Des médicaments plus efficaces administrés en nanoparticules

Mise à jour, article du 25 novembre 2016

La prise en charge des sarcomes des localisés repose en premier lieu sur la chirurgie. Des études ont par ailleurs montré qu’un traitement de radiothérapie réalisé avant l’opération pouvait faciliter celle-ci, en réduisant le volume tumoral et donc les potentielles séquelles de l’opération. Mais cette approche souffre des limites de la radiothérapie : l’irradiation non souhaitée des organes situés à proximité de la zone tumorale… Selon les résultats d’un essai clinique de phase I, des nanoparticules conçues pour optimiser l’effet de la radiothérapie pourraient bien estomper ces limites.

Ces nanoparticules sont constituées d’un cœur d’oxyde d’hafnium (un élément chimique qui fait partie des « métaux de transition », comme le zirconium ou le titane, par exemple) et « emballées » dans un manteau conçu pour qu’elles soient préférentiellement absorbées par les cellules cancéreuses. Lorsqu’elles sont exposées aux rayons lors des séances de radiothérapie, elles démultiplient la production des particules qui, au sein des cellules, ont l’effet toxique attendu. De cette façon, il est possible d’envisager une irradiation modérée de la zone – ce qui épargne les tissus sains environnants – tout en ayant un effet fort au niveau tumoral.

Dans l’essai clinique dirigé par Sylvie Bonvalot, chirurgienne à l’Institut Curie, une vingtaine de patients a donc été recrutée et chacun a reçu une dose de nanoparticules, injectée au cœur de la tumeur, 24 heures avant le début des séances de radiothérapie. Un suivi strict a permis de vérifier que la diffusion des nanoparticules était bien circonscrite à la zone tumorale (elles sont très facilement visibles au scanner) et que les tissus sains bordant la tumeur ne subissaient pas d’effets amplifiés de la radiothérapie. D’après les investigateurs, l’approche s’avère parfaitement faisable en routine et la dose optimale a été identifiée, n’étant à l’origine que d’effets secondaires restreints et réversibles. Précisant qu’il ne s’agissait pas de l’objectif de l’étude, les chercheurs ajoutent aussi que la technique semble apporter un bénéfice clinique important, le volume des tumeurs opérées ayant drastiquement réduit grâce à cette optimisation de la radiothérapie. Pour estimer plus rigoureusement ce bénéfice, un grand essai de phase III a déjà été initié.

Utiliser des nanoparticules "éclaireurs" pour ouvrir la voie à l’administration de médicaments, par des nanoparticules "récepteurs", c’est le process développé par ces chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge qui constatent qu’ainsi la quantité de médicament administrée directement sur la tumeur est beaucoup plus importante. Un process très sophistiqué et très prometteur, décrit dans l’édition en ligne du 19 juin de la revue Nature Materials.

En exploitant le principe de la coagulation sanguine du corps, les chercheurs ont conçu des nanoparticules qui repèrent la tumeur, déclenchent un caillot de sang qui attire les nanoparticules d’un deuxième type qui délivrent le médicament. Sangeeta Bhatia, bio-ingénieur au MIT et ses collègues ont constaté que l'utilisation de ces deux types de nanoparticules, en tandem, sur des souris a permis de multiplier par 40, la quantité de médicament administrée à une tumeur. Les tumeurs chez ces souris ont cessé de croître, tandis que les souris qui n’avaient reçu qu’un seul type de nanoparticule ont continué à développer leur tumeur.

L'équipe de Bhatia a été inspirée par la capacité du système de coagulation de l'organisme d’apporter un grand nombre de réponses à un site lésé. Un caillot se forme grâce à une cascade de réactions qui conduit à la production d'une grande quantité d'une protéine appelée fibrine. Les chercheurs ont conçu leurs nanoparticules pour se greffer sur cette cascade. “Nous utilisons le processus d’amplification naturelle du corps pour apporter plus de médicaments à la cible”, explique Bhatia.

