les micros Arn

Une étude réalisée en collaboration avec l’Institut pour le système de production animale en environnement méditerranéen du Conseil National des Recherches de Naples (Ispaam-Cnr) a permis de découvrir de nouveaux mécanismes qui expliquent comment les tumeurs cancéreuses peuvent développer des capacités de résistance aux traitements visant à les détruire.

Andrea Scaloni, Directeur de l’Ispaam-Cnr, explique que c’est en appliquant des techniques modernes d’analyse génomique et protéomique que les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme fonctionnel de la protéine Ape1. Cet enzyme de réparation des dommages de l’ADN contribue au maintien de la stabilité génomique, mais il paraît être également déterminant dans les phénomènes de chimio-résistance pour certaines formes tumorales, notamment celles du , des et du (glioblastome). Avec cette étude, les chercheurs ont donc découvert un nouveau rôle dans le processus de tumorogenèse.

Selon les résultats de cette recherche, la protéine Ape1 est capable de réguler le traitement des micro-Arn, des petites molécules d’acide ribonucléique (ARN), contribuant à réguler l’expression des gènes impliqués dans les phénomènes de chimio-résistance. Les chercheurs ont également souligné comment cette protéine, grâce à l’interaction avec beaucoup d’autres, joue un rôle très important dans le développement du cancer.

Les analyses ont été faites sur plusieurs lignées cellulaires tumorales et elles ont ouvert de nouveaux scénarios thérapeutiques. Selon le Directeur de l’Ispaam-Cnr, les résultats de cette recherche seront fondamentaux dans l’étude et le développement de médicaments innovants, capables d’interférer avec ce mécanisme de résistance et de rendre les cellules malades plus sensibles aux traitements les plus fréquemment utilisés, comme la chimiothérapie et la radiothérapie, en augmentant ainsi leur efficacité.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Researchers at UT Southwestern Medical Center have identified a second role for a class of RNA-binding proteins, revealing new insights about neurological diseases and conditions associated with this protein such as autism, epilepsy, and certain types of cancer.

"These data should promote a re-evaluation of those diseases to see if this new function that we've identified contributes to those defects," said senior study author Dr. Michael Buszczak, Associate Professor of Molecular Biology and with the Hamon Center for Regenerative Science and Medicine at UT Southwestern.

The study, published recently in Developmental Cell, indicates that RNA-binding fox (Rbfox) proteins oversee translation of messenger RNA, or mRNA, into proteins. Using the fruit fly Drosophila as a model, researchers showed that the Rbfox1 protein, in particular, has this regulatory role.

Rbfox1 proteins were known to play a key role in splicing together coding portions of genes called exons to form mRNA, which is subsequently translated to form proteins. Splicing largely takes place within the nucleus of cells, where many Rbfox1 proteins are found. But there are also variants of Rbfox1 proteins found in the cytoplasm -- the portion of the cell outside the nucleus -- and the function of those cytoplasmic proteins had not been understood.

"We found that cytoplasmic Rbfox1 represses the production of specific proteins," Dr. Buszczak said.

The lead author of the study, UT Southwestern Molecular Biology graduate student Arnaldo Carreira-Rosario, found that Rbfox1 binds to specific elements at the ends of mRNA molecules, preventing these mRNAs from being translated into proteins. If Rbfox1 proteins are lost and mRNA is no longer repressed, that could lead to aberrant growth of cells, or cancers.

The researchers found that cytoplasmic forms of Rbfox1 were required for germ cell development in Drosophila. "Without this protein, the germ cells are blocked in a very specific stage of differentiation and just linger there. They can't differentiate into mature eggs," said Dr. Buszczak, an E.E. and Greer Garson Fogelson Scholar in Medical Research.

This block leads to sterility in female Drosophila and, in other contexts, can result in an inappropriate proliferation of cells, which underlies cancer.

Work by co-author Dr. Mani Ramaswami of Trinity College Dublin in Ireland points to a link between the newly identified function of Rbfox1 proteins and neuronal development and function, which could have important implications for a number of the neuronal disorders linked to disruption of Rbfox1.

"The idea is that loss of Rbfox1 causes disease by disrupting protein expression, not RNA splicing," Dr. Buszczak said. "If this interpretation is correct, then it has implications for how one would develop therapeutics to treat the disease in question."


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Les chercheurs de l'UT Southwestern Medical Center ont identifié un second rôle pour une classe de protéines liant l'ARN, révélant de nouvelles connaissances sur les maladies et les troubles neurologiques associés à cette protéine comme l'autisme, l'épilepsie, et certains types de cancer.

