TGF ß

Scientists at the Medical University of South Carolina (MUSC) have designed an antibody-based therapy that could target the functions of TGF-beta that cause cancer. The therapy targets TGF-beta where it is particularly dangerous -- docked on the surface of tumor cells.

The team began by examining how TGF-beta grows out of control in the first place, according to Zihai Li, M.D., Ph.D., chair of the Department of Microbiology and Immunology at the MUSC Hollings Cancer Center and principal investigator on the project. "TGF-beta is an old story. The new spin is that there is a docking receptor for TGF-beta that increases the activity of the cytokine, and this molecule is called GARP," said Li.

TGF-beta is a cytokine, or secreted protein, that controls the cell cycle and is used by regulatory T cells (Tregs) as a signal to tell immune cells not to attack normal cells in the body. However, TGF-beta has become a widely studied cancer cytokine. Malignant tumors release large amounts of TGF-beta, which allows cancer cells to divide rapidly and to push Tregs to suppress immune cells that fight them. It has been uniquely difficult to design therapies that block TGF-beta, mainly because healthy cells cannot function without it.

Enter GARP. GARP is the only known receptor that allows TGF-beta to dock on the surface of cells. In this way, GARP helps cells to store TGF-beta. Importantly, Li knew that GARP could bind and activate TGF-beta and then float off the surface of cells that express it. Could this be a way that cancer cells store and release TGF-beta? The Li laboratory decided to find out.

In the December 15, 2016 issue of Cancer Research, Li and his colleagues, including first author and student Alessandra Metelli, report that levels of GARP were much higher in biopsies of human breast, lung, and colon tumors than in normal tissue. With this finding, it was reasonable to hypothesize that these higher levels of GARP provided more storage capacity for the TGF-beta needed for enhanced tumor growth.

To examine if GARP had a direct role in cancer development, the MUSC team next deleted the gene for GARP from mice with mammary tumors and found that, without GARP, breast cancer tumors grew more slowly and were less able to metastasize to the lungs. Further experiments showed increased TGF-beta signaling, tumor growth, and metastasis after the gene for GARP was inserted into mouse mammary tumor cells expressing high levels of GARP. Mice with more GARP also had more TGF-beta-releasing Treg cells. This meant that GARP promoted both cancer-intrinsic (metastasis) and -extrinsic (immune suppression) effects in breast cancer.

These were the first clues that GARP could be a diagnostic marker for cancer, according to Li. It also created an opportunity to develop new treatments.

The MUSC team immunized mice with human GARP in order to grow antibodies that could potentially block it. Only one antibody, 4D3, directly blocked human TGF-beta from binding to GARP expressed on cell surfaces. While 4D3 did not prevent growth of primary mammary tumors in mice, it did suppress the spread of these tumors to their lungs. However, 4D3 combined with cyclophosphamide chemotherapy curbed both primary tumor growth and metastasis. This means that combination immunotherapy with GARP antibody might boost the effectiveness of standard chemotherapy in breast cancer.

Li acknowledged that blocking GARP might also block the natural ability of Tregs to suppress the immune system, which could potentially lead to inflammatory autoimmune reactions. "Clinically some of the proven immunotherapies do induce some degree of autoimmunity," he said. "When cancer is cured and patients stop immunotherapy, the autoimmune manifestations completely disappear as well."

An accurate biomarker for GARP could offer an opportunity for earlier detection of other aggressive cancers, given that GARP levels increase before metastasis, according to Li. As part of their work, the group also showed that life expectancy was decreased in patients with colon or lung cancer whose biopsied tissues showed high levels of GARP. The challenge resides in the development of an antibody accurate enough to detect it in humans with cancer.

There have been great advances in cancer immunotherapies in the past decade, but there is still vast room for improvement. GARP suppression represents a novel addition to established cancer immunotherapies that also use antibodies to wake up the immune system to fight cancer.

"This discovery is fundamentally important to how TGF-beta utilizes GARP to promote cancer and down-regulate the immune system, but it also creates an opportunity for both diagnostics and therapeutics," said Li.

From the perspective of Li and his colleagues at the MUSC Hollings Cancer Center, they have only just scratched the cell surface.

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Des scientifiques de l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) ont conçu une thérapie à base d'anticorps qui pourrait cibler les fonctions du TGF-bêta qui causent le cancer. La thérapie cible TGF-bêta où il est particulièrement dangereux - ancré à la surface des cellules tumorales.

