La thalydomide (myélome multiple, cancer de l'ovaire et + )

Aug. 20, 2013 — In a laboratory, preclinical study recently published by the journal Organic & Biomolecular Chemistry, Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center researchers combined structural features from anti-nausea drug thalidomide with common kitchen spice turmeric to create hybrid molecules that effectively kill multiple myeloma cells.
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Thalidomide was first introduced in the 1950s as an anti-nausea medication to help control morning sickness, but was later taken off the shelves in 1962 because it was found to cause birth defects. In the late 1990's the drug was re-introduced as a stand-alone or combination treatment for multiple myeloma. Turmeric, an ancient spice grown in India and other tropical regions of Asia, has a long history of use in herbal remedies and has recently been studied as a means to prevent and treat cancer, arthritis and Alzheimer's disease. According to the American Cancer Society, laboratory studies have shown that curcumin, an active ingredient in turmeric, interferes with several important molecular pathways and inhibits the formation of cancer-causing enzymes in rodents.

"Although thalidomide disturbs the microenvironment of tumor cells in bone marrow, it disintegrates in the body. Curcumin, also active against cancers, is limited by its poor water solubility. But the combination of thalidomide and curcumin in the hybrid molecules enhances both the cytotoxicity and solubility," says the study's lead researcher Shijun Zhang, assistant professor in the Department of Medicinal Chemistry at the VCU School of Pharmacy.

Compared to mixing multiple drugs, creating hybrid molecules can provide certain advantages. "Enhanced potency, reduced risk of developing drug resistance, improved pharmacokinetic properties, reduced cost and improved patient compliance are just a few of those advantages," says another of the study's researchers Steven Grant, M.D., Shirley Carter Olsson and Sture Gordon Olsson Chair in Oncology Research, associate director for translational research, program co-leader of Developmental Therapeutics and Cancer Cell Signaling research member at VCU Massey Cancer Center.

The hybrid molecules of turmeric and thalidomide created more than 15 compounds, each with a different effect. Scientists found that compounds 5 and 7 exhibited superior cell toxicity compared to curcumin alone or the combination of curcumin and thalidomide. Furthermore, the compounds were found to induce significant multiple myeloma cell death.

"Overall, the combination of the spice and the drug was significantly more potent than either individually, suggesting that this hybrid strategy in drug design could lead to novel compounds with improved biological activities," added Grant. "The results also strongly encourage further optimization of compounds 5 and 7 to develop more potent agents as treatment options for multiple myeloma."


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20 août 2013 - Dans un laboratoire, l'étude préclinique publiée récemment par la revue Organic & Chimie Biomoléculaire, des chercheurs ont combiné les caractéristiques structurelles de la thalidomide avec une épice commune, le curcuma, pour créer des molécules hybrides qui tuent efficacement les cellules du myélome multiple.


La thalidomide a été introduit dans les années 1950 comme un médicament anti-nauséeux pour aider à contrôler les nausées matinales, mais a ensuite été retiré des tablettes en 1962, car il a été trouvé pour causer des malformations congénitales. À la fin des années 1990, le médicament a été réintroduit comme un traitement autonome ou en combinaison pour le myélome multiple. Le curcuma, une épice ancien cultivé en Inde et dans d'autres régions tropicales d'Asie, a une longue histoire d'utilisation dans les remèdes à base de plantes et a récemment été étudiée comme un moyen de prévenir et de traiter le cancer, l'arthrite et la maladie d'Alzheimer. Selon l'American Cancer Society, les études de laboratoire ont montré que la curcumine, un ingrédient actif dans le curcuma, interfère avec plusieurs voies moléculaires importantes et inhibe la formation d'enzymes causant le cancer chez les rongeurs.

"Bien que la thalidomide perturbe le microenvironnement des cellules tumorales dans la moelle osseuse, il se désintègre dans le corps. La curcumine, également active contre les cancers, est limitée par sa faible solubilité dans l'eau. Mais la combinaison de thalidomide et de la curcumine dans les molécules hybrides améliore à la fois la cytotoxicité et la solubilité », dit le chercheur Zhang Shijun de l'étude.

Comparé à mélanger plusieurs médicaments, créer des molécules hybrides peut fournir certains avantages. «La puissance accrue, et la réduction du risque de développer une résistance aux médicaments, des propriétés pharmacocinétiques améliorées, un coût réduit et l'amélioration de l'observance du patient ne sont que quelques-uns de ces avantages», dit un autre des chercheurs de l'étude Steven Grant.

