ADAM17

Researchers from the University of Copenhagen have discovered what regulates an enzyme that is central to the growth of cancer tumors. This could be of great value to future cancer treatment.

Danish researchers from the University of Copenhagen have discovered what controls the enzyme that aids the growth of cancer tumors. These findings could be of great value to cancer treatments and has just been published in the journal, Nature Communications.

The enzyme is called ADAM17 and it aids growth in cells.

"ADAM17 is very important to the growth of cancer tumors. It functions as a molecular pair of scissors, separating molecules from the cell's surface which then increases cell growth. The problem being that in cancer cells this growth is over-activated and so the cancer tumor grows rapidly and uncontrollably," Postdoc Sarah Dombernowsky explains. She is part of Associate Professor Marie Kveiborg's research group at the Department of Biomedicine & BRICK, at Copenhagen Biocenter.

Researchers from all over the world have long been interested in finding ways to restrict ADAM17 and thus inhibit the growth of cancer tumors. Among other things, they have tried to impede the process with different drugs. However, these drugs also obstructed other important scissors, which led to patients suffering severer side effects.

This is why it is of such great importance that Sarah Dombernowsky and her colleagues have now located a mechanism that controls ADAM17.

The cancer tumor cannot grow

"We have discovered that the protein PACS-2 plays a big part in the transportation of ADAM17 in cells. ADAM17 moves in and out of the cell, but it has to remain on the surface to be able to cut off molecules and thus further growth. We have showed that without the PACS-2, ADAM17 returns less regularly to the surface; it's broken down instead," Sarah Dombernowsky elaborates.

Thus ADAM17 is rendered incapable of helping the cancer tumor grow and it provides us with fundamental knowledge, which may be used to improve future cancer treatments.

"There have been attempts at developing a pill to inhibit ADAM17, only the patients became ill due to side effects, because other, similar enzymes were also affected. But if you inhibit PACS-2, you can, in principle, obstruct only ADAM17, which would enable us to inhibit the growth of the cancer tumor," Sarah Dombernowsky states.

Marie Kveiborg's group is currently conducting animal experiments to learn more about the effect of ADAM17-inhibition.

"We're currently experimenting on mice to see if the cancer growth slows down, and it is our distinct expectation that it will. In the long-term, we would like to develop something that through PACS-2 allows us to fine-tune ADAM17, which could then eventually become part of a more targeted cancer treatment," Sarah Dombernowsky concludes.


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Des chercheurs de l'Université de Copenhague ont découvert ce qui régule une enzyme qui est au cœur de la croissance des tumeurs cancéreuses. Cela pourrait être d'une grande valeur à l'avenir dans le traitement du cancer.

Des chercheurs danois de l'université de Copenhague ont découvert ce qui contrôle l'enzyme qui facilite la croissance des tumeurs cancéreuses. Ces résultats pourraient être d'une grande valeur pour les traitements du cancer et vient d'être publiée dans la revue Nature Communications.

L'enzyme est appelé ADAM17 et il facilite la croissance des cellules.

"ADAM17 est très important pour la croissance des tumeurs cancéreuses. Il fonctionne comme une paire moléculaire de ciseaux en séparant des molécules de la surface de la cellule ce qui augmente alors la croissance cellulaire. Le problème est que dans les cellules cancéreuses cette croissance est trop activée et le cancer se développe rapidement et de façon incontrôlée ", explique Sarah Postdoc Dombernowsky. Elle fait partie du groupe de recherche du Professeur agrégé Marie Kveiborg au ministère de la biomédecine et BRICK, à Copenhague Biocenter.

Des chercheurs de partout dans le monde ont longtemps été intéressé à trouver des moyens de restreindre ADAM17 et donc inhiber la croissance de tumeurs cancéreuses. Entre autres choses, ils ont essayé d'entraver le processus avec différents médicaments. Cependant, ces médicaments ont aussi obstruées d'autres ciseaux importants, qui a conduit à des patients souffrant des effets secondaires sévères.

Voilà pourquoi il est d'une telle importance que Sarah Dombernowsky et ses collègues aient trouvé un mécanisme qui contrôle ADAM17.

La tumeur cancéreuse ne peut pas croître

"Nous avons découvert que la protéine PACS-2 joue un grand rôle dans le transport de ADAM17 dans les cellules. Il le (ADAM17) déplace dans et hors de la cellule, mais elle (PACS-2) doit rester à la surface pour être en mesure de couper des molécules et donc contrôler la croissance . Nous avons montré que, sans les PACS-2, ADAM17 revient moins régulièrement à la surface, il est décomposé à la place ", élabore Sarah Dombernowsky.

Ainsi ADAM17 est rendu incapable d'aider la tumeur du cancer à grandir et il nous fournit une connaissance fondamentale, qui peut être utilisée pour améliorer les futurs traitements contre le cancer.

"Il y a eu des tentatives de développer une pilule pour inhiber ADAM17, mais les patients sont tombés malades en raison des effets secondaires, parce que d'autres enzymes similaires ont également été touchés. Mais si vous inhiber PACS-2, vous pouvez, en principe, faire obstacle à ADAM17 seulement, ce qui nous permettrait d'inhiber la croissance de la tumeur cancéreuse, "constate Sarah Dombernowsky.

Le groupe de Marie Kveiborg mène actuellement des expérimentations animales pour en savoir plus à propos de l'effet de l'inhibition ADAM17.