L'équipe a commencé par examiner comment TGF-bêta croit hors de contrôle en premier lieu, selon Zihai Li, MD, Ph.D., président du Département de microbiologie et d'immunologie au MUSC Hollings Cancer Center et chercheur principal sur le projet . "TGF-bêta est une vieille histoire.Le nouveau spin est qu'il y a un récepteur d'accostage pour TGF-bêta qui augmente l'activité de la cytokine, et cette molécule est appelée GARP", a déclaré Li.

Le TGF-bêta est une cytokine, ou protéine sécrétée, qui contrôle le cycle cellulaire et est utilisée par les lymphocytes T régulateurs (Tregs) comme signal pour dire aux cellules immunitaires de ne pas attaquer les cellules normales du corps. Cependant, le TGF-bêta est devenu une cytokine cancéreuse largement étudiée. Les tumeurs malignes libèrent de grandes quantités de TGF-bêta, ce qui permet aux cellules cancéreuses de se diviser rapidement et de pousser Tregs à supprimer les cellules immunitaires qui les combattent. Il a été tout à fait difficile de concevoir des thérapies qui bloquent TGF-bêta, principalement parce que les cellules saines ne peuvent pas fonctionner sans elle.

Entrez GARP. GARP est le seul récepteur connu qui permet au TGF-bêta de s'accoupler à la surface des cellules. De cette façon, GARP aide les cellules à stocker TGF-bêta. Fait important, Li savait que GARP pourrait se lier et activer TGF-bêta, puis flotter sur la surface des cellules qui l'expriment. Cela pourrait-il être un moyen que les cellules cancéreuses stockent et libèrent TGF-bêta? Le laboratoire de Li a décidé de le découvrir.

Dans le numéro du 15 décembre 2016 de Cancer Research, Li et ses collègues, dont le premier auteur et l'étudiante Alessandra Metelli, rapportent que les niveaux de GARP étaient beaucoup plus élevés dans les biopsies de tumeurs du sein, du poumon et du côlon humain que dans les tissus normaux. Avec cette conclusion, il était raisonnable d'émettre l'hypothèse que ces niveaux plus élevés de GARP fournissent plus de capacité de stockage nécessité par TGF-bêta pour une croissance tumorale accrue.

Pour déterminer si le GARP avait un rôle direct dans le développement du cancer, l'équipe de MUSC a ensuite supprimé le gène de GARP des souris avec des tumeurs mammaires et a constaté que, sans GARP, les tumeurs du cancer du sein augmentaient plus lentement et étaient moins capables de métastaser dans les poumons. D'autres expériences ont montré une augmentation de la signalisation TGF-bêta, une croissance tumorale et une augmentation de la métastase après que le gène pour GARP a été inséré dans des cellules tumorales mammaires de souris exprimant des niveaux élevés de GARP. Les souris avec plus de GARP avaient également plus de cellules Treg libérant du TGF-bêta. Cela signifiait que le GARP favorise à la fois les effets intrinsèques (métastases) du cancer et les effets extrinsèques (immunosuppression) dans le cancer du sein.

Ce sont les premiers indices que GARP pourrait être un marqueur diagnostique pour le cancer, selon Li. Il a également créé l'occasion de développer de nouveaux traitements.

L'équipe MUSC a immunisé les souris avec le GARP humain afin de développer des anticorps qui pourraient éventuellement le bloquer. Un seul anticorps, 4D3, bloquait directement le TGF-bêta humain pour ne pas qu'il se lie au GARP exprimé sur les surfaces cellulaires. Alors que 4D3 n'a pas empêché la croissance des tumeurs mammaires primaires chez la souris, il a réprimé la propagation de ces tumeurs dans leurs poumons. Cependant, le 4D3 combiné à la chimiothérapie cyclophosphamide a freiné à la fois la croissance tumorale primaire et la métastase. Cela signifie que l'immunothérapie combinée avec l'anticorps GARP pourrait stimuler l'efficacité de la chimiothérapie standard dans le cancer du .

