Cellules cancéreuses en dormance.

A Ludwig Cancer Research study has uncovered an entirely novel mechanism by which cells enter a state of dormancy as tissues starved of oxygen become increasingly acidic. The study, led by Chi Van Dang, scientific director of the Ludwig Institute for Cancer Research, has potentially significant implications for cancer therapy: Large swaths of solid tumors are often deprived of oxygen, and cells in such patches are thought to be a major source of drug resistance and disease relapses.

Published today in the journal Cell, the study details how in response to acidity cells turn off a critical molecular switch known as mTORC1 that, in ordinary conditions, gauges the availability of nutrients before giving cells the green light to grow and divide. That event, Dang and his colleagues show, shuts down the cell's production of proteins, disrupting their metabolic activity and circadian clocks, and pushing them into a quiescent state. They also demonstrate that this acid-mediated effect might be relatively easy to reverse -- a finding that could help improve a variety of cancer therapies.

"In tumors grafted into mice, we see mTOR activity in spotty places where there's oxygen," says Dang who is also a professor in the Molecular and Cellular Oncogenesis Program at The Wistar Institute. "But if you add baking soda to the drinking water given to those mice, the entire tumor lights up with mTOR activity. The prediction would be that by reawakening these cells, you could make the tumor far more sensitive to therapy."

Baking soda had previously been reported to enhance cancer immunotherapy by one of the co-authors of the new study, Robert Gillies of the H. Lee Moffitt Cancer Center, though the mechanism underlying the effect was unclear.

Dang's team, including co-corresponding author Zandra Walton, an MD-PhD student at the University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, discovered that mechanism through an intricate series of experiments done at the University of Pennsylvania and Dang's Ludwig lab at the Wistar Institute. It centers on the behavior of lysosomes -- a sack-like cellular organelle that digests proteins and that mTOR moves to when it is ready for action.

The researchers show that in acidic conditions protein motors propel lysosomes carrying mTOR away from the area around the nucleus, where they're ordinarily located. This separates mTOR from a protein required for its activation, RHEB, which continues to hang around at that location. Lacking one of its key activation signals, mTOR remains dormant, suspending the synthesis of proteins -- including the components of the cell's molecular clock -- along with most metabolic activity.

"Cells don't want to make proteins or other biomolecules when they're under stress," says Dang. "They want to slow things down and only awaken when things return to normal."

The researchers show that baking soda can reverse this effect. When given to mice in their drinking water, it surprisingly sufficed to neutralize the acidity of hypoxic patches in tumors. This sent lysosomes zipping back to the nuclear periphery in cells -- where RHEB was waiting -- and restored the activity of mTOR.

All this is relevant to cancer because researchers have long known that quiescent cells cannot typically be killed by chemotherapy. Notably, Dang and his team also found that T cell activation, which is essential to most immunotherapies, is similarly compromised under acidic conditions.

"We started out with a question about oxygen starvation and the circadian clock, and we ended up discovering a new mechanism by which acidic conditions in tissues shut off a lot of things -- including the cell's molecular clock," muses Dang.

The finding that something as simple as baking soda could possibly help reverse this effect and render quiescent cancer cells susceptible to cancer therapies excites Dang.

"The concept is so easy," he says. "It's not some $100,000 per year drug. It's literally just baking soda." Dang and his team are now looking into how acidity might affect immunotherapy and further exploring the acid-induced quiescence of cancer cells.

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Une étude Ludwig Cancer Research a mis au jour un mécanisme entièrement nouveau par lequel les cellules entrent dans un état de dormance lorsque les tissus privés d'oxygène deviennent de plus en plus acides. L'étude, dirigée par Chi Van Dang, directeur scientifique de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, pourrait avoir des implications significatives pour le traitement du cancer: De larges pans de tumeurs solides sont souvent privés d'oxygène et les cellules sont considérées comme une source majeure de la résistance aux médicaments et des rechutes de maladies.

Publié aujourd'hui dans la revue Cell, l'étude détaille comment, en réponse aux cellules d'acidité, éteindre un commutateur moléculaire critique connu sous le nom de mTORC1 qui, dans des conditions ordinaires, évalue la disponibilité des nutriments avant de donner aux cellules la lumière verte pour croître et se diviser. Cet événement, montre Dang et ses collègues, arrête la production de protéines de la cellule, perturbant leur activité métabolique et les horloges circadiennes, et les poussant dans un état de repos. Ils démontrent également que cet effet à médiation acide peut être relativement facile à inverser - une découverte qui pourrait aider à améliorer une variété de thérapies contre le cancer.

«Dans les tumeurs greffées sur des souris, nous voyons l'activité de mTOR dans des endroits irréguliers où il y a de l'oxygène», explique Dang, qui est également professeur au Programme d'oncogenèse moléculaire et cellulaire de l'Institut Wistar. "Mais si vous ajoutez du bicarbonate de soude à l'eau de boisson donnée à ces souris, toute la tumeur s'allume avec l'activité de mTOR.La prédiction serait qu'en réveillant ces cellules, vous pourriez rendre la tumeur beaucoup plus sensible à la thérapie."

L'un des co-auteurs de la nouvelle étude, Robert Gillies du Centre de cancérologie H. Lee Moffitt, avait précédemment rapporté que le bicarbonate de soude améliorait l'immunothérapie du cancer, bien que le mécanisme sous-tendant l'effet n'était pas clair.

L'équipe de Dang, dont Zandra Walton, co-correspondante, étudiante en doctorat à l'Université de Pennsylvanie Perelman School of Medicine, a découvert ce mécanisme grâce à une série d'expériences complexes menées à l'Université de Pennsylvanie et au laboratoire Ludwig de Dang à l'Institut Wistar. Il se concentre sur le comportement des lysosomes - un organite cellulaire ressemblant à un sac qui digère les protéines et que mTOR déplace lorsqu'il est prêt à l'action.

Les chercheurs montrent que dans les conditions acides, les moteurs protéiques propulsent les lysosomes transportant mTOR loin de la zone autour du noyau, où ils sont habituellement situés. Cela sépare mTOR d'une protéine nécessaire à son activation, RHEB, qui continue à traîner à cet endroit. En l'absence de l'un de ses principaux signaux d'activation, mTOR reste en sommeil, en suspendant la synthèse des protéines - y compris les composants de l'horloge moléculaire de la cellule - ainsi que la plus grande activité métabolique.

«Les cellules ne veulent pas fabriquer de protéines ou d'autres biomolécules lorsqu'elles sont stressées», explique Dang. "Ils veulent ralentir les choses et ne se réveillent que lorsque les choses reviennent à la normale."

Les chercheurs montrent que le bicarbonate de soude peut inverser cet effet. Lorsqu'il est administré à des souris dans leur eau de boisson, il suffit étonnamment à neutraliser l'acidité des plaques hypoxiques dans les tumeurs. Cela a envoyé les lysosomes recoudre la périphérie nucléaire dans les cellules - où RHEB attendait - et a restauré l'activité de mTOR.

Tout cela est pertinent pour le cancer parce que les chercheurs savent depuis longtemps que les cellules quiescentes ne peuvent généralement pas être détruites par la chimiothérapie. Notamment, Dang et son équipe ont également constaté que l'activation des cellules T, qui est essentielle à la plupart des immunothérapies, est également compromise dans des conditions acides.

"Nous avons commencé avec une question sur la privation d'oxygène et l'horloge circadienne, et nous avons fini par découvrir un nouveau mécanisme par lequel les conditions acides dans les tissus coupent beaucoup de choses - y compris l'horloge moléculaire de la cellule", Muses Dang.

La découverte que quelque chose d'aussi simple que le bicarbonate de soude pourrait aider à inverser cet effet et rendre les cellules cancéreuses quiescents

In many metastasised types of cancer, disseminated tumours grow back despite successful chemotherapy. As a research team under the direction of the University of Bern, Switzerland, has now discovered, this is because of isolated cancer cells that survive the chemotherapy due to a phase of dormancy. If these "sleeper cells" possess specific defects, however, they can be destroyed. This could increase the efficacy of chemotherapy for certain patients.

Many people have experienced this among their family, friends or acquaintances: at first, the chemotherapy is extremely effective in cancer patients, although the tumour has metastasised, i.e. it has settled in remote tissue. In some cases the cancer even seems to have been eradicated. But then comes the disillusioning news: a few cancer cells have survived and are multiplying again. Sometimes they respond to renewed treatment, but then develop a resistance against all methods of therapy.

"We are interested in the question of how individual cells can survive the therapy," says Sven Rottenberg of the Vetsuisse Faculty of the University of Bern. An international research team under his direction has now identified so-called sleeper cells that escape treatment. Because chemotherapies are especially aimed at active, dividing tumour cells, some of these sleeper cells can survive by means of a short pause in their growth. After the therapy has ended, they then start to multiply again. If, however, these sleeper cells have a specific mutation that prevents them from repairing damage to their own DNA, they can be destroyed in a targeted way using anti-cancer drugs. The study has now been published in the journal "Clinical Cancer Research."

Possible alternatives to immunotherapy

If tumours grow back again after a treatment, they sometimes react to the same chemotherapy again. In that case, they have not acquired so-called "secondary resistance," because then they would simply continue to grow in the event of repeated therapy. "We refer to the few remaining tumour cells, which survive chemotherapy, as so-called 'drug-tolerant cells'," says Rottenberg. How can one destroy these remaining cells? "For certain types of cancer, such as leukemia and melanoma, enormous progress has already been made in the field of immunotherapy. This is characterised by the targeted strengthening of the body's own immune cells, unlike in chemotherapy, in which the aim is direct destruction of the cancer cells. With this strengthening of the immune system, directed against the cancer cells, the drug-tolerant cells can also be eliminated in some patients." According to Rottenberg, this new immunotherapy has been only modestly successful when used on other frequent tumours such as breast cancer- also, it results in side-effects and enormous costs.

Now, the researchers have discovered an alternative in a mouse model: in the case of breast tumours with a specific defect in DNA repair, the animals can be cured using already established, cheap chemotherapy drugs, if enough DNA damage can be inflicted on the resting tumour cells. Rottenberg hopes that in the future, based on these findings, the treatment of breast, ovarian and prostate cancer can be improved.

Defect in DNA repair as cancer cells' Achilles heel

The background to this is the progress achieved in the field of personalised medicine. Types of cancer are no longer divided up and treated according to the origin of the tissue; instead, targeted analyses (such as the sequencing of genes or examination for the presence of certain proteins) are carried out to detect individual mutations that can be exploited in the therapy. Defects in DNA repair are one example. They occur due to a malfunction of proteins that repair DNA damage in normal body cells. If these proteins are inactive -- which is the case in many patients with breast, ovarian or prostate cancer -- the result is a flawed repair. This can be exploited in the therapy, as Rottenberg explains: "DNA-repair-defective sleeper cells respond to particular substances that damage DNA." These substances affect healthy cells as well as the cancer. Unlike normal cells, however, the tumour cells are considerably more sensitive, because they cannot repair damage well. In the animal model, so-called DNA crosslinkers have shown to be very efficient at this. These have already been on the market for a long time, but have not previously been used for types of cancer with such defects.

