Un nouveau mécanisme découvert : le cancer "vole" des vaissaux sanguins.

29 avril 2016

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Toronto a mis en évidence que les tumeurs pouvaient contourner l’effet des inhibiteurs de l’angiogenèse en s’appropriant des vaisseaux sanguins de tissus sains environnants. Les résultats, publiés dans le Journal of the National Cancer Institute, pourraient expliquer pourquoi certaines tumeurs cessent de répondre au traitement.

« Pour qu’un cancer se développe au-delà de la taille d’une tête d’épingle, il a besoin de produire plus de vaisseaux sanguins », explique l’auteur principal Robert Kerbel, professeur au département de biophysique médicale de la Faculté de médecine de l’université de Toronto.

Les vaisseaux sanguins fournissent l’oxygène et les nutriments nécessaires aux tumeurs. En empêchant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (processus connu sous le nom d’angiogénèse), les traitements médicamenteux peuvent prévenir le développement du cancer et sa propagation à d’autres parties du corps. Mais les tumeurs développent presque toujours une résistance aux traitements.

Pour en comprendre les raisons, le Pr. Kerbel et l’une de ses étudiantes, Elizabeth Kuczynski, ont axé leur recherches sur le carcinome hépatocellulaire (CHC), un type de cancer du foie pour lequel il n’y a qu’une seule thérapie autorisée : le Sorafenib, un médicament anti-angiogénique. Alors que 35 à 43% des tumeurs CHC peuvent être initialement contrôlées par le médicament, elles développent inévitablement une résistance au traitement. « Le sorafénib est un médicament très toxique. Lorsque les tumeurs répondent, les patients en retirent un bénéfice indéniable, mais il existe des effets secondaires importants et les tumeurs finissent toujours par devenir résistantes » explique le Pr. Kerbel, qui est aussi chercheur principal à l’Institut de Recherche Sunnybrook.

En collaboration avec d’autres chercheurs à Toronto et en Grande-Bretagne, le Pr. Kerbel a montré que les tumeurs CHC résistantes au Sorafenib comptaient sur les vaisseaux sanguins existants dans le tissu hépatique sain voisin du foie au lieu de former de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir sa croissance.
« Ces cellules tumorales sont très intelligentes, elles usurpent le réseau de vaisseaux sanguins normal qui est présent dans cet organe. » En revanche, les tumeurs CHC qui sont tenues en échec par le Sorafenib comptent uniquement sur de nouveaux vaisseaux sanguins générés par l’angiogenèse.

En « volant » des vaisseaux sanguins existant, processus appelé cooptation de vaisseaux, les tumeurs n’ont pas besoin de développer leur propre réseau, ce qui rend les thérapies anti-angiogéniques inefficaces.
Les chercheurs ont également constaté que les tumeurs CHC résistantes au Sorafenib ont subi un changement génétique qui permet aux cellules tumorales de devenir plus mobiles et infiltrer les tissus adjacents. Leurs résultats fournissent des informations importantes sur la façon dont les tumeurs deviennent résistantes aux traitements et identifient deux nouvelles cibles potentielles pour des nouveaux traitements : le passage de l’angiogenèse à la cooptation de vaisseaux et les vaisseaux sanguins cooptés eux-mêmes.

« Peut-être que l’on pourrait faire quelque chose pour retarder ce changement, de sorte qu’au lieu de se produire au bout de trois mois, il arriverait au bout de trois ans », d’après le Pr. Kerbel. « Cela aurait un effet sur la prolongation de la survie des patients. »

Cancers can resist treatment by 'stealing' blood vessels from nearby tissues, a new study shows.

The important new study is the first to show that tumours can become resistant to drugs over time by learning to steal normal blood vessels from surrounding tissue -- a process that researchers call vessel co-option.

The process of new blood vessel growth -- angiogenesis -- is important for cancers to grow, and several anti-angiogenic drugs have been developed to combat it. However, cancers often become resistant to these drugs, through mechanisms which until now were poorly understood.

The study, from researchers at The Institute of Cancer Research, London, and Sunnybrook Research Institute, University of Toronto, shows it could be possible to treat cancers by designing new therapies that block both vessel co-option and angiogenesis. These may be more effective than existing treatments, which only block angiogenesis.

The research is published in the Journal of the National Cancer Institute, and was funded by organisations including the Canadian Institutes for Health Research, Worldwide Cancer Research, Canadian Liver Cancer Foundation and Breast Cancer Now.

In the study, scientists used mice to examine how a type of liver cancer called hepatocellular carcinoma can become resistant to an anti-angiogenic drug called sorafenib.

They discovered that tumours which responded to treatment initially relied mainly on growing their own blood vessels, but developed resistance to treatment by actively stealing the normal pre-existing blood vessels of the liver instead.