«Ces données devraient promouvoir une réévaluation de ces maladies pour voir si cette nouvelle fonction que nous avons identifié contribue à ces défauts», a déclaré l'auteur principal de l'étude Dr Michael Buszczak, professeur agrégé de biologie moléculaire et avec le Centre for Regenerative Hamon des sciences et de médecine à l'UT Southwestern.

L'étude, publiée récemment dans Developmental Cell, indique que la protéine Rbfox contrôle la traduction de l'ARN messager ou ARNm, en protéines. En utilisation la mouche drosophile comme modèle, les chercheurs ont montré que la protéine Rbfox1, en particulier, a un rôle réglementaire.

Les protéines Rbfox1 sont connues pour jouer un rôle clé dans l'aboutement du codage des parties de gènes appelés exons pour former l'ARNm qui est ensuite traduit pour former des protéines. L'épissage prend une grande place dans le noyau des cellules, où de nombreuses protéines Rbfox1 se trouvent. Mais il existe également des variantes des protéines Rbfox1 trouvées dans le cytoplasme - la partie de la cellule en dehors du noyau - et la fonction de ces protéines cytoplasmiques n'a pas été compris.

"Nous avons constaté que Rbfox1 cytoplasmique refoule la production de protéines spécifiques," a déclaré le Dr Buszczak.

L'auteur principal de l'étude, UT Southwestern Molecular Biology étudiant diplômé Arnaldo Carreira-Rosario, a constaté que Rbfox1 se lie à des éléments spécifiques aux extrémités des molécules d'ARNm, empêchant ces ARNm d'être traduit en protéines. Si les protéines Rbfox1 sont perdues et si l'ARNm ne sont plus réprimé, cela pourrait conduire à une croissance anormale de cellules, ou à des cancers.

Les chercheurs ont découvert que les formes cytoplasmiques de Rbfox1 ont été nécessaires pour le développement des cellules germinales chez la drosophile. «Sans cette protéine, les cellules germinales sont bloqués à un stade très spécifique de la différenciation et reste juste non-développé à cet endroit. Ils ne peuvent pas se différencier en ovules matures», a déclaré le Dr Buszczak, un E.E. et Greer Garson Fogelson Scholar en recherche médicale.

Ce bloc conduit à la stérilité chez la femelle Drosophila et, dans d'autres contextes, peut entraîner une prolifération inappropriée de cellules, qui sous-tend le cancer.

Les travaux de co-auteur, le Dr Mani Ramaswami de Trinity College Dublin en Irlande pointe vers un lien entre la fonction nouvellement identifié des protéines Rbfox1 et le développement neuronal et la fonction, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour un certain nombre de troubles neuronaux liés à la perturbation de Rbfox1 .

"L'idée est que la perte de Rbfox1 provoque la maladie en perturbant l'expression des protéines, sans épissage de l'ARN", a déclaré le Dr Buszczak. "Si cette interprétation est correcte, alors il a des répercussions sur la façon dont on pourrait développer des thérapies pour traiter la maladie en question."

June 10, 2013 — The predominant cause of death in cancer patients is metastasis, the formation of secondary tumors in other organs like the brain, liver, and lungs. Cancer cells detach from the original primary tumor and reach a single cell or group of cells in another organ. The cells of the body normally remain in place through adhering to an extracellular substance. However, cancer cells learn how to release themselves from these bonds and invade surrounding tissues, blood, and the lymphatic system.

La cause principale de la mort pour les patients du cancer est la métatstase. La formation d'une seconde tumeur dans d'autres organes comme le cerveau, le foie ou les poiumons. Les cellules cancéreuses se détachent de la tumeur original et atteignent une cellule seule ou un groupe de cellules dans un autre organe. Les cellules du corps restent normalement en place en adhérant à une substance extra-cellulaire. toutefois les cellules cancéreuses apprennent comment s'échapper de leurs limites et envahissent des tissus environnants, le sang, ou le système lymphatique.

The transformation of sedentary, specialized cells into wandering, invasive, and unspecialized cells is called epithelial-mesenchymal transition (EMT), which is central to metastasis. EMT is a multistage process, which is accompanied by a fundamental change in cell morphology and number of genetic programs. The molecular processes that govern EMT, however, are still poorly understood.