Les molécules hybrides de curcuma et de la thalidomide crée plus de 15 composés, chacun avec un effet différent. Les scientifiques ont découvert que les composés 5 et 7 ont démontré une toxicité cellulaire supérieure par rapport à la curcumine seul ou la combinaison de curcumine et la thalidomide. En outre, les composés ont été trouvés significatif pour induire la mort des cellules de myélome multiple.

«Dans l'ensemble, la combinaison de l'épice et du médicament était significativement plus efficace que ce soit individuellement, ce qui suggère que cette stratégie hybride dans la conception de médicaments peut conduire à de nouveaux composés avec des activités biologiques améliorées", a ajouté Grant. "Les résultats ont également encouragé fortement l'optimisation de composés 5 et 7 pour développer des agents plus puissants que les options de traitement pour le myélome multiple."

Le myélome multiple est un cancer du qui se caractérise par une prolifération des plasmocytes malins dans la moelle osseuse. Ces plasmocytes malins remplacent les plasmocytes normaux et d'autres globules blancs importants pour le système immunitaire. Les cellules du myélome multiple peuvent également entraîner des tumeurs osseuses. On ne connaît pas la cause de la maladie.

Des chercheurs américains ont montré que la pomalidomide améliore significativement la survie chez les patients atteints de myélome multiple qui n’avaient pas d’autres traitements, selon un résumé des données qui seront présentées lors d’une réunion médicale le mois prochain.

Cet essai a comparé l'efficacité de la pomalidomide associée à une faible dose de dexaméthasone avec le traitement standard, c'est-à-dire une forte dose de dexaméthasone seule. Dans cet essai de phase I chez 38 patients inscrits, la pomalidomide a permis une réponse meilleure que le traitement standard pour 42 % des patients, une réponse partielle pour 21 % d'entre eux, et une réponse complète pour 3 %.

L'étude, fruit d'une collaboration entre les chercheurs de Moffitt, Dana-Farber Cancer Institute, du Hackensack University Medical Center, du Multiple Myeloma Research Consortium, et de Celgene Corporation, a été publiée dans la revue de la Société américaine d'hématologie.

Les chercheurs ont constaté que la pomalidomide, administrée en doses croissantes (de 2 à 5 mg par jour pendant 21 jours), en association avec de faibles doses de dexaméthasone, a montré sa supériorité thérapeutique et des effets secondaires gérables (anémie et fatigue).

Les essais de phase II ont confirmé l'innocuité et l'efficacité de ce médicament chez les patients atteints de myélome en rechute et, compte tenu de ces résultats, la Food and Drug Administration envisage une autorisation rapide de mise sur le marché pour ce nouveau médicament.

Published: Jan 26, 2012


Celgene announced this morning that it plans to submit an application for the approval of pomalidomide for relapsed and refractory multiple myeloma to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) during the first quarter of 2012.

Celgene a annoncé ce matin qu'elle veut soumettre à la FDA la pomalidomide comme médicament pour le myélome multiple réfractaire.

In addition, the company said that it plans to submit a similar application to the European Medicines Agency (EMA) during the first half of this year.

De plus la compagnie veut soumettre une demande semblable aux autorités européennes pendant la première partie de 2012.

The updated submission timeline means that pomalidomide could be approved for use in the United States and in Europe by the end of this year.

Le médicament pourrait être approuvé aux États-unis et en Europe d'ici la fin de l'année.

Celgene’s announcement was made in a company earnings report.

Pomalidomide, which belongs to the same class of drugs as thalidomide (Thalomid) and Revlimid (lena­lidomide), is being developed by Celgene (NASDAQ: CELG) for the treatment of multiple myeloma and myelofibrosis.

Results from the latest clinical trials involving pomalidomide were presented at the American Society of Hematology meeting last month (see related Beacon news). Physicians and industry analysts have responded positively to the drug’s performance, particularly among patients previously treated with both Revlimid and Velcade (bortezomib).

Under the FDA’s standard review process, the agency must decide whether to approve a drug within 10 months of the time the drug is submitted for review. However, the FDA can grant priority review to drugs that offer significant advances in treatment, particularly for diseases in which there are inadequate treatment options. If the FDA grants pomalidomide priority review, the agency would need to complete its review of the drug within six months.

Thus, if the FDA approves pomalidomide based on the application Celgene submits this quarter, the drug could be available for use in the U.S. by the last quarter of 2012 or early 2013.

In Europe, the EMA must review drug applications within 210 days of submission. If, however, a drug is granted an accelerated assessment due to therapeutic innovation or because it is of significant interest to the public health, the EMA must review the application within 150 days.

These timelines mean that, if the EMA approves pomalidomide based on the application Celgene submits during the first half of this year, the drug could be available for use in Europe by the end of 2012 or the first quarter of 2013.