Li a reconnu que le blocage du GARP pourrait également bloquer la capacité naturelle des Tregs à supprimer le système immunitaire, ce qui pourrait conduire à des réactions inflammatoires auto-immunes. "Cliniquement, certaines des immunothérapies éprouvées induisent un certain degré d'auto-immunité", a-t-il dit. «Lorsque le cancer est guéri et que les patients arrêtent l'immunothérapie, les manifestations auto-immunes disparaissent complètement aussi.

Un biomarqueur précis pour GARP pourrait offrir une occasion pour la détection plus tôt pour d'autres cancers agressifs, étant donné que les niveaux de GARP augmentent avant la métastase, selon Li. Dans le cadre de leur travail, le groupe a également montré que l'espérance de vie était diminuée chez les patients atteints de cancer du ou du dont les tissus biopsiés ont montré des niveaux élevés de GARP. Le défi réside dans le développement d'un anticorps suffisamment précis pour le détecter chez les humains atteints de cancer.

Il y a eu de grands progrès dans les immunothérapies contre le cancer au cours de la dernière décennie, mais il y a encore beaucoup de possibilités d'amélioration. La suppression de GARP représente un nouvel ajout aux immunothérapies contre le cancer établies qui utilisent également des anticorps pour réveiller le système immunitaire contre le cancer.

"Cette découverte est fondamentalement importante pour la façon dont TGF-bêta utilise GARP pour promouvoir le cancer et la baisse de la régulation du système immunitaire, mais il crée également une opportunité pour les diagnostics et la thérapeutique", a déclaré Li.

Du point de vue de Li et de ses collègues du MUSC Hollings Cancer Center, ils ont seulement griffé la surface de la cellule.

Research has shown that the growth of cancerous tumors is affected by the transforming growth factor beta (TGF-beta) in the body's cells; TGF-beta both suppresses and stimulates tumor development, but it has not been understood how this happens. A new study published in the journal Science Signaling reveals important details behind this process.

`Our hope is that these findings will make it possible to discover a way to selectively inhibit the TGF-beta signals that stimulate tumor development without knocking out the signals that inhibit tumor development, and that this can eventually be used in the fight against cancer,` says Eleftheria Vasilaki, postdoctoral researcher at Ludwig Institute for Cancer Research at Uppsala University and lead author of the study.

TGF-beta regulates cell growth and specialisation, in particular during fetal development. In the context of tumor development, TGF-beta has a complicated role. Initially, it inhibits tumor formation because it inhibits cell division and stimulates cell death. At a late stage of tumor development, however, TGF-beta stimulates proliferation and metastasis of tumor cells and thereby accelerates tumor formation.

TGF-beta's signalling mechanisms and role in tumor development have been studied at the Ludwig Institute for Cancer Research at Uppsala University for the past 30 years. Recent discoveries at the Institute, now published in the current study in Science Signaling, explain part of the mechanism by which TGF-beta switches from suppressing to enhancing tumor development.

Uppsala researchers, in collaboration with a Japanese research team, discovered that TGF-beta along with the oncoprotein Ras, which is often activated in tumors, affects members of the p53 family. The p53 protein plays a key role in regulating tumor development and is often altered -- mutated -- in tumors. TGF-beta and Ras suppress the effect of mutated p53, thereby enhancing the effect of another member of the p53 family, namely delta-Np63, which in turn stimulates tumor development and metastasis.


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Des recherches ont montré que la croissance des tumeurs cancéreuses est affectée par le facteur bêta de croissance transformant (TGF-bêta) dans les cellules de l'organisme; TGF-bêta à la fois supprime et stimule le développement de la tumeur, mais on n'a pas compris jusqu'à maintenant comment cela se passe. Une nouvelle étude publiée dans la revue Science Signaling révèle des détails importants derrière ce processus.

Notre espoir est que ces résultats permettront de découvrir un moyen d'inhiber sélectivement les signaux TGF-bêta qui stimulent le développement de la tumeur sans frapper les signaux qui inhibent le développement de la tumeur, et que cela puisse éventuellement être utilisé dans la lutte contre le cancer, dit Eleftheria Vasilaki, chercheur postdoctoral à l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer à l'Université d'Uppsala et auteur principal de l'étude.

TGF-bêta régule la croissance cellulaire et la spécialisation, en particulier au cours du développement du foetus. Dans le contexte du développement d'une tumeur, le TGF-bêta joue un rôle complexe. Dans un premier temps, il inhibe la formation de tumeurs car il inhibe la division cellulaire et stimule la mort cellulaire. À un stade tardif du développement tumoral, cependant, TGF-ß stimule la prolifération et les métastases de cellules tumorales et accélère ainsi la formation d'une tumeur.