Pour le partage des tâches des nanoparticules: Plusieurs nanomédicaments ciblés sont déjà utilisés et beaucoup d'autres sont testés dans des essais cliniques. Certaines de ces nanoparticules comportent des molécules à leur surface qui se lient aux récepteurs du tissu cible. L'équipe de Bhatia a opté pour le partage des tâches, repérer la tumeur et livrer le médicament.
· Les nanoparticules “éclaireurs” sont conçues pour passer au travers des pores anormalement larges des vaisseaux sanguins de la tumeur. Une lumière infrarouge braquée sur ces ensembles de nanoparticules, ces nanoparticules chauffent juste ce qu’il faut pour endommager la tumeur et déclencher la cascade de coagulation.
· Les nanoparticules “récepteurs”: A la fin de la cascade, une enzyme appelée facteur XIII apporte la fibrine qui consolide le caillot. Les nanoparticules de médicament appelés récepteurs possède un fragment de protéine à sa surface qui est un substrat pour le facteur XIII. Les particules sont alors attirées par le processus de coagulation qui se développe sur le site de la tumeur. Les nanoparticules “récepteurs” déchargent alors leur cargaison de médicament. Le facteur XIII et la fibrine ont généré, durant pendant le processus de coagulation, d'autres sites de liaison sur la tumeur pour les nanoparticules récepteurs, ce qui permet une augmentation de 40 fois la quantité de médicament administrée.

C'est un très grand progrès dans l’utilisation des nanoparticules dans la délivrance de médicaments, les nanoparticules permettant généralement livrer 2-7 fois la dose par rapport aux méthodes conventionnelles, explique le Dr. Omid Farokhzad de l'hôpital Brigham and Women de Boston (Massachusetts). “Ce qui est nouveau ici, c'est que le système permet de créer un environnement naturel qui favorise l'accumulation de nanoparticules”.

Le défi sera de s'assurer que le déclencheur de particules et de caillots sanguins cible bien uniquement les tumeurs de sorte de ne pas causer de dommages dans d'autres parties du corps. Bhatia admet que son système est complexe et son équipe travaille à le simplifier.

Source: Nature Materials advance online publication doi:10.1038/nmat3049 (2011) “Nanoparticles hit tumours with one-two punch”

NEW YORK (Reuters Health) - A biodegradable polymeric nanoparticulate delivery system containing paclitaxel and the apoptosis-signaling molecule ceramide overcomes drug resistance in ovarian cancer, according to a report in the October 15th International Journal of Cancer.

Un système de livraison de nanoparticules enrobées de polymère biodégradable qui contient du paclitaxel et des molécules de ceramide qui enclanchent l'apoptose de la cellule parviennet à vaincre la résistance au cancer de selon un article du 15 octobre de Journal of Cancer

"The concept of tumor apoptotic threshold-lowering using ceramide modulation or other approaches has significant potential," Dr. Mansoor M. Amiji told Reuters Health. "This approach is especially appealing in the treatment of refractory (multidrug-resistant) tumors, since all chemotherapeutic agents eventually exert their effect through induction of apoptotic signaling."

"Cette approche a un grand intérêt pour les tumeurs qui sont réfractaiers aux traitements existants puisque tous les traitements exercent leur effet sur le mécanisme d'apoptose."

Dr. Amiji from Northeastern University, Boston, Massachusetts and colleagues examined the in vivo efficacy and safety of paclitaxel and ceramide coadministration in the nanoparticle formulation in drug-sensitive and multidrug-resistant ovarian tumor xenografts in mice.

The enhanced efficacy of the combination when administered in nanoparticle formulations was clearly observed, the authors say.

L'efficacité améliorée de la combinaison administrée dans des nanoparticules a été clairement observée.

The growth delay of the sensitive ovarian tumor xenografts was significantly longer after administration of the nanoparticle formulation of the combination (39.7 days) than after administration of the combination in solution (24.9 days).

Le retard de croissance de la tumeur a été significativement allongée.

The tumor volume doubling time reached 26.8 days when paclitaxel and ceramide were combined in nanoparticle formulations, compared to less than 13 days when the agents were administered as single agents in aqueous solutions and less than 19 days when they were administered as single agents in nanoparticles.

Le temps de doublement de la tumeur a attteint 26.8 jours avec le paclitaxel et la ceramide en nanoparticules comparé à moins de 13 jours admintrés en agents seuls

Similar increases in tumor growth delay and doubling times were obtained in mice bearing multidrug-resistant ovarian tumor xenografts, the report indicates.

There was no evidence of gross toxicity resulting from treatment with the drugs or their combination in aqueous solution or in the nanoparticle formulation, though there was a substantial increase in platelet counts after the combination nanoparticle treatment in mice bearing sensitive ovarian tumor xenografts.

"We are carrying out additional toxicity studies upon chronic administration of paclitaxel and ceramide in both solution and nanoparticle formulations," Dr. Amiji said.

Nous continuons l'étude