La transformation de sédentaires à cellules envahisssantes est appelé transition épithélial-mesenchémial (EMT) ce qui est central pour les métastases. EMT est un processus à plusieurs étapes qui est accompagné par un changement fondamental dans la morphologie de la cellule et dans plusieurs programmes génétiques. Le processus qui gère la EMT est par contre très peu compris.

Main Switch Found

The research groups of Prof. Gerhard Christofori of the Department of Biomedicine at the University of Basel; Prof. Erik van Nimwegen from the Biozentrum, University of Basel; and Prof. Dirk Schuebeler from the Friedrich Miescher Institute have discovered a master regulator of EMT and metastasis: the transcription factor Sox4 is upregulated in its activity and triggers the expression of a number of genes that play an important role during EMT and metastasis.

Un groupe de recherche a découvert une switch (interrupteur) principale de EMT et des métastases L facteur de transition Sox4 est régulé à la hausse et initie l'expression d'un grand nombre de gènes qui jouent un rôle durant EMT et les métastases

In particular, Sox4 promotes the expression of the enzyme
Ezh2, a methyltransferase, which generally influences methylation of specific proteins (histones), the packaging of the genetic material, and thus its readability and gene expression. Due to this change in genetic information, the behavior and function of cells are reprogrammed -- a process that is currently observed during metastasis. Such a change in gene expression is also found in patients with malignant cancer and metastasis and correlates with a poor prognosis.

plus particulièrement Sox4 promeut l'expression d'un enzyme appelé Ezh2 , un méthyltransferase qui influence la méthylation des protéines spécifiques (histones),
L'empaquetage du matériel génétique et ainsi la capacité d'un gène de s'exprimer, Du à ces changements dans l'information génétique, le comportement des cellules et les fonctions sont reprogrammées, un processus observé durant les métastases. Un tel changement dans l'expression des gènes est trouvé également dans les patients avec un cancer malin et les métastases et corrélé avec un mauvais diagnostic.

These findings point to the possibility that the inhibition of the transcription factor Sox4 and especially the methyltransferase Ezh2 could hinder metastasis in cancer patients. Appropriate medications are currently being developed but they need to undergo clinical trials before being used in patients. The research was implemented within the framework of the SystemsX.ch-RTD Project "Cell Plasticity."

Avec ces découvertes pointe la possibilité que l'inhibition du facteur de transcription Sox4 et spécialement du methyltransferase Ezh2 pourrait empêcher ;es métastases chez le patient cancéreux. Des médicaments sont présentement développés mais il faut encore les tester en clinique.

(Jan. 9, 2008) — Howard Hughes Medical Institute researchers have identified small pieces of ribonucleic acid (RNA) that suppress the spread of breast cancer to the lungs and bone. The new research shows that the most invasive and aggressive human breast cancer tumors are missing three critical microRNA molecules. When the researchers put those molecules back into human breast cancer tumors in mice, the tumors lost their ability to spread.

Les chercheurs ont identifié de petites pièces d'ARN qui suppriment les métastases du cancer du aux poumons et aux os. La recherche montre que les plus invasifs des cancers du sein manquent de ces 3 ARNs critiques. Quand les chercheurs remettent ces molécules dans les tumeurs du cancer du sein chez les souris, les tumeurs perdent leurs capacités de se répandre.


"The tiny RNAs prevent the spread of cancer by interfering with the expression of genes that give cancer cells the ability to proliferate and migrate," said senior author Joan Massagué, a Howard Hughes Medical Institute researcher at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Les petites ARNs préviennent que le cancer se répandent en interférant avec l'expression des gènes qui donnent au cellules cancéreuses la capacité de proliférer et de migrer

The researchers said their new research findings add to the growing number of cellular targets for drugs designed to prevent breast cancer metastasis. The scientists are also optimistic that their work could spur the development of new clinical tests to assess the likelihood that breast tumors will metastasize. Metastasis of breast cancer is the leading cause of death from the disease.

Les chercheurs disent que leur nouvelle découverte ajoute au nombre croissant de cibles celllulaires pour prévenir les métastases du cancer du Les scientifiques sont aussi optimistes que leur travail pourrait amener le développement de nouveaux tests cliniques pour savoir si la tumeur du sein pourra se répandre ailleurs.

Metastasis occurs when cells from a primary tumor break off and invade another organ. It is the deadliest transformation that a cancer can undergo, and therefore researchers have been looking for specific genes that propel metastasis. If they can identify distinctive metastatic gene programs for different cancers, it may be possible to slow or halt metastases by targeting the proteins produced by those genes.

