Par-4, un gène anti-cancer

(Trois-Rivières) «On parle du cancer, mais il n'y a pas un cancer. Chaque cancer est différent», explique le professeur Éric Asselin, directeur du Groupe de recherche en signalisation cellulaire à l'Université du Québec à Trois-Rivières. C'est une des raisons, explique-t-il, pourquoi il est si difficile de le traiter.

Avec son équipe de doctorants et d'étudiants aspirants à la maîtrise du programme de biologie cellulaire et moléculaire, le professeur Asselin vient toutefois de faire une percée très prometteuse qui pourrait représenter l'avenir en matière de traitement du cancer.

La découverte est d'une telle importance qu'elle vient d'être publiée dans la prestigieuse revue Oncotarget qui est dirigée par un conseil éditorial comprenant 18 membres de l'Académie nationale des sciences et plusieurs récipiendaire d'un prix Nobel et Lasker.

Pourtant, l'équipe dirigée par le professeur Asselin n'a découvert aucun nouveau médicament, mais plutôt l'effet spectaculaire produit par la combinaison de certaines approches thérapeutiques en oncologie.

Selon cette découverte, c'est en conjuguant certains traitements que les résultats semblent les plus prometteurs. Le professeur Asselin en est tellement certain qu'il estime maintenant que pour de nombreux patients atteints de cancer, l'avenir est aux approches combinées.

Pour comprendre cette découverte et son importance, il faut se rappeler que dans le cancer, les réactions chimiques normales qui permettent l'apoptose, c'est-à-dire la mort programmée des cellules, sont déréglées. La cellule reçoit au contraire un signal de se multiplier. Se forme alors une tumeur cancéreuse.

Normalement, c'est la PAR-4 (prostate apoptosis response-4) qui intervient et induit la mort des cellules. Mais dans beaucoup de cancers, ce mécanisme est défectueux.

Dans bien des cancers, les chercheurs constatent que la PAR-4 n'agit plus. Pire encore, cette protéine disparaît des radars.

Les chercheurs de l'UQTR ont introduit la PAR-4 dans les cellules cancéreuses à titre de protéine thérapeutique, certains que sa simple présence allait donner aux cellules le signal de mourir, ce qui aurait mis fin à leur prolifération anarchique, donc à la tumeur.

À leur grande surprise, la PAR-4 disparaissait au lieu de remplir sa mission. «On savait que la protéine était pourtant introduite dans la cellule. Mais elle n'était pas là», a constaté le professeur Asselin.

L'équipe de l'UQTR a fini par comprendre que la PAR-4 avait été dégradée par le protéasome, un complexe enzymatique que le professeur Asselin compare à une véritable usine de recyclage microscopique qui transforme les protéines obsolètes en plus petites composantes en vue d'être réutilisées.

Il fallait donc trouver la cause de ce phénomène et trouver le moyen d'empêcher que la PAR-4 disparaisse afin qu'elle puisse jouer son rôle de suppression des tumeurs.

L'équipe du professeur Asselin a compris que le protéasome est contrôlé par une voie de signalisation appelée AKT, c'est-à-dire une route par laquelle des messages chimiques parviennent jusqu'au noyau de la cellule.

À la guerre comme à la guerre. Qui contrôle les communications gagne pas mal de batailles. «On s'est donc dit: Bloquons cette voie de signalisation et on va voir si l'on est capable de rétablir tout ça», raconte le chercheur.

Leur intuition a été récompensée. Selon les résultats obtenus en laboratoire, le seul fait de couper cette voie de signalisation a permis à la PAR-4 de se réactiver et de faire son travail.

Les travaux de l'UQTR sont extrêmement prometteurs et l'équipe prévoit faire des essais sur des souris de laboratoire dès cet été ou cet automne.

Une approche combinée comme celle qui fut mise en évidence à l'UQTR, croit le professeur Asselin, pourrait accroître grandement l'efficacité des traitements et permettre d'éviter le développement de la chimiorésistance qui survient souvent chez les patients.