Like most anti-cancer drugs, these substances also have strong side-effects such as bone-marrow damage. With certain patients, however, these side-effects could be balanced out with stem-cell transplants, as in leukemia treatments. "Initial clinical tests in the Netherlands have shown that some breast cancer patients with metastasised breast cancer were actually cured by such intensified chemotherapy," says Rottenberg.

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Dans de nombreux types de cancer métastasé, les tumeurs disséminées repoussent malgré une chimiothérapie réussie. Comme une équipe de recherche sous la direction de l'Université de Berne, Suisse, a maintenant découvert, c'est à cause de cellules cancéreuses isolées qui survivent à la chimiothérapie en raison d'une phase de dormance. Si ces "cellules dormantes" possèdent des défauts spécifiques, elles peuvent cependant être détruites. Cela pourrait augmenter l'efficacité de la chimiothérapie chez certains patients.

De nombreuses personnes en ont fait l'expérience parmi leur famille, leurs amis ou leurs connaissances: au début, la chimiothérapie est extrêmement efficace chez les patients cancéreux, bien que la tumeur se soit métastasée, c'est-à-dire qu'elle s'est installée dans des tissus éloignés. Dans certains cas, le cancer semble même avoir été éradiqué. Mais alors vient la nouvelle désillusionnelle: quelques cellules cancéreuses ont survécu et se multiplient à nouveau. Parfois, ils répondent à un traitement renouvelé, mais développent ensuite une résistance contre toutes les méthodes de thérapie.

«Nous nous intéressons à la question de savoir comment les cellules individuelles peuvent survivre à la thérapie», explique Sven Rottenberg de la Faculté Vetsuisse de l'Université de Berne. Une équipe de recherche internationale sous sa direction a maintenant identifié des cellules dormantes qui échappent au traitement. Parce que les chimiothérapies visent particulièrement les cellules tumorales actives en division, certaines de ces cellules dormantes peuvent survivre au moyen d'une courte pause dans leur croissance. Après la fin de la thérapie, ils recommencent à se multiplier. Si, cependant, ces cellules dormantes ont une mutation spécifique qui les empêche de réparer les dommages à leur propre ADN, elles peuvent être détruites de manière ciblée en utilisant des médicaments anticancéreux. L'étude a été publiée dans la revue "Clinical Cancer Research".

Alternatives possibles à l'immunothérapie

Si les tumeurs repoussent après un traitement, elles réagissent parfois de nouveau à la même chimiothérapie. Dans ce cas, ils n'ont pas acquis de soi-disant «résistance secondaire», car alors ils continueraient simplement à se développer en cas de traitement répété. «Nous nous référons aux quelques cellules tumorales restantes, qui survivent à la chimiothérapie, en tant que« cellules tolérantes aux médicaments », dit Rottenberg. Comment peut-on détruire ces cellules restantes? "Pour certains types de cancers, tels que la leucémie et le mélanome d'immenses progrès ont déjà été réalisés dans le domaine de l'immunothérapie, qui se caractérise par le renforcement ciblé des cellules immunitaires du corps, contrairement à la chimiothérapie. Grâce à ce renforcement du système immunitaire, dirigé contre les cellules cancéreuses, les cellules tolérantes aux médicaments peuvent également être éliminées chez certains patients. " Selon Rottenberg, cette nouvelle immunothérapie n'a été que modérément réussie lorsqu'elle est utilisée sur d'autres tumeurs fréquentes telles que le cancer du . Elle entraîne également des effets secondaires et des coûts énormes.

Maintenant, les chercheurs ont découvert une alternative dans un modèle de souris: dans le cas de tumeurs mammaires avec un défaut spécifique de réparation de l'ADN, les animaux peuvent être guéris en utilisant des médicaments de chimiothérapie déjà établis et bon marché si des dommages assez grands peuvent être infligés aux cellules tumorales restantes. Rottenberg espère qu'à l'avenir, sur la base de ces résultats, le traitement du cancer du sein, de l'ovaire et de la prostate pourra être amélioré.

Un défaut dans la réparation de l'ADN comme le talon d'Achille des cellules cancéreuses

Le contexte à cet égard est le progrès réalisé dans le domaine de la médecine personnalisée. Les types de cancer ne sont plus divisés et traités en fonction de l'origine du tissu; à la place, des analyses ciblées (telles que le séquençage des gènes ou l'examen de la présence de certaines protéines) sont effectuées pour détecter des mutations individuelles pouvant être exploitées dans la thérapie. Les défauts dans la réparation de l'ADN sont un exemple. Ils se produisent en raison d'un dysfonctionnement des protéines qui réparent les dommages de l'ADN dans les cellules normales du corps. Si ces protéines sont inactives - ce qui est le cas chez de nombreux patients atteints d'un cancer du , de l' ou de la - le résultat est une réparation imparfaite. Cela peut être exploité dans la thérapie, comme l'explique Rottenberg: «Les cellules dormeuses défectueuses pour la réparation de l'ADN réagissent à des substances particulières qui endommagent l'ADN. Ces substances affectent les cellules saines ainsi que le cancer. Contrairement aux cellules normales, cependant, les cellules tumorales sont considérablement plus sensibles, car elles ne peuvent pas bien réparer les dommages. Dans le modèle animal, les agents de réticulation dits ADN se sont révélés très efficaces. Ceux-ci sont déjà sur le marché depuis longtemps, mais n'ont jamais été utilisés pour des types de cancer avec de tels défauts.

Comme la plupart des médicaments anticancéreux, ces substances ont également de puissants effets secondaires tels que des dommages à la moelle osseuse. Chez certains patients, cependant, ces effets secondaires pourraient être compensés par des greffes de cellules souches, comme dans les traitements contre la leucémie. "Les tests cliniques initiaux aux Pays-Bas ont montré que certains patients atteints d'un cancer du sein métastasé ont été guéris par une chimiothérapie intensifiée", dit Rottenberg.

A team of researchers from the University of Minnesota-Twin Cities has reported a novel encapsulation approach in identifying dormant cancer cells and maintaining them in a quiescent state. Their method involves immobilizing cells within a rigid silica-PEG matrix that prevents movement and proliferation, thus imposing a selective stress on cells. Immobilization within the silica-PEG matrix was performed via a cytocompatible, sol-gel encapsulation method, creating a highly porous matrix with pores large enough to allow sufficient nutrient and gas diffusion to meet metabolic requirements but small enough to prevent cell movement and proliferation. These findings appear in the September 2017 issue of the journal TECHNOLOGY.

According to Alptekin Aksan, Ph.D., Professor of Mechanical Engineering at the University of Minnesota and senior author on this study, the validation of this model advances the field of study of tumor dormancy as "We know that certain metastases are caused by dormant cells, which are currently impossible to target. If we can isolate and study them, then we can develop ways to destroy them."

Dormant cancer cells undergo quiescent periods during cancer development during which they are not proliferative but remain alive. Due to their latent nature, they are unresponsive to chemotherapy and responsible for some cases of relapse. The difficulty in isolating these rare cells from patients has limited understanding of dormancy and the development of therapies to prevent cancer relapse. Aksan and his team showed in this study that stressing cells by immobilizing them in a manner where they cannot proliferate or move leads to a differential response between the cancer cell lines examined. A fraction of breast cancer cells that normally become dormant in vivo survived in the matrix for up to 3 weeks. In contrast, other breast cancer cells that are considered more aggressive forms of the disease did not survive in the matrix for more than 24 hrs. Additionally, researchers showed that noncancerous cells did not survive for long in the gel either. When cells were extracted from the matrix after 48 hours and returned to favorable growth conditions, cells resumed proliferation. The preservation of their proliferation potential confirmed that the cellular arrest was reversible as is observed in vivo.

The research team is expected to follow up on this study by using this platform to investigate dormancy in a variety of cancers, particularly those for which the biology of tumor dormancy remains poorly understood. "This technology is a good starting point for our studies modeling the biologic and mechanical effects of the tumor microenvironment on behavior of cells that become dormant in cancer patients. Our ultimate goal is to apply this technology in the clinic in order to better predict which individual patient's tumors will be more likely to become dormant, and as a result be more difficult to detect in this patient population," said Aksan. "We are working with physicians as clinical collaborators that provide this clinical perspective to our work."

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Une équipe de chercheurs de l'Université du Minnesota-Twin Cities a signalé une nouvelle approche d'encapsulation pour identifier les cellules cancéreuses dormantes et les maintenir dans un état de repos. Leur méthode implique l'immobilisation de cellules dans une matrice rigide de silice-PEG qui empêche le mouvement et la prolifération, ce qui impose un stress sélectif sur les cellules. L'immobilisation dans la matrice de silice-PEG a été réalisée par une méthode d'encapsulation sol-gel cytocompatible, créant une matrice hautement poreuse avec des pores suffisamment larges pour permettre une diffusion suffisante des éléments nutritifs et gazeux pour répondre aux exigences métaboliques mais suffisamment petites pour empêcher le mouvement et la prolifération des cellules. Ces résultats apparaissent dans le numéro de septembre 2017 de la revue TECHNOLOGY.

Selon Alptekin Aksan, Ph.D., professeur de génie mécanique à l'Université du Minnesota et auteur principal de cette étude, la validation de ce modèle fait progresser le champ d'étude de la dormance tumorale comme «Nous savons que certaines métastases sont causées par les cellules dormantes, qui sont actuellement impossibles à cibler. Si nous pouvons les isoler et les étudier, nous pouvons développer des moyens de les détruire. "

Les cellules cancéreuses dormantes subissent des périodes de repos pendant le développement du cancer au cours desquelles elles ne sont pas prolifératives mais restent vivantes. En raison de leur nature latente, elles ne répondent pas à la chimiothérapie et sont responsables de certains cas de rechute. La difficulté d'isoler ces cellules rares chez les patients vient d'une compréhension limitée de la dormance et du développement de thérapies pour prévenir la rechute du cancer. Aksan et son équipe ont montré dans cette étude que stresser les cellules en les immobilisant d'une manière où elles ne peuvent pas proliférer ou se déplacer conduit à une réponse différente entre les lignées cellulaires cancéreuses examinées. Une fraction des cellules cancéreuses du sein qui normalement deviennent inactives in vivo a survécu dans la matrice pendant jusqu'à 3 semaines. En revanche, d'autres cellules cancéreuses du sein qui sont considérées comme des formes plus agressives de la maladie n'ont pas survécu dans la matrice pendant plus de 24 heures. En outre, les chercheurs ont montré que les cellules non cancéreuses n'ont pas encore survécu longtemps dans le gel. Lorsque les cellules ont été extraites de la matrice après 48 heures et sont revenues à des conditions de croissance favorables, les cellules ont repris la prolifération. La préservation de leur potentiel de prolifération a confirmé que l'arrêt cellulaire était réversible comme cela est observé in vivo.

L'équipe de recherche devrait suivre cette étude en utilisant cette plate-forme pour étudier la dormance dans une variété de cancers, en particulier ceux pour lesquels la biologie de la dormance de la tumeur reste mal comprise. "Cette technologie est un bon point de départ pour nos études, en modélisant les effets biologiques et mécaniques du micro-environnement de la tumeur sur le comportement des cellules qui deviennent dormantes chez les patients cancéreux. Notre but ultime est d'appliquer cette technologie dans la clinique afin de mieux prédire dans quelles cellules cancéreuses du patient seront plus susceptibles de devenir en sommeil et, par conséquent plus difficiles à détecter dans la population de cellule de ce patient », a déclaré Aksan. «Nous travaillons avec les médecins en tant que collaborateurs cliniques qui fournissent cette perspective clinique à notre travail.