In the experiments reported in Nature, the researchers explored the role that microRNAs play in controlling the expression of genes that trigger the spread of breast cancer. MicroRNAs, which are no more than 20-22 nucleotides in length, play an important role in development, cancer, stress responses and viral infections. Unlike the large messenger RNA (mRNA) molecules that code for cellular proteins, the microRNAs regulate gene activity by repressing or enhancing the translation of mRNAs.

Messenger RNA molecules are the genetic templates for proteins. In constructing proteins, the mRNA template is transcribed from DNA genes and transported to the ribosomes -- the cell's protein factories that are large complexes of protein and RNA. Given the importance of mRNA as an information-carrying molecule, the machinery that regulates mRNA levels and destroys faulty mRNA is critical in ensuring that errors in the genetic code are not passed on to proteins.

Massagué and his colleagues have focused on identifying the driving forces behind the spread of breast cancer, and have, in previous work, identified distinct genetic signatures associated with metastasis to the bone and the lungs. They decided to explore the role of microRNAs in breast cancer shortly after other researchers published data showing that certain tumors, including breast cancers, had decreased levels of microRNA expression. These observations suggested to Massagué and others that loss of the gene-suppressing molecules might well play a key role in the growth and spread of tumors.

To follow up on that hunch, Tavazoie and others in Massagué's lab set their sights on identifying microRNAs that were suppressed only in aggressive, metastatic human breast cancers. They first analyzed cultured metastatic human breast cancer cells to create a genetic profile of the array of microRNAs produced by the cancerous cells. When they compared this microRNA profile to that from non-metastatic cancer cells, they found that a small subset of microRNAs was greatly reduced only in the metastatic cells.

They next found that when they restored normal levels of three of these microRNAs--miR-335, miR-126 and miR-206--in the cultured human breast cancer cells, it greatly reduced the cells' ability to spread to the lungs or bones of mice. They also obtained a sample of metastatic cells from a breast cancer patient and found that those cells had lost the same three microRNAs identified in the cell culture experiments.

Ils ont alors découvert que lorsque le niveau des micros ARNs miR335 miR126 et miR206 étaientr remis à la normale dans les cellules cancéreuses du sein cela réduisait grandement la capacité des cellules cancéreuses de se répandre aux poumons et aux os. Ils ont aussi obtenu un exemple de tissu cancéreus d'une patiente et ont trouvé que ces cellules avaient perdu exactement les mêmes 3 micros ARNs qu'ils avaient identifié.
To study a broader sample of cancers, the researchers measured levels of the microRNAs in cancer cells from 20 patients with breast cancer. They found lower levels of the microRNAs in patients whose breast cancers had metastasized than in those whose cancers had not metastasized.

Additional biological analyses revealed that miR-126 influences the proliferation rate of the metastatic cells, whereas miR-335 and miR-206 influence the cancer cells' ability to migrate into lungs or bone.

The researchers found a particularly strong association between loss of miR-335 and cancer relapse, so they next sought to determine which genes were regulated by that particular microRNA. Their genetic analyses revealed a set of six genes whose activity greatly increased with loss of miR-335 in metastatic cells. Two genes in particular, SOX4 and TNC, were known to regulate cell migration, which is critical for cancer invasion of other tissues. When the scientists knocked down the activity of those two genes, they reduced the cancer cells' ability to spread.

Les chercheurs ont trouvé une association forte entre la perte la perte de miR-335 et la rechûte du cancer, aussi ils ont cherché à déterminer quels gènes étaient régulés par la particule micro-arn. Leur analyse génétique a révélé un paquet de 6 gènes dont les activités augmentaient avec la perte de miR-335 dans les cellules métastasées. Deux gènes enparticulier, SOX4 et TNC étaient connus pour régulé la migration de la cellule ce qui est critique pour envahir les autres tissus. Quand les scientifiques ont annulés l'activité de ces deux gènes, ils ont réduit la capacité  des cellule à se répandre.

Taking the analysis a step further, Massagué's team sifted through genetic data from 368 patients with breast cancer. Those data showed that tumors with a higher level of expression of the six miR-335-regulated genes were much more likely to metastasize than those tumors with a lower level of expression of the six genes.

According to Massagué, identification of the microRNAs and the metastasis-controlling genes they regulate could prove valuable for both breast cancer prognosis and treatment. "The gene signature we have identified could offer another tool for assessing the likelihood that a cancer will progress," he said. "There are quite a few of these signatures, and the most useful ones are those that consist of genes that are not just markers, but are actually mediators of metastasis. And in this gene signature, we have identified just such a set of mediators.