Malgré cette découverte, les chercheurs ont constaté que chez certains patients, la voie de signalisation AKT était hyperactive alors que chez d'autres, elle ne l'est pas. La découverte ne répond donc pas à toutes les attentes en matière de traitement du cancer. C'est pourquoi le professeur Asselin estime qu'il serait intéressant pour le système de santé d'investir dans la nouvelle médecine dite personnalisée qui pourrait déterminer si un patient réagira bien à un tel traitement combiné avant même de le subir. Bien des souffrances et beaucoup d'argent pourraient alors être épargnés, estime-t-il.

The bottom line, Alvarez says, is that Par-4 downregulation is both a necessary and sufficient step for breast tumor recurrence. "Par-4 downregulation allows tumor cells to survive tumor regression caused by oncogene inhibition or chemotherapy."

Finalement, la régulation à la baisse de Par-4 est une étape  nécessaire et suffisante pour la récurence du cancer du . Cette régulation à la baisse permets aux cellules cancéreuses de survivre à la régression de la tumeur causée par une inhibition de l'oncogène ou une chimio.

That conclusion suggests that strategies that increase Par-4 expression in tumors could pay therapeutic dividends. In fact, turning Par-4 back on in recurrent tumor cells led to their rapid death. However, "drugging' Par-4 won't be easy," he says.

Cette conclusion suggère que les stratégies qui augmentent l'expression de PAr-4 dans les tumeurs pourraient être payantes thérapeuthiquement. En fait, faire que Par-4 revienne dans les cellules cancéreuses veut dire la mort de celles-ci. Toutefois médicamenter Par-4 ne sera pas facile

Par-4 is a tumor suppressor protein that functions through interactions with other proteins. Neither an enzyme nor a signaling receptor, it is not a traditionally "druggable" molecule. However, if researchers can identify the biochemical pathway that controls Par-4, or molecules that can modulate Par-4 activity directly, they may be able to increase the efficacy of neoadjuvant therapy of primary tumors as well as treat recurrent breast cancers more effectively, Alvarez says. The team is now working on identifying pathways that regulate Par-4 levels.
Other authors from Penn include Tien-chi Pan, Jason Ruth, Yi Feng, Alice Zhou, and Dhruv Pant.
Par-4 est une protéine qui supprime les fonctions à travers des interactions avec d'autres protéines. Ce n'est ni une enzyme, ni un récepteur, ce n'est donc pas quelque chose qu'on peut médicamenter d'après la tradition. Toutefois si les chercheurs peuvent identifier le chemin moléculaire et biochimique qui contrôle Par-4, ou les molécules qui peuvent moduler l'activité de Par-4, ils peuvent être capables d'augmenter l'efficacité de thérapies néo-adjuvantes des tumeurs primaires et traiter les cancers récurrents plus efficacement. L'équipe travaille maintenant sur les chemins moléculaires qui régule Par-4

(July 23, 2009) — Human cells are able to secrete a cancer-killing protein, scientists at the University of Kentucky's Markey Cancer Center have found.

Les cellules humianes sont capables de secréter une protéine tueuse de cancer selon les scientifiques du Centre de l'université de Kentuky.

Researchers led by Vivek Rangnekar, UK professor of radiation medicine, have determined that the tumor-suppressor protein Par-4, initially thought to be active only within cells expressing the Par-4 gene, is in fact secreted by most human and rodent cells and can target large numbers of cancer cells by binding to receptors on the cell surface.

La protéine Par-4 censée être active seulement dans les cellules exprimant le gène Par-4 est en fait secrétée par la plupart des cellules humaines et celles des rats et peuvent cibler un grand nombre de cellules canécreuses en se liant à leurs récepteurs de surface.

This discovery, published today in the leading journal Cell, makes Par-4 a very attractive molecule for future research aimed at developing new cancer treatments.

Ceci fait de PAr-4 une molécule attrayante pour la recherche future et pour développer de nouveaux médicaments.

"It was a pleasant surprise, when we noticed that Par-4 protein is secreted by cells," Rangnekar said. "This new finding means it is not necessary to make genetic modifications, or to employ recombinant viruses, to deliver the Par-4 gene to cancer cells, and it significantly expands the potential applications of Par-4 to selectively kill cancer cells."