Many specialized cells, such as in the skin, gut or blood, have a lifespan of only a few days. Therefore, steady replenishment of these cells is indispensable. They arise from so-called "adult" stem cells that divide continuously. In addition, there is a group of very special stem cells in the bone marrow that were first discovered in 2008 by a research team led by Andreas Trumpp, who is a division head at the DKFZ and director of HI-STEM. These cells remain in a kind of dormancy most of the time and only become active in an emergency such as bacterial or viral infections, heavy blood loss, or in the wake of chemotherapy. Once their work is done, the body sends its most potent stem cells back to sleep. The scientists assume that this protects them from dangerous mutations that may lead to leukemia.

The mechanisms that activate these special stem cells or make them go back to sleep after their work is done have remained elusive until now. The scientists have now identified retinoic acid, a vitamin A metabolite, as a crucial factor in this process. If this substance is absent, active stem cells are unable to return to a dormant state and mature into specialized blood cells instead. This means that they are lost as a reservoir. This was shown in studies with specially bred mice whose dormant stem cells are green fluorescent. "If we feed these mice on a vitamin A deficient diet for some time, this leads to a loss of the stem cells," said Nina Cabezas-Wallscheid, who is the first author of the publication. "Thus, we can prove for the first time that vitamin A has a direct impact on blood stem cells."

This finding not only enhances our understanding of the development of blood cells, it also sheds new light on prior studies that demonstrate that vitamin A deficiency impairs the immune system. "This shows how vitally important it is to have a sufficient intake of vitamin A from a balanced diet," Cabezas-Wallscheid emphasized. The body cannot produce its own vitamin A.

The scientists also have hopes for new prospects in cancer treatment. There is evidence that cancer cells, like healthy stem cells, also rest in a state of dormancy. When dormant, their metabolism is almost completely shut down -- and this makes them resistant to chemotherapy. "Once we understand in detail how vitamin A or retinoic acid, respectively, sends normal and malignant stem cells into dormancy, we can try to turn the tables," explained Trumpp. "If we could make cancer cells temporarily enter an active state, we could thus make them vulnerable to modern therapies."

In addition, in collaboration with colleagues from the European Bioinformatics Institute in Cambridge, the team performed genome-wide analyses of single cells and discovered that the transition from dormant to active stem cells and then on to progenitor cells is a continuous one and follows a different path for each individual cell. So far, scientists had assumed that specific cell types develop step by step in a defined pattern. This finding revolutionizes the previous concept of how cell differentiation in the body takes place.

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Beaucoup de cellules spécialisées, comme dans la peau, l'intestin ou le sang, ont une durée de vie de seulement quelques jours. Par conséquent, un réapprovisionnement constant de ces cellules est indispensable. Elles proviennent de cellules souches dites "adultes" qui se divisent en continu. En outre, il existe un groupe de cellules souches très spéciales dans la moelle osseuse découvertes en 2008 par une équipe de recherche dirigée par Andreas Trumpp, chef de division chez DKFZ et directeur de HI-STEM. Ces cellules restent dans une sorte de dormance la plupart du temps et ne deviennent actives que dans des situations d'urgence telles que des infections bactériennes ou virales, des pertes de sang lourdes ou à la suite d'une chimiothérapie. Une fois leur travail terminé, le corps envoie ses cellules souches les plus puissantes de nouveau au sommeil. Les scientifiques supposent que cela les protège contre les mutations dangereuses qui peuvent conduire à une leucémie.

Les mécanismes qui activent ces cellules souches spéciales ou les rendent en sommeil après leur travail sont restés insaisissables jusqu'à maintenant. Les scientifiques ont maintenant identifié l'acide retinoïque, un métabolite de la vitamine A, comme un facteur crucial dans ce processus. Si cette substance est absente, les cellules souches actives sont incapables de revenir à un état dormant et de mûrir dans des cellules sanguines spécialisées à la place. Cela signifie qu'ils sont perdus en tant que réservoir. Cela a été montré dans des études avec des souris spécialement élevées dont les cellules souches dormantes sont fluorescentes vertes. "Si nous nourrissons ces souris sur un régime déficient en vitamine A pendant un certain temps, cela entraîne une perte des cellules souches", a déclaré Nina Cabezas-Wallscheid, qui est le premier auteur de la publication. "Ainsi, nous pouvons prouver pour la première fois que la vitamine A a un impact direct sur les cellules souches du sang".

Cette constatation non seulement améliore notre compréhension du développement des cellules sanguines, mais elle ouvre de nouvelles lumières sur des études antérieures qui démontrent que la carence en vitamine A nuit au système immunitaire. "Cela montre combien il est vital d'avoir une consommation suffisante de vitamine A à partir d'une alimentation équilibrée", a souligné Cabezas-Wallscheid. Le corps ne peut pas produire sa propre vitamine A.

Les scientifiques ont également l'espoir de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer. Il est prouvé que les cellules cancéreuses, comme les cellules souches saines, reposent également dans un état de dormance. En période de dormance, leur métabolisme est presque complètement fermé, ce qui les rend résistants à la chimiothérapie. "Une fois que nous comprenons en détail comment la vitamine A ou l'acide rétinoïque, respectivement, envoie des cellules souches normales et malignes dans la dormance, nous pouvons essayer de tourner les tables", a expliqué Trumpp. "Si nous pouvions transformer temporairement des cellules cancéreuses en un état actif, nous pourrions donc les rendre vulnérables aux traitements modernes".

De plus, en collaboration avec des collègues de l'Institut européen de bioinformatique de Cambridge, l'équipe a effectué des analyses à l'échelle du génome des cellules individuelles et a découvert que la transition des cellules souches inactives aux cellules actives et ensuite vers les cellules progénitrices est continue et suit une autre Chemin pour chaque cellule individuelle. Jusqu'à présent, les scientifiques ont supposé que les types de cellules spécifiques se développent étape par étape dans un modèle défini. Cette découverte révolutionne le concept précédent de la façon dont la différenciation cellulaire dans le corps a lieu.

In a first of its kind study, Mount Sinai researchers have discovered the conditions by which specific signals in primary tumors of head and neck and breast cancers, pre-program cancer cells to become dormant and evade chemotherapy after spreading. Their findings, published in the January 31, 2017 issue of Nature Cell Biology and featured on the cover, could lead to new drug development, treatment options and transform the way doctors care for cancer patients to treat metastatic disease.

Hypoxia is a microenvironmental hallmark of solid tumors that induces stress responses, quiescence programs, and chemo and radio-resistance. Until now it has been unclear how hypoxia in primary tumors influences the fate of disseminated tumor cells (DTC's) in target organs and how this is related to patient outcome. This study states that primary tumor hypoxic microenvironments give rise to a sub-population of dormant DTC's that evade therapy and may be the source of disease relapse and poor prognosis.

"This research highlights the signals in the primary tumor that instruct disseminated cancer cells to become dormant," said the study's senior investigator Julio A. Aguirre-Ghiso, PhD, Professor of Medicine, Hematology and Medical Oncology, The Tisch Cancer Institute Icahn School of Medicine at Mount Sinai. "Dormant cells must be targeted to address the whole spectrum of the disease and attacking the cancer. We hope this research may lead to the use of dormancy markers in primary tumors to assess the prevalence of disseminated cancer cells in secondary organs and thus tailor treatments to eliminate these dormant and therapy evading cancer cells."

Aguirre-Ghiso and a team of investigators from Albert Einstein College of Medicine, SUNY Polytechnic Institute and University of Wisconsin-Madison developed a device using a nano-technology tool, biosensors, and advanced imaging technology to manipulate primary tumor microenvironments. They created controlled hypoxic and non-hypoxic niches in tumors by implanting the devices loaded with drugs that induced hypoxia. These "fine-tuned" microenvironments in live tumors allowed the researchers to isolate the cancer cells to determine how they behaved when they moved from the primary tumor to the lungs. The investigators tracked the DTC's with genetically encoded biosensors to see which cells were exposed to low oxygen, which cells were dormant, and how they reacted to therapy

"This approach and the hypoxia biosensor and nano- and imaging technology innovations developed by SUNY Polytechnic Institute and the Integrated Imaging Program at Einstein allowed linking primary tumor microenvironments to fate of DTCs in a way that was never before attempted and at single cell resolution allowing definitive tests of mechanism," said the study's co-corresponding senior investigator John Condeelis, PhD, Professor and Co-Chair of Anatomy & Structural Biology and Co-Director of the Integrated Imaging Program at Albert Einstein College of Medicine.

The investigators discovered DTCs from hypoxic regions were still able to grow into metastasis and more likely to enter dormancy as opposed to cells from high oxygen levels in primary tumors. The researchers thus found that hypoxic regions of the tumor could spread not only rapidly, growing DTC's but also sending a large amount of them into a "sleeping mode" whereby creating cells more efficient at evading chemotherapy.

"This research is an important step to further explore the biology of these dormant cells and design therapies that specifically address this biology," explained Dr. Aguirre-Ghiso.

This study revealed that low oxygen found in many tumors may be a poor prognosis indicator not only because it activates more aggressive characteristics in tumor cells but also because it may allow numerous dormant cancer cells to evade chemotherapy. The fact that researchers found genes in the primary tumor that corrected with the dormant, chemotherapy resistant behavior of cancer cells in distant organs suggests that a marker test might be able to predict which patients might be prone to carry more dormant drug resistant cancer cells.

"Recurrence of cancer after initial treatment remains a critical unsolved problem for too many patients,"said William Oh, MD, Chief, Division of Hematology and Medical Oncology, and Professor of Clinical Cancer Therapeutics at The Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai. "This highly innovative research provides a novel path forward for targeting dormant cancer cells which may be 'hiding' from our available therapies and which may need additional drugs to root them out and improve cure rates.

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Dans un premier de son genre d'étude, les chercheurs du Mont Sinaï ont découvert les conditions par lesquelles des signaux spécifiques dans les tumeurs primaires des cancers du et du , les cellules cancéreuses pré-programment de devenir dormantes et échappent à la chimiothérapie après la propagation. Leurs résultats, publiés dans le numéro 31 janvier 2017 de Nature Cell Biology et présentés sur la couverture, pourraient conduire à un nouveau développement de médicaments, des options de traitement et de transformer la façon dont les médecins donnent les soins pour les patients atteints de cancer pour traiter la maladie métastatique.

L'hypoxie est une caractéristique microenvironnementale des tumeurs solides qui induit des réponses au stress, des programmes de quiescence, et la chimio et la radio-résistance. Jusqu'à présent, on ne sait pas très bien comment l'hypoxie des tumeurs primaires influe sur le devenir des cellules tumorales disséminées (DTC) dans les organes cibles et sur la façon dont cela est lié au résultat du patient. Cette étude indique que les micro-environnements hypoxiques primaires de tumeur donnent naissance à une sous-population de DTC dormants qui échappent à la thérapie et peuvent être la source de rechute de maladie et de mauvais pronostic.

