avenue of attack for stopping telomere renewal in cancer cells.

Cette découverte, publiée dans le Science express, appelle des questions sur comment les télomères fonctionnent et peut fournir une nouvelle avenue pour stopper le renouvellement des télomères dans les cellules cancéreuses.

Inside the cell nucleus, all our genetic information is located on twisted, double stranded molecules of DNA which are packaged into chromosomes. At the end of these chromosomes are telomeres, zones of repeated chains of DNA that are often compared to the plastic tips on shoelaces because they prevent chromosomes from fraying, and thus genetic information from getting scrambled when cells divide.

Dans le noyeau de la cellule, toutes nos informations sont localisées sur les bouts d'Adn. À la fin des chromosomes, il y a des télomères, des zones de chaines d'adn répétées qui sont souvent comparées à des bouts de plastique sur des lacets de chaussures.  

The telomere is like a cellular clock, because every time a cell divides, the telomere shortens. After a cell has grown and divided a few dozen times, the telomeres turn on an alarm system that prevents further division. If this clock doesn't function right, cells either end up with damaged chromosomes or they become "immortal" and continue dividing endlessly -- either way it's bad news and leads to cancer or disease. Understanding how telomeres function, and how this function can potentially be manipulated, is thus extremely important.

Le télomère c'est comme une horloge parce qu'à chaque fois que la cellule se divise, le télomère raccourcit. Après qu'une cellule a progressé et s'est divisée une douzaine de fois, les télomères mettent en marche un système d'alarme qui prévient d'autres divisions. Si cette horloge ne fonctionne pas correctement, les cellules soit ont des chromosomes endommagées ou elles deviennent immortelles et continuent à se diviser sans fin. Des deux façons c'est une mauvaise nouvelle et ça conduit au cancer ou à une autre maladie. Comprendre comment les télomères fonctionnent et comment manipuler ce fonctionnement est dès lors extremement important.

The DNA in the chromosome acts like a sort of instruction manual for the cell. Genetic information is transcribed into segments of RNA that then go out into the cell and carry out a variety of tasks such as making proteins, catalyzing chemical reactions, or fulfilling structural roles. It was thought that telomeres were "silent" -- that their DNA was not transcribed into strands of RNA. The researchers have turned this theory on its head by discovering telomeric RNA and showing that this RNA is transcribed from DNA on the telomere.

Why is this important" In embryonic cells (and some stem cells), an enzyme called telomerase rebuilds the telomere so that the cells can keep dividing. Over time, this telomerase dwindles and eventually the telomere shortens and the cell becomes inactive. In cancer cells, the telomerase enzyme keeps rebuilding telomeres long past the cell's normal lifetime. The cells become "immortal", endlessly dividing, resulting in a tumor. Researchers estimate that telomere maintenance activity occurs in about 90% of human cancers. But the mechanism by which this maintenance takes place is not well understood. The researchers discovered that the RNA in the telomere is regulated by a protein in the telomerase enzyme. Their discovery may thus uncover key elements of telomere function.

"It's too early to give yet a definitive answer," to whether this could lead to new cancer therapies, notes Joachim Lingner, senior author on the paper. "But the experiments published in the paper suggest that telomeric RNA may provide a new target to attack telomere function in cancer cells to stop their growth."

Joachim Lingner is an Associate Professor at the EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne). Funding for this research was provided in part by the Swiss National Science Foundation NCCR "Frontiers in Genetics".

Article: "Telomeric Repeat Containing RNA and RNA Surveillance Factors at Mammalian Chromosome Ends"