The researchers believe their study may have implications not only for the treatment of liver cancer, but also for other cancer types including metastatic breast cancer and metastatic bowel cancer. Scientists at The Institute of Cancer Research are currently investigating the implications of this research for these other cancer types.

Interestingly, the researchers also found that the switch to vessel co-option was reversible. On stopping treatment, the tumours switched back to using angiogenesis -- providing a potential explanation as to why some patients can respond again to the same anti-angiogenic drug after they have a 'treatment holiday.'

Because there are no existing drugs that target vessel co-option, the researchers also carried out experiments to identify how vessel co-option works. They discovered that the cancer cells increase their ability to move when they co-opt vessels, suggesting that targeting cancer cell movement might be used to block vessel co-option.

Study co-leader Dr Andrew Reynolds, Leader of the Tumour Biology team at The Institute of Cancer Research, London, said:

"Our study is the first to show that cancers can adapt to treatment by actively co-opting blood vessels from nearby tissues as a mechanism of drug resistance.

"In the future, we hope our results will lead to the development of new drug types that target vessel co-option. We believe that drugs which are designed to target vessel co-option could be particularly effective when used alongside existing therapies that block new blood vessel growth.

"Although the current study was focused on liver cancer in mice, we are also currently investigating whether our results are relevant for patients affected by breast and bowel cancer. Our research also emphasises the importance of further studies to better understand the process of vessel co-option, which seems to play an important role in tumour growth but has been relatively under-studied."

Study co-leader Professor Robert Kerbel and lead author Elizabeth Kuczynski from the Sunnybrook Research Institute, University of Toronto, said:

"This work has been a multinational and multi-disciplinary collaboration. By working with Dr Reynolds in the UK and Dr Vermeulen in Belgium, as well Dr Yousef and Dr Foster in Toronto, we combined expertise in molecular and cellular biology, pathology and imaging in order to address a key question in the field. As a result, we have obtained important information which should eventually lead to improved anti-cancer therapies for patients in the future."

Katie Goates, Senior Research Communications Officer at Breast Cancer Now, said:

"This new insight into how cancers could be commandeering nearby blood vessels to resist treatments may be significant for a number of disease areas. We hope that this knowledge can now be harnessed and applied to help slow the spread of breast cancer.

"Ultimately, if we can stop breast cancers spreading in the first place -- where they become incurable -- we'll finally be able to stop women losing their lives to this dreadful disease."


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Les cancers peuvent résister au traitement en «volant» les vaisseaux sanguins des tissus voisins, selon une nouvelle étude.

La nouvelle étude importante est la première à montrer que les tumeurs peuvent devenir résistantes aux médicaments au fil du temps en apprenant à voler des vaisseaux sanguins normaux des tissus environnants - un processus que les chercheurs appellent co-option de vaissaux.

Le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins - l'angiogenèse - est important pour les cancers pour se développer, et plusieurs médicaments anti-angiogéniques ont été développés pour la combattre. Cependant, les cancers deviennent souvent résistants à ces médicaments, grâce à des mécanismes qui jusqu'à présent ont été mal comprises.

L'étude, des chercheurs de l'Institut de recherche sur le cancer, London et Sunnybrook Research Institute, Université de Toronto, montre qu'il pourrait être possible de traiter les cancers en concevant de nouvelles thérapies qui bloquent la co-option des vaissaux et l'angiogenèse. Ceux-ci peuvent être plus efficaces que les traitements existants, qui ne bloquent que l'angiogenèse.

La recherche est publiée dans le Journal de l'Institut national du cancer, et a été financée par des organisations, y compris les Instituts de recherche en santé, recherche sur le cancer dans le monde entier, la Fondation canadienne du cancer du foie et du cancer du sein maintenant.

Dans l'étude, les scientifiques ont utilisé des souris pour examiner comment un type de cancer du foie appelé carcinome hépatocellulaire peut devenir résistant à médicament anti-angiogénique apelé sorafenib

Ils ont découvert que les tumeurs qui ont répondu au traitement initialement se fiaient principalement sur la croissance de leurs propres vaisseaux sanguins, mais ont développé une résistance à un traitement en volant activement les vaisseaux normaux sanguins préexistants du foie à la place.

Les chercheurs croient que leur étude pourrait avoir des conséquences non seulement pour le traitement du cancer du foie, mais aussi pour d'autres types de cancer, dont le cancer du sein métastatique et le cancer du côlon métastatique. Les scientifiques de l'Institut de recherche sur le cancer étudient actuellement les implications de cette recherche pour ces autres types de cancer.