"Cette recherche met en évidence les signaux dans la tumeur primaire qui donnent instruction aux cellules cancéreuses disséminées d'entrer en sommeil", a déclaré le chercheur principal de l'étude Julio A. Aguirre-Ghiso, PhD, professeur de médecine, d'hématologie et d'oncologie médicale, The Tisch Cancer Institute Icahn School of Médecine au Mont Sinaï. Nous espérons que cette recherche pourrait conduire à l'utilisation de marqueurs de dormance dans les tumeurs primaires pour évaluer la prévalence des cellules cancéreuses disséminées dans les organes secondaires et ainsi adapter les traitements pour éliminer ces cellules dormantes et thérapeutiques évitant les cellules cancéreuses. "

Aguirre-Ghiso et une équipe de chercheurs du Collège de médecine Albert Einstein, de l'Institut polytechnique SUNY et de l'Université de Wisconsin-Madison ont développé un dispositif utilisant un outil nano-technologique, des biosenseurs et une technologie d'imagerie avancée pour manipuler les microenvironnements des tumeurs primaires. Ils ont créé des niches contrôlées hypoxiques et non hypoxiques dans les tumeurs en implantant les dispositifs chargés de médicaments qui ont induit l'hypoxie. Ces micro-environnements "affinés" dans les tumeurs vivantes ont permis aux chercheurs d'isoler les cellules cancéreuses pour déterminer comment elles se sont comportées quand elles sont passées de la tumeur primaire aux poumons. Les chercheurs ont suivi les DTC avec des biocapteurs génétiquement codés pour voir quelles cellules ont été exposées à l'oxygène faible, quelles cellules étaient en sommeil, et comment elles ont réagi à la thérapie

«Cette approche et le biosensor hypoxique, la nanotechnologie et les technologies d'imagerie développées par SUNY Polytechnic Institute ainsi que le programme d'imagerie intégrée a permis de lier les microenvironnements de tumeur primaire au sort des DTC d'une manière qui n'a jamais été tenté", a déclaré John Condeelis, Ph.D., professeur et co-président d'Anatomy & Structural Biology et codirecteur du programme d'imagerie intégrée au collège de médecine Albert Einstein.

Les chercheurs ont découvert que les DTC des régions hypoxiques étaient encore capables de se transformer en métastases et plus susceptibles d'entrer en dormance par opposition aux cellules provenant de niveaux élevés d'oxygène dans les tumeurs primaires. Les chercheurs ont ainsi découvert que les régions hypoxiques de la tumeur pourraient se propager non seulement rapidement, en augmentant les DTC, mais aussi en envoyant une grande quantité d'entre elles dans un «mode de sommeil», ce qui crée des cellules plus efficaces pour échapper à la chimiothérapie.

«Cette recherche est une étape importante pour explorer davantage la biologie de ces cellules dormantes et les thérapies de conception qui traitent spécifiquement de cette biologie», a expliqué le Dr Aguirre-Ghiso.

Cette étude a révélé que le faible apport d'oxygène dans de nombreuses tumeurs peut être un mauvais indicateur de pronostic non seulement parce qu'il active des caractéristiques plus agressives dans les cellules tumorales, mais aussi parce qu'il peut permettre à de nombreuses cellules cancéreuses dormantes d'échapper à la chimiothérapie. Le fait que les chercheurs ont trouvé des gènes dans la tumeur primaire qui ont corrigé avec le comportement des cellules cancéreuses, dormantes et résistantes aux chimiothérapies dans les organes distants suggère qu'un test de marqueur pourrait être capable de prédire quels patients pourraient être enclins à transporter plus de cellules cancéreuses résistantes aux médicaments.

"La récurrence du cancer après le traitement initial reste un problème critique non résolu pour un trop grand nombre de patients", a déclaré William Oh, MD, chef de la Division d'hématologie et d'oncologie médicale et professeur de clinique Cancer Therapeutics au Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mont Sinaï. «Cette recherche hautement innovante fournit un nouveau chemin pour cibler les cellules cancéreuses dormantes qui peuvent être« cacher »de nos thérapies disponibles et qui peuvent avoir besoin de médicaments supplémentaires pour les éliminer et d'améliorer les taux de guérison.

A research group including Professor KAMADA Shinji, Research Fellow NAGANO Taiki (both from the Kobe University Biosignal Research Center), and Unit Chief ENARI Masato (National Cancer Research Institute) has succeeded in identifying genes that control cellular senescence -- permanently arrested cell growth. The process involved treating liver cancer cells using anticancer drugs of various concentrations, inducing apoptotic cell death and cellular senescence, and comparing gene expression levels. By developing drugs that suppress the activity of these genes, this discovery has potential applications for creating new highly-effective anticancer drugs, or use in anti-aging drugs. The results of this research were published on August 22 in the online version of Scientific Reports.

Living organisms experience various stresses during their lifespans. These stresses include radiation, ultraviolet rays, and chemical substances that directly damage DNA and cause cancer. Organisms are able to speedily repair DNA when it is damaged, but when the damage is severe, they manifest two different cell responses: apoptosis -- a type of controlled cell death -- and cellular senescence, which permanently suspends cell growth. Both these responses prevent the cell which suffered DNA damage from proliferating and becoming cancerous.

Cancer treatment based on radiation and anticancer drugs aims to destroy cancer tissue by triggering apoptosis in cancerous cells. However, it is thought that this treatment is itself a stress factor that induces cell mutation, causing changes in the cancerous cells. These cells produce clones that have acquired resistance against the treatment, leading to a relapse. One of the changes in cancerous cells caused by this treatment is the appearance of senescent cells. It has been suggested that by secreting various proteins, senescent cells may accelerate the proliferation and malignant transformation of surrounding cancer cells.

The research group had previously discovered that cell senescence was effectively induced by using low concentrations of anticancer drugs on cancerous cells. In anticancer treatment, drugs are carried to the cancerous tissue via the bloodstream. The researchers predicted that differences in concentrations of the anticancer drugs would arise based on the distance of the cells from the blood vessels, and so even in the normal cancer treatment process senescent cells would emerge. Therefore, if we simultaneously administer a medicine that inhibits cell senescence during standard cancer treatment, there is the potential for a dramatic increase in treatment effectiveness.

Previously the research group found that if cancerous cells are treated with a low concentration (10 μM) of the anticancer drug etoposide this induces cell senescence, and if they are treated with a high concentration of the drug (100 μM) this induces apoptosis. For this research, they treated cancerous cells under three different conditions: A) with no etoposide; B) with a low dose of etoposide (10 μM); and C) with a high dose of etoposide (100 μM). They then used DNA microarrays¹ to identify the genes in which a rise in transcription levels could be observed.

They predicted that genes which showed increased expression in response to treatment B were mainly related to cell senescence, genes expressed in response to C were mainly those involved in apoptosis, and among the genes which specifically showed increased expression in B compared to C would be genes that play an important role in implementing cell senescence.

There were 126 genes where three times as much expression was recorded under treatment B compared to A, and 25 genes that showed twice as much expression in B compared to C. These 25 genes are expected to express specifically in senescent cells since the other factors caused by DNA damage are removed, and researchers confirmed that the genes involved in causing cell senescence were among them.

If we can develop a drug that targets and regulates the activity of the genes that control senescence identified in this research, by administering it together with conventional anticancer treatment we can limit the emergence of senescent cells and potentially increase the effectiveness of cancer treatment. Additionally, it has been reported that one of the causes of individual aging is the accumulation of senescent cells. This means that drugs which control cell senescence could have potentially large benefits for the development of anti-aging medication products related to health and beauty.


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Un groupe de recherche, comprenant le professeur KAMADA Shinji, le chercheur NAGANO Taiki (les deux du Biosignal Research Center de l'Université de Kobe), et Enari Masato (Institut national de recherche sur le Cancer) a réussi à identifier les gènes qui contrôlent la sénescence cellulaire - ceux qui arrêtent définitivement la croissance cellulaire. Le processus implique le traitement de cellules du cancer du foie à l'aide de médicaments anti-cancéreux à diverses concentrations, en induisant la mort cellulaire apoptotique et la sénescence cellulaire, et la comparaison des niveaux d'expression de gènes. En développant des médicaments qui suppriment l'activité de ces gènes, cette découverte a des applications potentielles pour la création de nouveaux médicaments anticancéreux hautement efficaces, ou l'utilisation dans les médicaments anti-vieillissement. Les résultats de cette recherche ont été publiés le 22 Août dans la version en ligne de rapports scientifiques.

Les organismes vivants subissent divers stress pendant leur durée de vie. Ces contraintes comprennent le rayonnement, les rayons ultraviolets, et des substances chimiques qui endommagent directement l'ADN et peuvent causer le cancer. Les organismes sont en mesure de réparer rapidement l'ADN quand il est endommagé, mais quand les dommages sont importants, ils manifestent deux réponses cellulaires différentes: l'apoptose - un type de mort cellulaire contrôlée - et la sénescence cellulaire, qui suspend définitivement la croissance cellulaire. Ces deux réponses empêchent la cellule qui a subi des dommages de l'ADN de proliférer et de devenir cancéreuses.

Le traitement du cancer basé sur la radiothérapie et les médicaments anticancéreux vise à détruire les tissus cancéreux en déclenchant l'apoptose dans les cellules cancéreuses. Cependant, on pense que ce traitement est lui-même un facteur de stress qui provoque une mutation de la cellule, ce qui provoque des changements dans les cellules cancéreuses. Ces cellules produisent des clones qui ont acquis une résistance contre le traitement, conduisant à une rechute. Un des changements dans les cellules cancéreuses provoquées par ce traitement est l'apparition de cellules sénescentes. Il a été suggéré que diverses protéines en sécrétant des cellules sénescentes peuvent accélérer la prolifération et la transformation maligne entourant les cellules cancéreuses.

Le groupe de recherche a précédemment découvert que la sénescence cellulaire est effectivement induite en utilisant de faibles concentrations de médicaments anticancéreux sur les cellules cancéreuses. Dans le traitement anti-cancéreux, les médicaments sont transportés vers les tissus cancéreux via la circulation sanguine. Les chercheurs ont prédit que les différences de concentrations des médicaments anticancéreux surgirait en fonction de la distance entre les cellules et les vaisseaux sanguins, etc., même dans le procédé de traitement normal du cancer des cellules  sénescentes apparaissent. Par conséquent, si l'on administre simultanément un médicament qui inhibe la sénescence cellulaire lors d'un traitement standard du cancer, il existe la possibilité d'une augmentation considérable de l'efficacité du traitement.

Auparavant, le groupe de recherche a constaté que, si les cellules cancéreuses sont traitées avec une faible concentration (10 uM) du  médicament anticancéreux étoposide ce qui induit la sénescence des cellules, et si elles sont traitées avec une concentration élevée de médicament (100 pM), ce qui induit l'apoptose. Pour cette recherche, ils ont traité les cellules cancéreuses dans trois conditions différentes: A) sans étoposide; B) avec une faible dose d'étoposide (10 uM); et C) avec une forte dose d'étoposide (100 uM). Ils ont ensuite utilisé des micros tests d'ADN pour identifier les gènes dont l'élévation du niveau de transcription pourrait être observée.

Ils ont prédit que les gènes qui montreraient une expression accrue en réponse au traitement B étaient principalement liés à la sénescence cellulaire, les gènes exprimés en réponse à C étaient principalement ceux qui sont impliqués dans l'apoptose, et parmi les gènes qui ont montré spécifiquement une expression accrue dans B par rapport à C ce seraient les gènes qui jouent un rôle important dans la mise en œuvre de la sénescence cellulaire.