An EMA approval of pomalidomide would allow the drug to be marketed in all 27 countries of the European Union and in Norway, Iceland, and Liechtenstein.

Along with carfilzomib – which works similarly to Velcade – pomalidomide is considered one of the most promising new myeloma treatments that could be approved by the FDA in the next few years.

La pomalidomide est considéré comme l'un des traitements les plus prometteurs contre le myélome multiple.
For the full earnings report, see the Celgene website.

27 février 2008

The study evaluated 75 women who were randomly assigned to receive either the combination of thalidomide and topotecan or only topotecan. This is the first randomized clinical trial to test thalidomide for recurrent ovarian cancer. Other clinical trials have shown thalidomide to be effective for treatment of multiple myeloma, a cancer of the bone marrow.


L'étude a évalué 75 femmes à qui ont a administré à l'aveugle soit la combinaison de thalidomide + le topotecan soit le topecan seul. C'est la seule étude clinique pour tester la thalodomide pour le cancer de l'
D'autres études ont montré qu la thalidomide est efficace pour le traitement du myéloe multiple, un cancer de la moelle des os.

"We found that patients who received topotecan plus thalidomide showed an overall response rate of 47 percent compared to 21 percent response in patients who received only topotecan," Downs said. "In patients receiving topotecan plus thalidomide, 30 percent achieved a complete response, meaning the cancer went away, compared to 18 percent for patients only getting topotecan.

"Nous avons trouvé que les patients qui recoivent du topotecan + la thalidomide ont montré un taux de réponse de 47% comparé à 21 % de réponse pour celles qui ont reçu seulement le topotecan. Downs a ajouté que ceux qui ont reçu le topotecan + la thalidomide ont eu 30% de réponse complète ce qui veut dire que le cancer est disparu compartivement à 18% pour les patientes qui ont reçu seulment le topotecan.

"Furthermore, patients getting topotecan plus thalidomide had a longer cancer-free period after treatment than those receiving topotecan alone," he said. "What all of this means is that while thalidomide may not cure ovarian cancer, it may broaden the treatment options available to physicians and provide more hope to women diagnosed with the cancer."

Les patientes avec les 2 médicaments avaient aussi une plus longue période sans la maladie après le traitement. Peut-être que la talidomide ne guérit pas le cancer mais elle fournit des options de traitements aux docteurs et plus d'espoir aux femmes atteintes.

voir aussi ici

L’espoir apporté par le thalidomide dans le traitement du myélome multiple

Le thalidomide donne des résultats positifs dans 30 à 60 % des myélomes en rechute à un stade avancé.

L’efficacité du thalidomide laisse présager de son utilisation comme traitement de « première ligne ». Des essais sont en cours en association avec la chimiothérapie.

Sa tolérance…

La toxicité observée, outre le risque de neuropathies, est essentiellement liée à une somnolence, un état dépressif ou à des modifications du comportement, une rétention hydrique, une constipation. Ces risques sont majorés avec l'âge et peu influencés par la dose. Récemment, un risque de thrombose majoré lors d'utilisation associée à une chimiothérapie, notamment des anthracyclines, a été observé.

Les indications

En France…
Le thalidomide LAPHAL (comprimés à 50 et 100 mg)
L’indication est limitée au myélome réfractaire et/ou en rechute après au moins une ligne thérapeutique ayant comporté des alkylants.

La dose initiale est de 200 mg/jour pendant 2 à 3 semaines. Si le pic du composant monoclonal commence à diminuer, il est possible de poursuivre le traitement à cette posologie en se guidant sur l'évolution du pic. En fonction de la tolérance, si le pic monoclonal reste stable ou ne baisse que très légèrement, il est possible d'augmenter la posologie jusqu'à 400 mg/jour.

Le thalidomide 100 mg
Ce dosage fait l’objet d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) depuis 2002 pour la forme dosée à 100 mg et peut, sous certaines conditions, être prescrit. Le thalidomide est indiqué pour :

Le myélome non traité, en association avec le melphalan et la prédnisone, chez les patients de plus de 65 ans ou présentant une contre indication à la chimiothérapie à haute dose.

Lorsqu’il n’existe aucune alternative thérapeutique : myélome réfractaire et/ou en rechute après au moins une ligne thérapeutique ayant comporté des alkylants. »

D’autres utilisations possibles, à terme…
Des espoirs sont nés récemment de la publication des résultats préliminaires du protocole de chimiothérapie : DVd-T : Doxil™ (dérivé liposomal de la doxorubicine) + Vincristine (Oncovin™ +-dexaméthasone (à faible dose) + Thalidomide.



tiré de ce site :

http://www.infocancer.org/MM/MM10.htm

14/09/2007
VAD-Doxil®/Thalomide® confirmée meilleure que VAD-Doxil® dans le traitement du myélome.