«Nous expérimentons actuellement sur des souris pour voir si la croissance du cancer ralentit, et nous croyons qu'elle le sera. Dans le long terme, nous voudrions développer quelque chose qui à travers PACS-2 nous permet de peaufiner ADAM17, qui pourrait alors devenir le cadre d'un traitement du cancer plus ciblée ", conclut Sarah Dombernowsky.

(Jan. 18, 2008) — Scientists at Jefferson's Kimmel Cancer Center in Philadelphia have made an extraordinary advance in the understanding of the function of a gene previously shown to be part of an 11-gene "signature" that can predict which tumors will be aggressive and likely to spread. The gene, USP22, encodes an enzyme that appears to be crucial for controlling large scale changes in gene expression, one of the hallmarks of cancer cells.

Les scientifiques ont fait une avancée extraordinaire dans la compréhension de la fonction d'un gène qui appartient au groupe de 11 gènes qui est considérée comme la signature du cancer agressif et qui va se répandre. Le gène, USP22, encode un enzyme qui semble controler un large éventail du changement dans l'expression des gènes, une des caractéristiques du cancer.

As a result, USP22 immediately becomes a potential target for new anti-cancer drugs, says Steven McMahon, Ph.D., associate professor of Cancer Biology at Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University, who led the work. And it solves a bit of a biological mystery.

Comme résultat, USP22 devient immédiatement une cible pour des médicaments anti-cancer.

Researchers knew that the gene USP22 was part of a group of 11 genes that are overexpressed in a variety of cancers and that overexpression of USP22 predicts which tumors can go on to spread elsewhere in the body. This group of genes is collectively called the "cancer stem cell signature."

Les chercheurs savaient que le gène USP22 était partie prenante du groupe des 11 gènes qui sont surexprimés dans beaucoup de cancers et que cette surexpression prédisaient laquelle des tumeurs pouvait se répandre ailleurs dans le corps.

"Such cancers that have those properties -- going on to be metastatic and resistant to therapy -- are referred to as having cancer stem cell-like features," Dr. McMahon explains. "The genes in the signature are in a family of genes implicated as cancer stem cell markers. Many of them code for critical components of signaling pathways that are altered in cancer, making proteins that play roles in tumor growth." But unlike the other genes in the stem cell signature, the exact function of USP22 was not known.

L'exact fonction de USP22 n'était pas connue.

Reporting January 18, 2008 in the journal Molecular Cell, Dr. McMahon and his co- workers have shown that not only is USP22 overexpressed in cancer cells, its enzymatic activity is necessary for some of the global changes in gene expression patterns that occur in these cells.

Les scientifiques ont démontré que non seulement USP22 était surexprimé dans les cellules canécreuses mais que son activité enzymatique était nécessaire pour quelques uns des changements globaux dans l'expression des gènes qui se produisent dasn la cellule.

In one example, they looked at the relationship between MYC and USP22. MYC, which is among the most commonly overexpressed genes in cancer, encodes a protein that controls the expression of thousands of other genes. The scientists showed that USP22 is a critical partner of MYC and that by depleting cells of USP22, they could prevent MYC from working properly, stopping it from inducing the invasive growth of cancer cells.

Ils ont regardé la relation entre MYC et USP22. Myc est l'un des gènes surexprimé très commun dans une variété de cancers et qui encode une protéine qui contrôle l'expression de milliers d'autres gènes. Les scientifiques ont montré que USP22 est un partenaire essentiel de MYC et qu'en annulant USP22 dans les cellules, ils pouvaient prévenir MYC de fonctionner normalement, et arrêter ainsi l'invasion des cellules cancéreuses.

"We've shown that the MYC pathway is among the transcriptional programs that require USP22," Dr. McMahon says. "Identifying USP22 as a global transcription regulator helps explain why it is part of this aggressive stem cell signature."

Nous avons démontré que le chemin cellulaire MYC est parmi ceux qui requièrent USP22, ce qui explique pourquoi USP22 est parmi les gènes qui forment la signature des cellules souches agressives.

Dr. McMahon and his group determined how USP22 works at the biochemical level and found that it is part of a large complex of proteins called human SAGA. According to Dr. McMahon, these proteins are responsible for turning on genes, helping them get expressed more efficiently. This suggests that the genes that are turned on by the USP22 complex are important for altering cancerous cells in such ways that they become more aggressive and metastatic.

"Discovering the identity of the 11-gene signature that predicts aggressive, therapy- resistant tumors a few years ago was certainly a critical advance in terms of the ability to diagnose and stratify patients," Dr. McMahon says. "Since USP22 is an enzyme, the type of protein that is easiest to target with drugs, our new findings may help extend these earlier discoveries to the point where therapeutics can be developed. There are already drugs being used in cancer patients that attack other enzymes in this pathway, and there are companies interested in extending this to find USP22 inhibitors."

Découvrir l'identité des 11 gènes qui prédisent l'agressivité d'un cancer et sa résistance aux médicament a certainement été une avance importante voici quelques années pour diagnostiquer et classifier les patients.
Mais puisque USP22 est un enzyme, le tupe de protéine qui est facile à cibler avec les médicaments, notre découverte pourra aider à étendre les connaissances qu'on a acquis jusqu'ici jusqu'au point de faire des thérapeuthiques. Il y a déja des médicaments qui attaquent d'autres enzyme de ce chemin cellulaire et les compagnies vont être intéresse à étendre ce groupe de médicaments et trouver celui qui inhibera USP22.