Il y avait 126 gènes où trois fois plus d'expression a été enregistrée sous traitement B par rapport à A, et 25 gènes qui ont montré deux fois plus d'expression dans B par rapport à C. Ces 25 gènes sont censés exprimer spécifiquement dans les cellules sénescentes puisque les autres facteurs causés par des lésions de l'ADN sont éliminés, et les chercheurs ont confirmé que les gènes impliqués dans l'apparition de la sénescence cellulaire ont été parmi eux.

Si nous pouvons développer un médicament qui cible et régule l'activité des gènes qui contrôlent la sénescence identifiés dans cette recherche, en l'administrant conjointement avec un traitement anticancéreux classique, nous pouvons limiter l'émergence de cellules sénescentes et potentiellement augmenter l'efficacité du traitement du cancer. En outre, il a été rapporté que l'une des causes du vieillissement de l'individu est l'accumulation de cellules sénescentes. Cela signifie que les médicaments qui contrôlent la sénescence cellulaire pourraient avoir potentiellement d'importants avantages pour le développement de produits de médicaments anti-vieillissement liés à la santé et la beauté.

Scientists at the Duke Cancer Institute have identified a molecular key that breast cancer cells use to invade bone marrow in mice, where they may be protected from chemotherapy or hormonal therapies that could otherwise eradicate them.

Through years of experiments in mice, the scientists have found ways to outmaneuver this stealth tactic by not only preventing breast cancer cells from entering the bone marrow, but also by flushing cancer cells out into the blood stream where they could be targeted for destruction.

The findings provide insight into one of the most devastating tendencies of some breast cancers -- the ability to return after seemingly being vanquished. The researchers hope the findings, if replicated in additional animal and human tests, could eventually lead to new therapies for treating breast cancer.

"Clinical studies have found that breast cancer can be caught early and treated, and patients can have no signs of disease," said Dorothy A. Sipkins, M.D., Ph.D., associate professor in the division of hematological malignancies and cellular therapy at Duke. "And then five, 10 or even 15 years later, a patient can relapse. Most often, the site of the metastasized cancer is in the bone."

In an article published online May 25, 2016 in Science Translational Medicine, the researchers describe how cells from breast cancers that are hormone receptor-positive roam through the blood and tissues of mice. They're hunting for specific blood vessels in bone marrow that contain the molecule E-selectin. With their molecular key -- molecules on their surface that bind to E-selectin -- the cancer cells enter the spongy tissue inside bones, often lying dormant for years.

Hormone receptor-positive breast cancers are the most common type of breast cancer, according to the American Society of Clinical Oncology, and grow by exploiting the body's estrogen or progesterone.

In human patients, these dormant cells can resurge later and create metastatic cancer relapse, for which there is no cure, said Sipkins, who is the paper's senior author. Biopsies of bone marrow in human breast cancer patients have shown that even at very early stages of the cancer, roaming cancer cells, or micrometastases, are making their way out of the breast and into the bone marrow, Sipkins said.

"Now we know how they are getting in," she said. "We also identified an important mechanism that allows them to remain anchored in the bone marrow. In the mouse, our findings could offer new strategies to intervene at the molecular level before dormant cells can take hold and cause relapse."

One strategy is finding a way to inhibit E-selectin, which could limit the cancer's ability to travel into the bone and resurge as metastatic cancer, she said. The scientists used an E-selectin inhibitor called GMI-1271, which is currently in human clinical trials. They found the compound successfully prevented the breast cancer cells from entering the bone marrow in mice.

Because microscopic metastases can spread to the bone marrow before patients are even diagnosed with breast cancer, the researchers also tested a strategy that appears to kick dormant breast cancer cells out of their safe house in the bone marrow and back into circulation. They gave the mice plerixafor, an agent used in human bone marrow donors to push stem cells into the bloodstream for harvesting.

The drug was able to force dormant breast cancer cells out of the bone tissue into the bloodstream. The researchers hypothesize that flushing these dormant cancer cells back into the bloodstream might give the immune system, chemotherapy or hormonal therapy another opportunity at killing them off, Sipkins said. She and colleagues hope to investigate that approach further.

"We are hopeful that by understanding how these breast cancer cells migrate through the body and what their life cycle is, we can discover ways to make them more vulnerable and treatable," Sipkins said. "Our hope is to move forward with additional studies in mice to better understand our approach before moving on to studies in humans."

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Les scientifiques de l'Institut Duke Cancer ont identifié une clé moléculaire que les cellules cancéreuses du sein utilisent pour envahir la moelle osseuse chez la souris, où ils peuvent être protégés de la chimiothérapie ou des traitements hormonaux qui pourraient autrement les éradiquer.

Grâce à des années d'expériences chez les souris, les scientifiques ont trouvé des moyens de déjouer cette tactique furtive non seulement pour  prévenir les cellules cancéreuses du sein de pénétrer dans la moelle osseuse, mais aussi pour rincer les cellules cancéreuses dans la veine de sang où elles pourraient être ciblés pour la destruction.

Les résultats permettent de mieux comprendre l'une des tendances les plus dévastatrices de certains cancers du sein - la possibilité de revenir après apparemment avoir été vaincu. Les chercheurs espèrent que les résultats, si reproduit dans les tests sur animaux et humains supplémentaires, pourraient éventuellement conduire à de nouvelles thérapies pour le traitement du cancer du sein.

"Des études cliniques ont montré que le cancer du sein peut être pris en charge précocement et traité, et les patientes peuvent n'avoir aucun signe de maladie», a déclaré Dorothy A. Sipkins, MD, Ph.D., professeur agrégé à la division des hémopathies malignes et de la thérapie cellulaire à Duc. "Et puis cinq, 10 ou même 15 ans plus tard, une patiente peut rechute. Le plus souvent, le site du cancer métastasé est dans l'os."

Dans un article publié en ligne le 25 mai 2016 dans Science Translational Medicine, les chercheurs décrivent comment les cellules de cancers du sein qui ontdes récepteurs positifs des hormones se cachent à travers le sang et les tissus de souris. Elles chassent pour les vaisseaux sanguins dans la moelle osseuse spécifiques qui contiennent la molécule sélectine, les molécules clés sont les molécules à leur surface, qui se lient à l'E-sélectine - les cellules cancéreuses pénètrent dans le tissu spongieux à l'intérieur des os, et restent souvent endormies pendant des années.

les cancers du sein avec des récepteurs hormonaux positifs sont le type le plus commun de cancer du sein, selon l'American Society of Clinical Oncology, et grandissent en exploitant l'oestrogène ou la progestérone du corps.

Chez les patients humains, ces cellules dormantes peuvent resurgir plus tard et créer une rechute de cancer métastatique, pour lesquels il n'y a pas de remède, dit Sipkins, qui est l'auteur principal du document. Des biopsies de moelle osseuse chez les patientes atteints de cancer du sein humain ont montré que, même à un stade très précoce du cancer, les cellules cancéreuses d'itinérance, ou des micrométastases, font leur chemin du sein vers la moelle osseuse, dit Sipkins.

"Maintenant, nous savons comment elles entrent dedans," dit-elle. "Nous avons également identifié un mécanisme important qui leur permet de rester ancré dans la moelle osseuse. Chez la souris, nos résultats pourraient offrir de nouvelles stratégies pour intervenir au niveau moléculaire avant que les cellules dormantes puissent prendre racine causer la rechute."

Une stratégie est de trouver un moyen d'inhiber E-sélectine, ce qui pourrait limiter la capacité du cancer de voyager dans l'os et de resurgir en cancer métastatique, dit-elle. Les scientifiques ont utilisé un inhibiteur de E-sélectine appelé GMI-1271, qui est actuellement en essais cliniques humains. Ils ont trouvé le composé a réussi à empêcher les cellules de cancer du sein de pénétrer dans la moelle osseuse chez la souris.

Parce que les métastases microscopiques peuvent se propager à la moelle osseuse avant que les patients ne soient même diagnostiqués avec le cancer du sein, les chercheurs ont également testé une stratégie qui semble tirer les cellules du cancer du sein en sommeil hors de leur maison ou elles sont en toute sécurité dans la moelle osseuse et les remettre en circulation. Ils ont donné aux souris du plérixafor, un agent utilisé chez les donneurs de moelle osseuse humaine pour pousser les cellules souches dans le sang pour la récolte.

Le médicament a été capable de forcer les cellules cancéreuses du sein dormants hors du tissu osseux dans la circulation sanguine. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que le rinçage de ces cellules cancéreuses dormantes dans la circulation sanguine pourrait donner au système immunitaire, à la chimiothérapie ou à la thérapie hormonale une autre occasion de les tuer, dit Sipkins. Elle et ses collègues espèrent enquêter sur cette approche plus loin.

"Nous espérons que par la compréhension de la façon dont ces cellules de cancer du sein migrent à travers le corps et ce que leur cycle de vie est, nous pouvons découvrir des façons de les rendre plus vulnérables et traitable", a déclaré Sipkins. «Notre espoir est d'aller de l'avant avec d'autres études chez des souris pour mieux comprendre notre approche avant de passer à des études chez les humains."

Mise à jour, l,article date de mars 2016


Disposing of cellular “litter”—cells that no longer divide—may be the key to human life-extension, according to a new study published Wednesday in Nature. The study provides promising direction for research on longevity and a target for new drug development. 

Researchers at the Mayo Clinic have found that senescent cells, as they’re called (from the Latin word that means “to grow old”), accumulate and are a cause of aging and the development of age-related diseases like cancer. In their study on mice, the researchers found clearing senescent cells increased life span by as much as 35 percent.

“What we found is as we are aging, we accumulate more and more of those dead cells,” says Jan van Deursen, chair of biochemistry and molecular biology at the Mayo Clinic and co-author on the study. “But they are not innocent bystanders; they secrete a number of proteins that have a negative impact on the surrounding cells and deregulate those cells.” He added this cellular garbage causes organs to function less optimally. 

For the study, the researchers genetically modified normal mice so they would respond to a compound called AP20187, which was originally developed as an anti-cancer drug. “Cancer cells are stressed cells that have survived and senescent cells seem to do the same thing,” says van Deursen. In other words, in the mice, AP20187 would eliminate their senescent cells.

In addition to helping these modified mice live 17 to 35 percent longer than the normal mice, the drug also delayed the formation of tumors and reduced age-related deterioration of several organs. The mice also looked healthier and had lower levels of inflammation in fat, muscle and kidney tissue.

The process didn’t negatively affect the functions of the mice, and according to van Deursen it isn’t even necessary to remove all of the cellular litter for there to be some therapeutic benefits. By his estimates, only about 50 to 78 percent of these cells actually need to be eliminated for it to be effective.

Unfortunately, AP20187 would only be effective in humans if it were taken in such large doses that would make it intolerable and toxic, says van Deursen. However, the new findings are significant in the research field of life-extension—there are a number of pharmaceutical companies currently working on developing drugs that harness this concept of taking out cellular trash.

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L'élimination des "déchets" cellulaire, les cellules qui ne peuvent se  diviser est la clé de prolongation de la vie humaine, selon une nouvelle étude publiée mercredi dans Nature. L'étude fournit une orientation prometteuse pour la recherche sur la longévité et une cible pour le développement de nouveaux médicaments.

