Découverte : nouvelle molécule dans le système immunitaire.

A Brigham and Women's Hospital-led team has identified a long sought-after partner for a key immune protein, called TIM-3, that helps explain its two-faced role in the immune system -- sometimes dampening it, other times stimulating it. This newly identified partner not only sheds light on the inner workings of the immune system in diseases such as HIV, autoimmunity, and cancer, but also provides a critical path toward the development of novel treatments that target TIM-3. The researcher's findings appeared last month in the journal Nature.

"There has been a lot of confusion around TIM-3 -- how does it both inhibit and activate the immune system," said Richard Blumberg, chief of the Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy at Brigham and Women's Hospital (BWH) and senior author of the paper. "This is a crucial question because TIM-3 has been recognized as an important drug target, but nobody really understands exactly how to approach it because of this Janus-like property."

The interest in TIM-3 as a drug target stems largely from its inhibitory role, particularly in cancer. When immune cells are stimulated over long periods of time, they switch on signals, such as TIM-3, that help them dial down their own activity. This chronically activated state, termed "exhaustion," is an immunological hallmark of chronic viral infections, such as HIV. It is also common in cancer. If there were a way to block TIM-3 pharmacologically, it could unleash the immune system, freeing it to attack tumors.

Despite this interest, the details of how TIM-3 works have been unclear -- until now. Blumberg, Vijay Kuchroo, PhD, director, Evergrande Center for Immunologic Diseases at Harvard Medical School and BWH, and colleagues, led by first author Yu-Hwa Huang, identified a critical TIM-3 partner, called CEACAM-1, whose presence determines how TIM-3 will behave. In CEACAM-1's presence, TIM-3 acts as an inhibitor. In its absence, TIM-3 takes on the properties of an activator.

These two molecules work together, forming a completely new structure that had never been appreciated before. In addition to their close partnership, they are highly similar to each other, on both structural and functional levels. In fact, it is these similarities that first led Huang to propose CEACAM-1 as TIM-3's long sought after partner.

Using a variety of approaches, Blumberg and his team were able to reveal the essence of CEACAM-1's role. Importantly, immune cells engineered to lack CEACAM-1 show increased inflammation. In mouse models of colorectal cancer, simultaneous blockade of both CEACAM-1 and TIM-3 led to enhanced anti-tumor responses.

"What's so exciting is that our data tell us how to target TIM-3," said Blumberg. "This really points us along a path to develop a completely new treatment paradigm for cancer as well as for other diseases, such as HIV."

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Une équipe de l'hôpital dirigé par Brigham a identifié un partenaire longuement recherché pour une protéine immunitaire clé, appelé TIM-3, qui aide à expliquer son rôle à double face dans le système immunitaire - parfois de ralentisseur, les autres fois de stimulant. Ce partenaire nouvellement identifié non seulement met en lumière les rouages du système immunitaire dans des maladies telles que le VIH, l'auto-immunité et le cancer, mais fournit également un chemin critique vers le développement de nouveaux traitements qui ciblent TIM-3. Les conclusions du chercheur sont apparues le mois dernier dans la revue Nature.

"Il ya eu beaucoup de confusion autour de TIM-3 - comment elle inhibe et active à la fois le système immunitaire", a déclaré Richard Blumberg: "C'est une question cruciale car TIM-3 a été reconnue comme une cible importante de médicament, mais personne ne comprend vraiment exactement comment l'aborder à cause de cette propriété de double figure."

L'intérêt de TIM-3 comme cible de médicament provient en grande partie de son rôle d'inhibiteur, en particulier dans le cancer. Lorsque les cellules immunitaires sont stimulés sur de longues périodes de temps, elles allument des signaux, tels que TIM-3, qui les aident à composer leur propre activité. Cet état chronique d'activité, appelé «épuisement», est une caractéristique immunologique des infections virales chroniques, telles que le VIH. Il est également fréquent dans le cancer. S'il y avait un moyen de bloquer TIM-3 pharmacologiquement, il pourrait libérer le système immunitaire pour attaquer les tumeurs.

Malgré cet intérêt, les détails de la façon dont TIM-3 œuvres ont été peu clair - jusqu'à maintenant. Des chercheurs ont identifié un partenaire important associé à TIM-3, appelé CEACAM-1, dont la présence détermine comment TIM-3 va se comporter. En présence de CEACAM-1, TIM-3 agit comme un inhibiteur. En son absence, TIM-3 prend les propriétés d'un activateur.

Ces deux molécules travaillent ensemble, formant une structure entièrement nouvelle qui n'avait jamais été apprécié avant. En plus de leur étroit partenariat, elles sont très semblables les unes aux autres, sur les deux niveaux structurels et fonctionnels. En fait, ce sont ces similitudes qui les premières ont conduit Huang à proposer CEACAM-1 comme le partenaire tant recherché de TIM-3.

En utilisant une variété d'approches, Blumberg et son équipe ont été en mesure de révéler l'essence du rôle de CEACAM-1. Fait important, les cellules immunitaires modifiées pour manquer de CEACAM-1 montrent une inflammation accrue. Dans les modèles murins de cancer colorectal, le blocage simultané de CEACAM-1 et TIM-3 conduit à des réponses anti-tumorales améliorées.

"Ce qui est excitant, c'est que nos données nous disent comment cibler TIM-3», a déclaré Blumberg. "Cela nous indique réellement une trajectoire pour développer un nouveau paradigme de traitement pour le cancer ainsi que pour d'autres maladies, telles que le VIH."

Nov. 23, 2007) — Investigators at St. Jude Children's Research Hospital have discovered a new signaling molecule that prevents immune responses from running amok and damaging the body. The finding could lead to the development of new treatments for cancer

Les chercheurs ont découvert une nouvelle molécule qui prévient le système immunitaire de faire des dommages dans le corps. Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer.

"The identification of IL-35 is especially exciting because, to date, it is the only known cytokine that is made specifically by regulatory T lymphocytes and can suppress the activity of effector T cells directly," said Lauren Collison, Ph.D., a postdoctoral fellow in Vignali's laboratory who contributed significantly to the project. "This suggests that controlling levels of IL-35 in patients might one day allow clinicians to dial the immune response up or down depending on the needs of the patient."

L'identification de IL-35 est très excitante parce que, à date, c'est la seule cytokine connue qui est faite spécifiquement pour réguler le lymphocyte T et qui peut supprimer l'activité des cellules effectot T.
Cela suggère que contrôler le niveau de IL-35 chez le spatients pourait un jour permettre aux cliniciens de contrôler la réponse immunitaire en plus ou en moins dépendants des besoins du patient.