Funded by several grants from the National Institutes of Health, Rangnekar's study found that when the Par-4 molecule binds to its receptor GRP78 on the surface of a tumor cell, it triggers a biological process called apoptosis or "cell suicide." Consistent with previous research by Rangnekar's laboratory with intracellular Par-4, the newly discovered secreted Par-4 acts selectively against cancer cells, leaving healthy cells unharmed. Few other molecules are known to exhibit such selectivity.

Quand Par-4 se lie à son récepteur GRP78 cela enclanche un processus biologique appelé apoptose ou suicide cellulaire. Par-4 est donc sélectif de cellules cancéreuses ce qui est le fait de peu d'autres molécules.

One molecule, known as TRAIL, also exerts cancer-cell-specific effects. However, Rangnekar's most recent study discovered that apoptosis inducible by TRAIL is dependent upon extracellular Par-4 signaling via cell surface GRP78. Thus, the researchers conclude, Par-4 activates a novel pathway involving cell surface GRP78 receptor for induction of apoptosis. In other words, without Par-4, TRAIL lacks the ability to cause "cell suicide."

Une molécule connue sous le nom de TRAIL a aussi des effets spécifiques sur les cellules cancéreuses. Toutefois la récente étude a découvert que l'apoptose induite par TRAIL est dépendante de Par-4 à travers GRP78. En d'autres mots sans Par-4, TRAIL ne peut pas causer le suicide cellulaire de Par-4.

Rangnekar first discovered the Par-4 gene in 1993. In 2007, Rangnekar's team introduced the gene into a mouse embryo, creating a cancer-resistant "supermouse" that did not develop tumors. In fact, the mice possessing Par-4 actually live a few months longer than lab mice without the gene, indicating that Par-4 mice have no toxic side effects.

While Par-4 is not necessarily a "magic bullet" — it does not target every type of cancer cell — Rangnekar says it could play a major role in developing new combination treatment modalities for cancer patients. His hope is that the next generation of treatments will be even more effective than conventional treatments available today, with fewer and less severe side effects.

L'espoir de Rangnekar est que la prochaine génération de médicaments pourrait être plus efficace avec moins d'effets secondaires.

"I look at this research from the standpoint of how it can be developed to benefit the cancer patient, and that's what keeps us focused," Rangnekar said, discussing the potential of Par-4 in 2007. "The pain that cancer patients go through — not just from the disease, but also from the treatment — is excruciating. If you can treat the cancer and not harm the patient, that's a major breakthrough."



Rangnekar holds the Alfred Cohen, M.D., Endowed Chair in Oncology Research at the UK College of Medicine.

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Une équipe de l'Université du Kentucky a mis au point des souris qui résistent aux cancers et vivent même légèrement plus longtemps que leurs congénères. Pour ce faire, ils ont introduit dans l'ADN des rongeurs le gène Par-4 (prostate apoptosis response 4). Des travaux précédents ont montré qu'il jouerait un rôle important dans l'éradication des cellules cancéreuses, notamment dans la prostate.

L'espèce de souris de laboratoire utilisée par les chercheurs américains a pour particularité d'être particulièrement vulnérable aux cancers. Or, après avoir "reçu" ce gène Par-4, elles ont développé une "résistance au cancer" qu'elles ont également transmise à leur descendance, expliquent les scientifiques dans le journalcancerresearch



Autre gros avantage de ce gène : contrairement à la plupart des traitements anti-cancers, le Par-4 détruit les cellules cancéreuses sans endommager les cellules saines.

L'annonce est porteuse d'espoirs : des applications thérapeutiques sur les cancers humains sont possibles, ont souligné les chercheurs. Mais, préviennent-ils, des études complémentaires seront nécessaires. "Il est important de se rappeler que ce travail a uniquement été mené sur des souris génétiquement modifiées, a pointé sur BBC News un porte-parole de Cancer Research UK. Et davantage de recherches sont requises avant de savoir si cela peut être adapté aux humains."