Les chercheurs de la Clinique Mayo ont trouvé que les cellules sénescentes, comme on les appelle (du mot latin qui signifie «vieillir»), s'accumulent et sont une cause du vieillissement et le développement de maladies liées à l'âge comme le cancer. Dans leur étude sur des souris, les chercheurs ont trouvé des cellules sénescentes de compensation ont augmenté la durée de vie de près de 35 pour cent.

"Ce que nous avons trouvé est que lorsque nous vieillissons, nous accumulons de plus en plus de ces cellules mortes," dit Jan van Deursen, président de la biochimie et de la biologie moléculaire à la clinique Mayo et co-auteur de l'étude. "Mais elles ne sont pas des passantes innocentes; elles sécrètent un certain nombre de protéines qui ont un impact négatif sur les cellules environnantes et dérèglent ces cellules. "Il a ajouté cette poubelle cellulaire fait que les organes fonctionnent de façon moins optimale.

Pour l'étude, les chercheurs ont génétiquement modifié des souris normales afin qu'elles répondent à un composé appelé AP20187, qui a été développé à l'origine comme un médicament anti-cancer. "Les cellules cancéreuses sont des cellules stressées qui ont survécues et les cellules sénescentes semblent faire la même chose», dit van Deursen. En d'autres termes, chez les souris, AP20187 éliminerait les cellules sénescentes.

En plus d'aider ces souris modifiées de vivre de 17 à 35 pour cent plus longtemps que les souris normales, le médicament a retardé la formation de tumeurs et réduit la détérioration due à l'âge de plusieurs organes. Les souris ont également été examinées et on les a trouvé plus saines et elles avaient des niveaux inférieurs de l'inflammation dans la graisse, les muscles et les tissus rénaux.

Le processus n'a pas d'incidence négative sur les fonctions de la souris, et selon van Deursen, il est même pas nécessaire d'enlever tout le déchet cellulaire pour qu'il y ait des avantages thérapeutiques. Ses estimations, seulement environ 50 à 78 pour cent de ces cellules ont réellement besoin d'être éliminé pour qu'il soit efficace.

Malheureusement, AP20187 ne serait efficace que chez les humains car elle devrait être prise dans de telles grandes doses que ça rendrait le médicament intolérable et toxique, dit van Deursen. Cependant, les nouveaux résultats sont significatifs dans le domaine de la recherche de l''extension de la vie, il y a un certain nombre de sociétés pharmaceutiques qui travaillent actuellement sur le développement de médicaments qui exploitent ce concept de sortir les poubelles cellulaires.

Osteosarcoma is a cancer that develops in the bones of children and adolescents. It is one of the most aggressive cancers, with only a 15 per cent, five-year survival rate when diagnosed in an advanced metastatic stage. There are approximately 800 new cases diagnosed each year in the US, and no viable treatments.

A new Tel Aviv University study offers tangible hope of a therapeutic pathway to keep osteosarcoma lesions dormant. It also provides the fundamental basic-science for novel nanomedicines tailored to maintain cancer cells in an asymptomatic state.

The proof of concept was pioneered by Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Chair of the Department of Physiology and Pharmacology at TAU's Sackler Faculty of Medicine and Head of TAU's Cancer Angiogenesis and Nanomedicine Laboratory. The study is the fruit of a five-year collaboration between Prof. Satchi-Fainaro's team, led by TAU PhD student Galia Tiram, and the laboratories of Rainer Haag and Marcelo Calderón of Berlin's Frei University. It was recently published in the journal ACS Nano.

Finding the switch for cancer cells

"We want to keep the cancer 'switch' turned off," said Prof. Satchi-Fainaro. "Once osteosarcoma metastasizes away from the primary tumor site, there is no effective treatment, just different ways of prolonging life.

"A 1993 article in the New England Journal of Medicine by William C. Black and H. Gilbert Welch about dormant tumor lesions discovered in the autopsies of people who were considered healthy until their accident-related deaths provided the basis for our research. We decided to investigate osteosarcoma recurrence, with an eye toward the potentially therapeutic value of dormancy."

Osteosarcoma tumors may return with a vengeance, even if they're caught early and excised from a primary site. In the case of "minimal residual disease," cancerous cells left after surgery in a localized spot suddenly "turn on," and the disease reappears. In the other case of "dormant micrometastatic lesions," mini-tumors undetected by current imaging technologies suddenly reemerge as large macro-metastases, primarily in the lungs.

"We wanted to understand what causes the cancer cells to 'switch on' in these cases," said Prof. Satchi-Fainaro. "As long as cancer cells remain asymptomatic and dormant, cancer is a manageable disease. Many people live with thyroid lesions without their knowledge, for example. Ours is a very optimistic approach, and we believe it could apply to other cancers as well."

A circuit-breaker for cancer cells?

Prof. Satchi-Fainaro and her team of researchers used mice to create model pairs of osteosarcoma tumor tissues (part "silent" cancer, part "progressive" cancer) and observed their different characteristics. "We wanted to examine what was different, because we knew that if we could understand their genesis, then we could understand what kept the tumor tissue dormant," said Prof. Satchi-Fainaro. "If we could inhibit the growth of cancer, we could target it and keep it dormant."

The researchers sequenced microRNAs in the tissue and found three microRNAs that were expressed in low levels in the aggressive tumor tissue and in high levels in the dormant tumor tissue. They then inserted the microRNA into the tumor tissues in a petri dish and observed a reduced malignant potential, demonstrated by decreased ability of the cancer cells to communicate with the normal cells present in the microenvironment.

"We saw that the osteosarcoma cells treated with the selected microRNAs were unable to recruit blood vessels to feed their growth," said Prof. Satchi-Fainaro. "In order to keep these microRNAs stable in the blood, we needed to encapsulate them in a nanoparticle that circulates in healthy blood vessels, but that disembark and deliver the drug therapy at the leaky blood vessels that exist at tumor sites. We designed a nanomedicine that would have a special activation method at the tumor site in the target cell.

"The mice treated with the nanomedicine lived for six months, which is the equivalent of 25-odd human years," she reported. "This makes us very optimistic. If we cannot teach tumor cells to be normal, we can teach them to be dormant."

According to Prof. Satchi-Fainaro, there is major potential for this therapeutic approach. She and her team are currently exploring other tumor types and also plan to move the current research into clinical trials. "This has huge potential, because the insertion of microRNA affects many, many genes -- making it that much more difficult for cancer to avoid them and compensate for their loss with an alternative pathway," she concludes. "I hope our findings will apply to other tumor types as a universal approach to treating cancer."

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L'ostéosarcome est un cancer qui se développe dans les os des enfants et des adolescents. Il est l'un des cancers les plus agressifs, avec seulement 15 pour cent de taux de survie à cinq ans au moment du diagnostic à un stade métastatique avancé. Il y a environ 800 nouveaux cas diagnostiqués chaque année aux États-Unis, et aucun traitement viables.

Une nouvelle étude de l'Université de Tel-Aviv offre un espoir tangible d'une voie thérapeutique pour maintenir les lésions d'ostéosarcome dormantes. Il fournit également la base sur la science fondamentale pour de nouveaux nanomédicaments adaptés pour maintenir les cellules cancéreuses dans un état asymptomatique.

La preuve de concept a été mis au point par le professeur Ronit Satchi-Fainaro, président du Département de physiologie et de pharmacologie à Sackler Faculté de médecine et chef du Cancer angiogenèse de TAU et nanomédecine Laboratoire de TAU. L'étude est le fruit d'une collaboration de cinq ans entre l'équipe du Prof. Satchi-Fainaro, dirigé par le doctorant Galia Tiram, et les laboratoires de Rainer Haag et Marcelo Calderón de l'Université Frei de Berlin. Il a été récemment publiée dans la revue ACS Nano.

Trouver le commutateur de cellules cancéreuses

«Nous voulons garder le cancer 'switch' éteint," a déclaré le professeur Satchi-Fainaro. "Une fois que l'ostéosarcome se métastase à distance du site de la tumeur primaire, il n'y a pas de traitement efficace, juste différentes façons de prolonger la vie.
"Un article paru en 1993 dans le New England Journal of Medicine par William C. Black et H. Gilbert Welch à propos de lésions tumorales dormantes découvertes dans les autopsies de personnes qui ont été considérées en bonne santé jusqu'à leur décès liés à des accidents ont servi de base pour notre recherche. Nous avons décidé d'enquêter sur la récidive de l'ostéosarcome, avec un oeil vers la valeur potentiellement thérapeutique de la dormance ".

Les tumeurs d'ostéosarcome peuvent revenir avec une vengeance, même si elles sont prises tôt et excisées à partir d'un site principal. Dans le cas de "maladie résiduelle minimale," les cellules cancéreuses après la chirurgie dans un endroit localisé soudainement "s'allument", et la maladie réapparaît. Dans l'autre cas de "lésions micrométastasiques dormantes," les mini-tumeurs non détectées par les technologies d'imagerie actuelles réapparaissent soudainement en grandes macro-métastases, principalement dans les poumons.

«Nous voulions comprendre ce qui provoque les cellules cancéreuses à« allumer »dans ces cas," a déclaré le professeur Satchi-Fainaro. "Tant que les cellules cancéreuses restent asymptomatiques et dormantes, le cancer est une maladie gérable. Beaucoup de gens vivent avec des lésions de la thyroïde à leur insu, par exemple. Notre approche est très optimiste, et nous croyons qu'il pourrait appliquer à d'autres cancers aussi."

Un disjoncteur pour les cellules cancéreuses?

LeProf. Satchi-Fainaro et son équipe de chercheurs ont utilisé des souris pour créer des paires de modèles de tissus tumoraux d'ostéosarcome et ont observé leurs différentes caractéristiques. «Nous voulions examiner ce qui était différent, parce que nous savions que si nous pouvions comprendre leur genèse, alors nous pourrions comprendre ce qui a maintenu le tissu tumoral en sommeil", a déclaré le professeur Satchi-Fainaro. «Si nous pouvions inhiber la croissance du cancer, nous pourrions le cibler et le garder en sommeil."

Les chercheurs ont séquencé le microARN dans le tissu et ont trouvé trois micro-ARN qui ont été exprimées dans de faibles niveaux dans les tissus de tumeur agressive et à des niveaux élevés dans le tissu de la tumeur dormante. Ils ont ensuite insérés dans le microARN des tissus tumoraux dans une boîte de Pétri et ont observé un potentiel de malignité réduit, démontré par une diminution de la capacité des cellules cancéreuses de communiquer avec les cellules normales présentes dans le micro-environnement.
«Nous avons vu que les cellules d'ostéosarcome traités par les microARN sélectionnées ont été incapables de recruter des vaisseaux sanguins pour alimenter leur croissance," a déclaré le professeur Satchi-Fainaro. "Afin de maintenir ces microARN stables dans le sang, nous avions besoin de les encapsuler dans une nanoparticule qui circule dans les vaisseaux sanguins sains, mais qui débarquent et délivrent la thérapie de médicament dans les vaisseaux sanguins qui fuient qui existent au niveau des sites tumoraux. Nous avons conçu un nanomédecine qui dispose d'une méthode d'activation spécifique au site de la tumeur dans la cellule cible.