Fait intéressant, les chercheurs ont également constaté que le passage à la co-option vasculaire était réversible. A l'arrêt du traitement, les tumeurs ont recommencé à utiliser l'angiogenèse - ce qui fournit une explication possible pour expliquer pourquoi certains patients peuvent répondre à nouveau pour le même médicament anti-angiogénique après qu'ils ont un pris une vacance de traitement. '

Parce qu'il n'y a pas de médicaments existants qui ciblent la co-option de vaissaux, les chercheurs ont également effectué des expériences pour déterminer comment la co-option vaculaire fonctionne. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses augmentent leur capacité de se déplacer quand ils cooptent des vaissaux, ce qui suggère que le ciblage des mouvements des cellules cancéreuses peut être utilisé pour bloquer la co-option vasculaire.

Dr Andrew Reynolds, chef de l'équipe de biologie tumorale à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:

«Notre étude est la première à montrer que les cancers peuvent adapter à un traitement en cooptant activemnt les vaisseaux sanguins des tissus à proximité comme mécanisme de résistance aux médicaments.

«Dans l'avenir, nous espérons que nos résultats permettront le développement de nouveaux types de médicaments qui ciblent les co-option des vaissaux. Nous croyons que les médicaments qui sont conçus pour cibler la co-option vasculaire pourrait être particulièrement efficace lorsqu'ils sont utilisés aux côtés de thérapies existantes qui bloquent nouvelle la croissance des vaisseaux sanguins.

"Bien que l'étude actuelle a été axée sur le cancer du chez les souris, nous étudions également actuellement si nos résultats sont pertinents pour les patients touchés par cancer du et de l'intestin.   Notre recherche souligne également l'importance de nouvelles études afin de mieux comprendre le processus de  co-option des vaissaux sanguins, qui semble jouer un rôle important dans la croissance tumorale, mais qui a été relativement sous-étudié ».

Elizabeth Kuczynski de l'Institut de recherche Sunnybrook, Université de Toronto, a déclaré:

"Ce travail a été une collaboration multinationale et multidisciplinaire. En travaillant avec le Dr Reynolds au Royaume-Uni et le Dr Vermeulen en Belgique, ainsi Dr Yousef et le Dr Foster à Toronto, nous avons combiné l'expertise en biologie moléculaire et cellulaire, la pathologie et l'imagerie en afin de répondre à une question clé dans le domaine. Comme conséquence, nous avons obtenu des informations importantes qui devraient éventuellement conduire à l'amélioration des thérapies anti-cancer pour les patients à l'avenir ».

Katie Goates, recherche Agente principale des communications au sein Cancer Now, a déclaré:

"Ce nouvel éclairage sur la façon dont les cancers pourraient  réquisitioner les vaisseaux sanguins avoisinants pour résister à des traitements peut être important pour un certain nombre de domaines de la maladie. Nous espérons que cette connaissance peut maintenant être exploitée et appliquée pour aider à ralentir la propagation du cancer du .

"En fin de compte, si nous pouvons arrêter les cancers du sein de métastaser au premier endroit - où ils deviennent incurables - nous allons enfin pouvoir arrêter le fait que les femmes perdent leur vie avec cette terrible maladie."

22.10.2010, 07h00 Nicolae Ghinea préfère ne pas faire de fausses promesses. « C’est une belle découverte qui pourrait aboutir éventuellement à un meilleur dépistage et à de nouveaux médicaments, mais nous n’en sommes pas encore là », déclare ce chercheur de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

Il n’empêche, l’étude que ce scientifique français a publiée hier dans « The New England Journal of Medicine » est porteuse de grands espoirs pour les millions de personnes dans le monde atteintes d’un cancer. Avec son équipe de l’Inserm, en collaboration avec le Mont Sinai School of Medicine de New York, le chercheur a réussi à montrer pour la première fois ce que de nombreux scientifiques tentaient de montrer depuis des décennies : il y a bel et bien un point commun entre toutes les tumeurs cancéreuses.

« Nous avons testé les tumeurs de plus de 1300 patients atteints de 11 cancers différents (NDLR : prostate, sein, colon, pancréas, vessie, rein, poumon, foie, estomac, testicules, ovaires), décrypte Nicolae Ghinea. Et nous avons découvert à notre grande surprise qu’elles étaient toutes dotées du récepteur de la FSH, une molécule produite par le cerveau, agissant habituellement sur les organes reproducteurs. » Chez la femme elle permet l’ovulation en fragilisant la paroi de l’ovaire. Chez l’homme, elle stimule les cellules indispensables à la fabrication de spermatozoïdes.

Or, en procédant à des analyses au microscope, Nicolae Ghinea a découvert contre toute attente que les cellules des tumeurs cancéreuses étaient elles aussi dotées de ces récepteurs. Ce qui veut dire que les tumeurs réagissent également sous l’effet de la FSH. « J’ai eu l’intuition qu’il pouvait y avoir un lien entre cette FSH et les tumeurs cancéreuses car les deux avaient un point commun : leur façon d’agir sur vaisseaux sanguins », explique le spécialiste, dont cette étude est l’aboutissement de dix ans de recherches.