Nov. 27, 2007) — A mouse resistant to cancer, even highly-aggressive types, has been created by researchers at the University of Kentucky. The breakthrough stems from a discovery by UK College of Medicine professor of radiation medicine Vivek Rangnekar and a team of researchers who found a tumor-suppressor gene called "Par-4" in the prostate.

Une souris résistante au cancer, même aux formes les plus agressives, a été créé par les chercheurs. Cette avancée vient d'une découverte du professeur Rangnekar qui a trouvé un gène suprresseur de tumeur appelé "Par-4" dans la prostate.

The researchers discovered that the Par-4 gene kills cancer cells, but not normal cells. There are very few molecules that specifically fight against cancer cells, giving it a potentially therapeutic application.

Les chercheurs ont découvert que ce gène Par-4 tue les cellules cancéreuse mais pas les normales. Il y a très peu de molécules qui combattent spécifiquement le cancer et qui pourraient avoir une application thérapeuthique.


Rangnekar's study is unique in that mice born with this gene are not developing tumors. The mice grow normally and have no defects. In fact, the mice possessing Par-4 actually live a few months longer than the control animals, indicating that they have no toxic side effects.

L'étude de Rangnekar est unique en ce que les souris nées avec ce gène ne dévelopepnt pas de tumeurs. Les souris se développent normalement et n'ont pas de défaut. En fait les souris possédant le gène Par-4 vivent plus veilles de quelques mois que les autres, ce qui indique qu'il n'y a pas d'effet toxique à avoir ce gène.

"We originally discovered Par-4 in the prostate, but it's not limited to the prostate. The gene is expressed in every cell type that we've looked at and it induces the death of a broad range of cancer cells, including of course, cancer cells in the prostate," said Rangnekar. "The interesting part of this study is that this killer gene is selective for killing cancer cells. It will not kill normal cells and there are very, very few selective molecules out there like this."

"Nous avons découvert le gène PAr-4 dans la prostate mais il n'est pas limité à la prostate. Le gène est exprimé dans tous les types de cellules que nous avons étudiés et il induit la mort d'un grande variété de cellules cancéreuses. La partie intéressant e de l'étude est que le gène est sélectif c'est-à-dire qu'il ne tue pas les cellules normales et il y a très très peu de molécules qui ont cette caractéristique.

To further investigate the potential therapeutic benefits of this gene, Rangnekar's team introduced it into the egg of a mouse. That egg was then planted into a surrogate mother.

Pour investiger encore plus le potentiel thérapeuthique de ce gène. l'équipe de Rangnekar l'a introduit dans un oeuf de souris. L'oeuf a alors été implanté chez une mère souris.

"The mouse itself does not express a large number of copies of this gene, but the pups do and then their pups start expressing the gene," Rangnekar said. "So, we've been able to transfer this activity to generations in the mouse."

"la souris elle-même n'a pas exprimé beaucoup ce gène mais ses rejetons oui. Aussi nous avons été capable de transférer cette activité à des générations de souris."

The implications for humans could be that through bone marrow transplantation, the Par-4 molecule could potentially be used to fight cancer cells in patients without the toxic and damaging side effects of chemotherapy and radiation therapy.

L'implications pour les humain est que à travers la transplantation de moelle, la molécule PAr-4 pourrait être utilisée pour combattre les cellules cancéreuses chez les patients sans avoir d'effet toxique ou d'effets secondaires comme la chimio et la radiation.

"When a cancer patient goes to the clinic, they undergo chemotherapy or radiation and there are potential side effects associated with these treatments," Rangnekar said. "We got interested in looking for a molecule which will kill cancer cells and not kill normal cells, but also would not be toxic with regard to the production of side effects to the entire organism. We are thinking of this in a holistic approach that not only would get rid of the tumor, but also not harm the organism as a whole. Before this animal study, we published a lot of work indicating that in cell culture, there's no killing of normal cells. This is the proof that it doesn't kill normal cells because the mouse is alive and healthy."


Rangnekar admits there is much more work to be done before this research can be applied to humans, but agrees that is the most logical next step.

Rangekar admet qu'il y a encore beaucoup de travail à faire avant que ce ne soit appliqué aux humains mais penses que logiquement c'est la prochaine étape.