"Les souris traitées avec la nanomédecine vécu pendant six mois, ce qui est l'équivalent de 25 années humaines ", at-elle.dit "Cela nous rend très optimiste. Si nous ne pouvons pas enseigner les cellules tumorales d'être normale, nous pouvons leur apprendre à être en sommeil."

Selon le professeur Satchi-Fainaro, il existe un potentiel important pour cette approche thérapeutique. Elle et son équipe étudient actuellement d'autres types de tumeurs et également l'intention de déplacer la recherche actuelle sur les essais cliniques. "Cela a un énorme potentiel, car l'insertion de microARN affecte beaucoup, beaucoup de gènes - ce qui rend d'autant plus difficile pour le cancer de les éviter et de compenser leur perte avec une voie alternative», conclut-elle. "Je souhaite que nos conclusions seront applicables à d'autres types de tumeurs comme une approche universelle pour le traitement du cancer."

Researchers at Mayo Clinic have shown that senescent cells -- cells that no longer divide and accumulate with age -- negatively impact health and shorten lifespan by as much as 35 percent in normal mice. The results, which appear today in Nature, demonstrate that clearance of senescent cells delays tumor formation, preserves tissue and organ function, and extends lifespan without observed adverse effects.

"Cellular senescence is a biological mechanism that functions as an 'emergency brake' used by damaged cells to stop dividing," says Jan van Deursen, Ph.D., Chair of Biochemistry and Molecular biology at Mayo Clinic, and senior author of the paper. "While halting cell division of these cells is important for cancer prevention, it has been theorized that once the 'emergency brake' has been pulled, these cells are no longer necessary."

The immune system sweeps out the senescent cells on a regular basis, but over time becomes less effective. Senescent cells produce factors that damage adjacent cells and cause chronic inflammation, which is closely associated with frailty and age-related diseases.

Mayo Clinic researchers used a transgene that allowed for the drug-induced elimination of senescent cells from normal mice. Upon administration of a compound called AP20187, removal of senescent cells delayed the formation of tumors and reduced age-related deterioration of several organs. Median lifespan of treated mice was extended by 17 to 35 percent. They also demonstrated a healthier appearance and a reduced amount of inflammation in fat, muscle and kidney tissue.

"Senescent cells that accumulate with aging are largely bad, do bad things to your organs and tissues, and therefore shorten your life but also the healthy phase of your life," says Dr. van Deursen. "And since you can eliminate the cells without negative side effects, it seems like therapies that will mimic our findings -- or our genetic model that we used to eliminate the cells -- like drugs or other compounds that can eliminate senescent cells would be useful for therapies against age-related disabilities or diseases or conditions."

Darren Baker, Ph.D., a molecular biologist at Mayo Clinic, and first author on the study is also optimistic about the potential implications of the study for humans.

"The advantage of targeting senescent cells is that clearance of just 60-70 percent can have significant therapeutic effects," says Dr. Baker. "If translatable, because senescent cells do not proliferate rapidly, a drug could efficiently and quickly eliminate enough of them to have profound impacts on healthspan and lifespan."


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Des chercheurs de la Mayo Clinic ont montré que les cellules sénescentes - les cellules qui se divisent plus et accumulent avec l'âge - ont un impact négatif sur la santé et raccourcissent la durée de vie de près de 35 pour cent chez les souris normales. Les résultats, qui apparaissent aujourd'hui dans Nature, montrent que la clairance des cellules sénescentes retarde la formation de tumeurs, préservent la fonction de tissus et d'organes, et prolonge la durée de vie sans effets indésirables observés.

"La sénescence cellulaire est un mécanisme biologique qui fonctionne comme un" frein de secours "utilisé par les cellules endommagées pour arrêter de se diviser», explique Jan van Deursen, Ph.D., président de biochimie et de biologie moléculaire à la clinique Mayo, et auteur principal du document . "Bien que l'arrêt de la division cellulaire de ces cellules est important pour la prévention du cancer, il a été théorisé qu'une fois le" frein de secours »a été tiré, ces cellules ne sont plus nécessaires."

Le système immunitaire balaie les cellules sénescentes sur une base régulière, mais au fil du temps devient moins efficace. Les cellules sénescentes produisent des facteurs qui endommagent les cellules adjacentes et provoquent une inflammation chronique, qui est étroitement liée à la fragilité et les maladies liées à l'âge.

Les chercheurs de la clinique Mayo ont utilisé un transgène qui a permis l'élimination induite par le médicament de cellules sénescentes de souris normales. Lors de l'administration d'un composé appelé AP20187, l'élimination de cellules sénescentes a retardé la formation de tumeurs et réduit la détérioration due à l'âge de plusieurs organes. durée de vie médiane des souris traitées a été prolongée de 17 à 35 pour cent. Ils ont également démontré une apparence plus saine et une quantité réduite de l'inflammation dans la graisse, les muscles et les tissus rénaux.

"Les cellules sénescentes qui s'accumulent avec le vieillissement sont en grande partie mauvaise, font de mauvaises choses à vos organes et tissus, et donc raccourcissent votre vie mais aussi la phase saine de votre vie», dit le Dr van Deursen. "Et puisque vous pouvez éliminer les cellules sans effets secondaires négatifs, il semble que les thérapies qui imitent nos conclusions - ou notre modèle génétique que nous avons utilisés pour éliminer les cellules - comme les médicaments ou autres composés qui peuvent éliminer les cellules sénescentes seraient utile pour les thérapies contre le handicap ou les conditions de maladies liées à l'âge ".

Darren Baker, Ph.D., biologiste moléculaire à la clinique Mayo, et le premier auteur de l'étude est également optimiste quant aux conséquences potentielles de l'étude pour l'homme.

"L'avantage de cibler les cellules sénescentes est que l'élimination de seulement 60-70 pour cent de celles-ci peut avoir des effets thérapeutiques significatifs", explique le Dr Baker. "Si c'est traduisible de souris à humain, parce que les cellules sénescentes ne prolifèrent pas rapidement, un médicament pourrait efficacement et rapidement en éliminer assez pour avoir des effets profonds sur la santé et la durée de la vie."

Cancer cells that lie 'snoozing' in the skeleton can be awakened -- or left to slumber on -- by changes in the bone that surrounds them, Australian scientists have shown. In a world first, researchers from the Garvan Institute of Medical Research have used state-of-the-art microscopy techniques to watch cancer cells sleep within living bone over a period of months. They show that cancer cells can be 'woken up' when bone tissue is broken down around them, suggesting new possibilities for treating metastatic cancer in bone.

In several cancers (including breast and prostate), cancer cells can spread from the original tumour site into bone. Once there, they settle in 'for the long haul', remaining inactive for months or even many years. Eventually, though, some of these cells can 'wake up' and begin dividing, forming secondary cancers (or metastases) in bone and dramatically worsening the prognosis of cancer patients.

"Once a cancer spreads to bone, it becomes notoriously difficult to treat," says Professor Peter Croucher, Head of Garvan's Bone Biology Division and the study's lead investigator. "So, it's important to establish exactly what wakes those cells in bone. Is it some signal within the cells themselves, or is it a change in their environment?

"You could compare it to how we ourselves wake in the morning. Some of us wake naturally, but others need an external signal, whether it's an alarm clock or sunshine streaming through the window."

The research team set out to discover which scenario holds true for cancer cells in bone. Their research is published in the leading journal Nature Communications.

Using a groundbreaking technique called intravital two-photon microscopy, the researchers tracked the fate of sleeping cancer cells in the tibia (the main bone in the long part of the leg) of a living mouse. They introduced cells from multiple myeloma (a cancer of blood cells that arises in bone) into the mouse, and watched as a small number of the cells lodged in the tibia and 'went to sleep'. These vanishingly rare sleeping cells could be detected because they contained a fluorescent dye that was lost rapidly from dividing (wakeful) cells.

Dr Tri Phan, who co-led the study, says, "Because we were looking at a long bone like a tibia (rather than the skull, which is more commonly studied), we could watch the same sleeping cancer cells, in the same bone, in the same mouse, over a long period of time -- and this is something that hasn't been done before."

Prof Croucher says that studying the same set of cells over a period of months gave vital clues about what caused them to reactivate. "Because we've done it this way, we can show that there are a great many dormant cells -- yet only some of them get woken up, and those that do wake, wake at different times. We even saw some cells that woke then went back to sleep again.

"The fact that these myeloma cells behave so differently, despite coming from the same cancer cell line, gave us our first clue that it is a signal from outside the cells that is controlling when they wake."

The next challenge was to work out the precise nature of the 'wake-up call' from bone. Dr Michelle McDonald, a bone biologist on the research team, says, "In this study, we've shown that bone's dynamic process of building up and breaking down can send signals to cancer cells to stay sleeping or to wake.

"Cells known as 'osteoblasts' are known to help build new bone, while 'osteoclast' cells break down bone.

"We were able to show that myeloma cells are usually kept asleep by close association with a layer of osteoblast-like cells, called bone-lining cells, in the endosteum (an internal surface within bone). The bone-lining cells are essentially inactive, so we can think of them as providing a quiet environment in which myeloma cells sleep undisturbed.

"Crucially, we can wake those myeloma cells by activating osteoclasts, which break down bone tissue. We think the osteoclasts are physically changing the local environment of the cancer cells and waking them up in the process -- as if they were literally throwing them out of bed.

"We know that bone remodelling is going on in all of us -- so a myeloma cell could be woken in an essentially random fashion, by having its local environment remodelled by osteoclasts. Essentially, a cancer cell could be woken by being in the wrong place at the wrong time."

What does this mean for treating secondary cancers in bone? Prof Croucher says, "Now we can see that the cancer cells are woken by changes in the surrounding bone, we can think in a whole new way about treating bone metastasis -- and there are two treatment approaches in particular that have promise.

"The first is that we could inhibit the breakdown of bone by osteoclasts so as to keep cancer cells in long-term hibernation. In fact, there are already drugs that can do this, such as bisphosphonates (used to protect bone in individuals with osteoporosis), and there's already evidence that these drugs do improve survival in breast cancer patients.

"The other, more radical, option is to do the opposite -- to wake the sleeping cells by activating osteoclasts and driving the breakdown of bone. Most cancer treatments target active, dividing cells, so waking the sleeping cells should make them susceptible to those therapies -- and, ultimately, could eradicate any residual disease."


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Les cellules cancéreuses qui se trouvent à «somnoler» dans le squelette peuvent être réveillés - ou laissés en sommeil - par des changements dans l'os qui les entoure, selon ce que des scientifiques australiens ont montré. En première mondiale, des chercheurs de l'Institut Garvan de la recherche médicale ont utilisé des techniques de la microscopie pour regarder des cellules cancéreuses qui dorment dans les os vivant sur une période de plusieurs mois. Ils montrent que les cellules cancéreuses peuvent être "réveillé" lorsque le tissu osseux se décompose autour d'eux, ce qui suggère de nouvelles possibilités pour le traitement d'un cancer métastatique de l'os.

Dans plusieurs cancers (y compris sein et la prostate), les cellules cancéreuses peuvent se propager à partir du site de la tumeur d'origine dans l'os. Une fois là, ils installent dans 'pour le long terme', rester inactif pendant des mois ou même plusieurs années. Finalement, cependant, certaines de ces cellules peuvent «se réveiller» et commencent à se diviser, formant des cancers secondaires (métastases) dans la moelle et l'aggravation de façon spectaculaire le pronostic des patients atteints de cancer.