En effet, les récepteurs de la FSH sont fixés sur les vaisseaux sanguins des ovaires et des testicules. Quant aux tumeurs cancéreuses, elles se développent en se greffant elles aussi sur les vaisseaux sanguins du patient, ce qu’on appelle l’angiogénèse. « Au départ, j’espérais simplement découvrir ces récepteurs sur les tumeurs de la prostate, poursuit Nicolae Ghinea.

Quand j’ai vu que les récepteurs étaient présents sur onze tumeurs, j’ai compris qu’on avait trouvé quelque chose d’important. » De fait, cette découverte ouvre la porte à l’élaboration de nouveaux médicaments qui pourraient venir s’ajouter à l’arsenal thérapeutique contre la maladie. « On pourrait imaginer que, dans quelques années, on invente une molécule capable de bloquer ces récepteurs et que l’on donnerait à tous les patients », rêve Nicolae Ghinea.

De même, elle offre de nouvelles pistes en matière de diagnostic. « Ces récepteurs devraient être détectables à l’imagerie, affirme le chercheur. C’est ce que nous allons essayer de faire sur des souris. » Aux chimistes à présent de mettre en place les molécules qui seront capables de visionner ces récepteurs à l’écran. Mais pour une détection vraiment précoce, c’est dans le sang qu’il faudrait pouvoir tracer ces récepteurs de FSH. « Ce n’est pas pour demain, même si j’espère que cela arrivera un jour », conclut le chercheur.

Feb. 22, 2008 — Tumors require a blood supply to grow, but how they acquire their network of blood vessels is poorly understood. A new study here shows that tumor blood vessels can develop from precancerous stem cells, a recently discovered type of cell that can either remain benign or become malignant.

Les tumeurs ont besoind'un réseaux de vaisseaux sanguins pour se développer mas comment ils acquièrent ce résea est mal compris. Une nouvelle étude montre que les vaisseaux sanguins peuvent se développer à partir des cellules souches pré-cancéreuses, un type de cellules récemment découvert, ces cellules peuvent devenir malignes ou rester bénines.

Researchers say the findings provide new information about how tumors develop blood vessels, and why new drugs designed to block tumor blood-vessel growth are often less effective than expected.

Les chercheurs disent que cela fournit une raison au fait que les nouveaux médicaments pour anti-angiogénique sont moins efficace que prévu.

The study is by scientists at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center and Department of Pathology. "These findings suggest that tumor blood vessels are derived mainly from tumor cells, with a smaller number coming from normal blood-vessel cells," says principal investigator Jian-Xin Gao, assistant professor of pathology.

"Ces découvertes suggèrent que les vaisseaux qui alimentent les tumeurs sont faits à partir de celluls qui viennent principalement de la tumeur et pour un petit nombre des tissus normauxsanguins."

"This may explain why many anti-angiogenic drugs fail to block tumor growth." Gao notes that potential anti-angiogenic drugs are usually screened using normal blood-vessel cells, also called endothelial cells, or their progenitors.
"The screened drugs may be very good at blocking the formation of blood vessels made by normal endothelial cells, but have little effect on blood-vessel formation by precancerous stem cells or other blood-vessel-forming cancer cells," Gao says. "Our findings suggest that screening of these agents should include precancerous stem cells."
Normal stem cells are unspecialized cells that can give rise to other types of cells. Recent evidence suggests that tumors consist of a small number of cancerous stem cells, or cancer-propagating cells with some features of stem cells, and a large number of their malignant progeny.

Precancerous stem cells are thought to be cells that can remain noncancerous or progress to cancer, depending on subsequent environmental influences.


For this study, Gao and his colleagues used mouse precancerous stem cells grown in the laboratory and transplanted into immune-deficient mice. The researchers removed the resulting tumors from the mice and, using tests for various molecular markers, observed that the tumor blood vessels were largely derived from precancerous stem cells.
"The tumor blood-vessel cells were abnormal and highly variable in appearance compared with normal cells," Gao says.
The precancerous stem cells also produced similar levels of substances that stimulate blood-vessel growth (i.e., angiogenic factors), but they were much more potent in forming new blood vessels and larger tumor masses compared with tumors grown from typical tumor cells.

The researchers examined new blood vessel formation in human tumors transplanted into mice, and observed changes similar to those previously seen in the mouse tumors.

Lastly, the researchers examined the appearance of blood vessels in human cervical and breast tumors and observed that the blood-vessel cells displayed similar abnormalities and aberrant patterns of molecular markers.
"This suggests that the ability of these tumors to form blood vessels is likely linked to precancerous stem cells or other blood-vessel-forming tumor cells," Gao says.