Des chercheurs en Grèce ont indiqué que la VAD (vincristine, doxorubicine liposomale et dexaméthasone)-Doxil, utilisée en association avec la thalomide (thalidomide), favorise la réponse et améliore le taux de survie sans progression pour les patients chez qui, l’on a nouvellement diagnostiqué un myélome multiple. Les détails de cette étude randomisée ont été publiés dans le numéro d’août 2007 de la revue Annals of Oncology.

La thalomide est un médicament approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints de myélome multiple. Toutefois, plusieurs questions au sujet de l’utilisation optimale de cet agent demeurent encore sans réponse. Plus récemment, les chercheurs se sont penchés sur différentes combinaisons avec la thalomide comme traitement d’induction initial.
Dans le cadre de l’essai clinique actuel, 232 patients âgés de moins de 75 ans, chez qui l’on a nouvellement diagnostiqué un myélome multiple, ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir la VAD-Doxil avec ou sans la thalomide. Le tableau suivant résume les principales constations de cet essai.


VAD-Doxil
VAD-Doxil-Thalomide

Nombre de patients
115
117

RP ou supérieure
62,6 p. cent
82,2 p. cent

Survie sans progression après deux (2) ans
44,8 p. cent
58,9 p. cent

Survie
64,6 p. cent
77 p. cent


La toxicité globale était plus importante chez le groupe recevant la thalomide. Toutefois, la toxicité de niveau 3-4 était similaire. Les toxicités uniques à la thalomide comprennent la constipation, neuropathie périphérique, érythème et œdème. Ces auteurs suggèrent que la thalomide est susceptible d'améliorer le taux de survie.
Commentaires: Bien qu’une prompte administration de thalomide puisse améliorer la réponse initiale et les chances de survie sans progression, il est loin d’être certain que ce traitement soit supérieur à l’utilisation de la thalomide en association avec des traitements de sauvetage.
Référence: Zervas K, Mihou D, Katodritou E, et al. VAD-doxil versus VAD-doxil plus thalidomide as initial treatment for multiple myeloma: results of the Greek Myeloma Study Group. Annals of Oncology. 2007; 18:1369-1375.

NEW YORK (Reuters Health) - Treatment with thalidomide, a drug made infamous decades ago for its link with severe birth defects, can improve the survival of elderly patients with multiple myeloma, a cancer affecting cells in the bone marrow, new research shows.


Un traitement avec la thalidomide, un médicament avec une mauvaise réputation à cause de son lien avec la naissance de bébés malformés, peut augmenter la survie chez les patients agés atteints de myélome multiple, un cancer qui affectent les cellules de la moelle osseuse.


As reported in The Lancet, Dr. Thierry Facon, from Hopital Claude Huriez in Lille, France, and colleagues assessed survival in 447 previously untreated patients, between 65 and 75 years of age, who were treated with standard chemotherapy, either alone or combined with thalidomide, or with bone marrow transplantation. The subjects were followed for about 51 months.

Comme rapporté dans The Lancet , le docteur Thierry Facon de l'hopital Claude Huriez de France (Lille) a testé le taux de survie chez 447 patients qui n'avaient pas été traité auparavant et agés de 65 à 75 ans avec soit la chimio ordinaire soit la chimio + la thalidomide ou la transplantation de moelle osseuse. Les sujets ont été suivis 51 mois.

Patients treated with thalidomide survived roughly 13 to 18 months longer than did other patients, the investigators found. Overall, treatment with thalidomide cut the risk of death by 41 and 31 percent compared with standard chemotherapy alone and transplantation, respectively.

Les patients traités avec la talidomide ont survécu à peu près 13 ou 18 mois plus longtemps que les autres. Et par dessus tout, le traitement diminue le risque de mourir de 41 et 31 % comparé avec la chimio standard et la transplantation.


"The results of our trial provide strong evidence to suggest that (thalidomide combined with standard chemotherapy) should, at present, be the reference treatment for previously untreated elderly patients with multiple myeloma," the researchers conclude.


"Les résultats de notre essai fournissent une preuve éloquente que la thalidomide + la chimio standart devrait être le traitement de référence pour les patients non-traité avec le myélome multiple."


The authors of a related editorial agree with this conclusion. "After 50 years of unsuccessful attempts to find new and more effective treatment approaches suitable for most patients, we now have extensive evidence to support the introduction of (thalidomide plus chemotherapy) as the standard of care for elderly patients with multiple myeloma," state Dr. Antonio Palumbo and Dr. Mario Boccadoro, from Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista in Torino, Italy.