"Une fois qu'un cancer se propage à l'os, il devient particulièrement difficile à traiter», explique le professeur Peter Croucher, Chef de la Division de Garvan de biologie osseuse et investigateur principal de l'étude. "Donc, il est important d'établir exactement ce qui réveille ces cellules dans la moelle. Est-ce un signal dans les cellules elles-mêmes, ou est-ce un changement dans leur environnement?

"Vous pouvez la comparer à la façon dont nous nous réveillons le matin. Certains d'entre nous réveiller naturellement, mais d'autres ont besoin d'un signal externe, que ce soit un réveil ou le soleil en continu à travers la fenêtre."

L'équipe de recherche a entrepris de découvrir le scénario qui est vrai pour les cellules cancéreuses dans les os. Leur recherche est publiée dans la revue Nature Communications leader.

En utilisant une technique révolutionnaire appelée intravitale microscopie à deux photons, les chercheurs ont suivi le sort cellules cancéreuses en dormance dans le tibia (os de la principale dans la partie longue de la jambe) d'une souris vivante. Ils ont introduit des cellules de myélome multiple (un cancer des cellules du sang qui se pose dans l'os) dans la souris, et regardé comme un petit nombre de cellules déposées dans le tibia sont allées dormir. Ces cellules dormantes infiniment rares pouvaient être détectés parce qu'ils contenaient un colorant fluorescent qui a été perdu rapidement par les cellules éveillées en se divisant.

Le Dr Tri Phan, qui a co-dirigé l'étude, a déclaré: "Parce que nous regardions un os long comme un tibia (plutôt que le crâne, ce qui est plus communément étudié), nous avons pu observer les mêmes cellules cancéreuses en dormance, dans le même os, dans la même souris, sur une longue période de temps - et cela est quelque chose qui n'a pas été fait avant. "

Le Prof Croucher dit que l'étude de la même série de cellules sur une période de plusieurs mois a donné des indices essentiels sur ce qui les a fait se réactiver. "Parce que nous avons fait de cette façon, nous pouvons montrer qu'il y a un grand nombre de cellules dormantes - mais seulement certains d'entre elles se réveillent, et à différents moments nous avons même vu certaines cellules qui se sont réveillés. se rendormir.

"Le fait que ces cellules de myélome se comportent de façon si différente, malgré le fait qu'elles  provenaient de la même lignée cellulaire de cancer, nous a donné notre premier indice que c' est un signal à partir de l'extérieur des cellules qui contrôlent quand elles se réveillent."

Le prochain défi est de travailler sur la nature précise du «réveil» de l'os. Dr Michelle McDonald, un biologiste de l'os de l'équipe de recherche, a déclaré: «Dans cette étude, nous avons montré que c'est le processus dynamique de l'os de la construction de celui-ci ou du moment ou il tombe en panne qui peut envoyer des signaux aux cellules cancéreuses de rester en dormance ou de se réveiller.

"Ces cellules appelées ostéoblastes '' sont connus pour aider à construire un nouvel os, tandis que les cellules« ostéoclastes «brisent les os.

"Nous avons pu montrer que le myélome des cellules sont généralement conservés endormies par une association étroite avec une couche de cellules ostéoblastes, appelées doublures de cellules osseuses, dans l'endoste (une surface interne au sein de l'os). Les cellules de doublure osseuses sont essentiellement inactives , afin que nous puissions les considérer comme fournissant un environnement calme dans lequel cellules de myélome dorment tranquillement.

"Fondamentalement, nous pouvons réveiller ces cellules de myélome en activant les ostéoclastes, qui décomposent les tissus osseux Nous pensons que les ostéoclastes sont en train de changer physiquement l'environnement local des cellules cancéreuses et de les réveiller dans le processus - comme si elles étaient littéralement jeter hors du lit.

«Nous savons que le remodelage osseux qui se passe dans chacun d'entre nous -. Si une cellule de myélome peut être réveillé de façon essentiellement aléatoire, en ayant son environnement local rénové par les ostéoclastes Essentiellement, une cellule cancéreuse pourrait être réveillé en étant dans la mauvaise place au mauvais moment ".

Qu'est-ce que cela signifie pour le traitement des cancers secondaires dans les os? Prof Croucher dit, "Maintenant, nous pouvons voir que les cellules cancéreuses sont réveillés par des changements dans l'os environnant, nous pouvons penser à une toute nouvelle façon sur le traitement des métastases osseuses - et il y a deux approches de traitement, en particulier, qui ont prometteuses.

"La première est que nous pourrions empêcher la dégradation des os par les ostéoclastes de manière à maintenir les cellules cancéreuses en hibernation à long terme. En fait, il existe déjà des médicaments qui peuvent le faire, tels que les bisphosphonates (utilisés pour protéger l'os chez les personnes atteintes d'ostéoporose ), et il ya déjà des preuves que ces médicaments font améliorer la survie chez les patients atteints de cancer du .

"L'autre option, plus radicale est de faire le contraire -. Réveiller les cellules dormantes en activant les ostéoclastes et la conduite de la dégradation des os. La plupart des traitements contre le cancer cible la division des cellules, de sorte que réveiller les cellules en dormance devrait les rendre sensibles aux thérapies - pour finalement, pouvoir éradiquer toute maladie résiduelle ".

Researchers at Oregon State University are pursuing a new concept in treatment of epithelial cancer, especially head and neck cancer, by using two promising "analogs" of an old compound that was once studied as a potent anti-tumor agent, but long ago abandoned because it was too toxic.

The analogs are more highly selective than the parent compound, pactamycin, which originally was found to kill all cells, from bacteria to mammals, by inhibiting their protein synthesis.

The pactamycin analogs, which were developed with biosynthetic engineering, also offer a different approach toward cancer therapy -- an effort to essentially put cancer cells to sleep, instead of killing them. If successful, this trend may herald a new future in "kinder and gentler" cancer treatments.

Findings on this promising approach to cancer were just published in PLOS One, in work supported by the National Institute of Health and other agencies.

The effects of the pactamycin analogs, called TM-025 and TM-026, were characterized in head and neck cancer cell lines, which cause the eighth most common cancer in the world. But they may have applications to a wider range of cancers, the researchers said, particularly melanoma.

"A traditional view of chemotherapy is that you try to completely kill cancer cells and destroy tumors," said Arup Indra, an associate professor in the OSU College of Pharmacy and one of the lead authors on the study. "Sometimes this is effective, sometimes not as much. An alternative approach is to cause rapid cell aging and induce premature senescence, which we believe could become a new frontier in cancer drug development."

A senescent cancer cell, Indra said, doesn't usually die, but the growth of it and the larger tumor is slowed or stops, and it continues to live in a vegetative state, almost like being asleep. Such an approach can be an alternative way to control cancer without completely killing it, which may help reduce problems with resistance that can quickly develop to chemotherapeutic drugs. And it also avoids some of the most toxic and debilitating side effects of cancer chemotherapies, which are often caused by cell death.

The new findings showed that these analogs of pactamycin largely stopped cancer cell proliferation and growth, causing cells to age and lose their ability to divide and grow. These effects are partly mediated by tumor suppressor p53, which is frequently mutated in human cancers. They do not yet form the basis for a therapy, researchers said, because methods must still be perfected to get them more selectively into the cancer cells.

"With further research we hope to create a nontoxic nanocarrier that could provide targeted delivery of the TM-025 and TM-026 analogs specifically to cancer cells," said Gitali Indra, an OSU assistant professor and also a lead and corresponding author on the study. "In some cases, such as oral cancer, it may also be possible to use topical treatments. But this approach should have significant promise if we can develop techniques to adequately target the cancer cells."

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Des chercheurs de l'Oregon State University poursuivent un nouveau concept dans le traitement du cancer épithélial, en particulier le cancer tête et cou, en utilisant deux "analogues" prometteurs d'un vieux composé qui a été une fois étudié en tant qu'agent anti-tumoral puissant, mais il y a été abandonné parce il était trop toxique.

Les analogues sont plus hautement sélectif que la molécule parente, la pactamycin, qui à l'origine a été découvert pour tuer toutes les cellules, des bactéries aux mammifères, en inhibant leur synthèse protéique.

Les analogues de pactamycin, qui ont été développés avec l'ingénierie biosynthétique, offrent également une approche différente envers la thérapie du cancer - un effort pour mettre essentiellement les cellules cancéreuses en dormance, au lieu de les tuer. En cas de succès, cette tendance pourrait annoncer un nouvel avenir dans les traitements plus doux.

Les résultats de cette approche prometteuse pour le cancer ont été juste publiée dans PLoS One, dans le travail soutenu par l'Institut national de la santé et d'autres organismes.

Les effets des analogues de pactamycin, appelés TM-025 et TM-026, ont été caractérisés dans des lignées cellulaires cancéreuses de la tête et du cou , qui causent le huitième cancer le plus fréquent dans le monde. Mais ils peuvent avoir des applications à une large gamme de cancers, les chercheurs ont parlé notamment du mélanome .

"Un point de vue traditionnel de la chimiothérapie est que vous essayez de tuer complètement les cellules cancéreuses et de détruire les tumeurs", a déclaré Arup Indra, professeur agrégé à l'université d'OSU de la Pharmacie et l'un des principaux auteurs de l'étude. "Parfois, cela est efficace, parfois pas tant que ça. Une autre approche consiste à provoquer un vieillissement rapide des cellules et induire la sénescence prématurée, qui nous croyons pourraient devenir une nouvelle frontière dans le développement de médicaments contre le cancer."

Une cellule cancéreuse sénescente ne meurent généralement pas, mais sa croissance de sa tumeur plus grande est ralentie ou arrêtée, et elle continue à vivre dans un état végétatif, presque comme endormi. Une telle approche peut être une alternative pour lutter contre le cancer sans le tuer complètement, ce qui peut aider à réduire les problèmes de résistance qui peuvent rapidement se développer avec médicaments chimiothérapeutiques. Et cela permet également d'éviter certains des effets les plus toxiques et secondaires débilitants de chimiothérapies anticancéreuses, qui sont souvent causés par la mort cellulaire.

Les nouveaux résultats ont montré que ces analogues de pactamycin ont en grande partie arrêtés la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance, ce qui provoque la sénescence des cellules qui perdent leur capacité à se diviser et à se développer. Ces effets sont en partie médiés par p53 le suppresseur de tumeur, qui est fréquemment muté dans les cancers humains. Ils ne constituent pas encore la base pour une thérapie, selon les chercheurs, parce que les méthodes doivent encore être perfectionnées pour les obtenir plus sélectivement dans les cellules cancéreuses.

"Avec d'autres recherches, nous espérons créer un nanocarrier non toxique qui pourrait fournir la livraison de la TM-025 et ciblée TM-026 analogues spécifiquement aux cellules cancéreuses», a déclaré Gitali Indra, un assistant professeur OSU et aussi un chef de file et auteur de l'étude . "Dans certains cas, comme le cancer par voie orale, il peut également être possible d'utiliser des traitements topiques. Mais cette approche devrait être prometteuse si nous pouvons développer des techniques pour cibler adéquatement les cellules cancéreuses."