Les mécanismes et le rôle dans le développement de la signalisation de la tumeur TGF-bêta ont été étudiés à l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer à l'Université d'Uppsala pour les 30 dernières années. Les découvertes récentes de l'Institut, maintenant publiées dans l'étude actuelle dans Science Signaling, expliquent en partie le mécanisme par lequel les commutateurs TGF-bêta passe de la suppression à l'amélioration du développement de la tumeur.

Les chercheurs Uppsala, en collaboration avec une équipe de chercheurs japonais, ont découvert que le TGF-bêta avec l'oncoprotéine Ras, qui est souvent activée dans les tumeurs, affecte les membres de la famille de p53. La protéine p53 joue un rôle clé dans la régulation du développement de la tumeur et elle est souvent altérée - mutée - dans les tumeurs. TGF-bêta et Ras suppriment l'effet de la p53 mutée, améliorant ainsi l'effet d'un autre membre de la famille p53, à savoir le delta-NP63, qui stimule le développement des tumeurs et des métastases.

Researchers from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) have delineated novel molecular interactions affecting the activity of the TGF-β pathway, a key cancer pathway in humans affecting cancer progression.

In certain settings, the TGF-β pathway can act as an oncogene, enhancing cancer progression in humans. The activation of this pathway can increase the growth of tumors by promoting cell invasion, activating cancer stem cells, and in some cases, promoting the spread of cancer. In recent years, a number of deubiquitinating enzymes have been shown to regulate the TGF-β pathway and may potentially be considered as a new class of drug targets. Studies have shown that the deubiquitinating enzyme USP15 is elevated in glioblastoma, a highly invasive tumor in the brain, as well as breast and ovarian cancers, leading to the over-activation of the TGF-β pathway and increasing cancer risks.

A recent study conducted by Dr Pieter Eichhorn and Dr Prasanna Iyengar from CSI Singapore revealed that the activation of the TGF-β pathway could be influenced by the interactions between USP15 and SMURF2 -- enzymes generally involved in degradation of proteins in cells.

"While existing studies have found a number of deubiquitinating enzymes that stabilise the TGF-β receptor, leading to the activation of the TGF-β pathway, the mechanism has not been well studied. Our research found that USP15 could regulate the ability of SMURF2 to add ubiquitin molecules to its targets, resulting in enhanced stability of the TGF-β receptor and downstream pathway activation. Hence, the results of this study point to USP15 as a potential novel therapeutic target for the treatment of cancers with TGF-β hyperactivation," said Dr Eichhorn.

The findings of the research study were published online in Scientific Reports, a journal by Nature Publishing Group, in October 2015.


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Des chercheurs de l'Institut du cancer des sciences de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) ont délimité de nouvelles interactions moléculaires affectant l'activité de la voie du TGF-β, une voie de cancer clé chez les humains qui affectent la progression du cancer.

Dans certains contextes, le TGF-β voie peut agir comme un oncogène, agravant la progression du cancer chez les humains. L'activation de cette voie peut augmenter la croissance des tumeurs en favorisant l'invasion des cellules, l'activation des cellules souches cancéreuses et, dans certains cas, la promotion de la propagation du cancer. Au cours des dernières années, un certain nombre d'enzymes de dé-ubiquitination ont été démontrés comme réglementant la voie TGF-β et peuvent potentiellement être considérés comme une nouvelle classe de cibles médicamenteuses. Des études ont montré que l'enzyme de désubiquitination USP15 est élevée dans le glioblastome, une tumeur très invasive dans le , ainsi que les cancers du et de l' , ce qui conduit à la sur-activation de la voie du TGF-β et d'augmenter les risques de cancer.

Une étude récente menée par le Dr Pieter Eichhorn et le Dr Prasanna Iyengar de CSI Singapour a révélé que l'activation de la voie TGF-β pourrait être influencée par les interactions entre USP15 et Smurf2 - les enzymes généralement impliqués dans la dégradation des protéines dans les cellules.

"Alors que les études existantes ont trouvé un certain nombre d'enzymes de dé-ubiquitination qui stabilisent le récepteur de TGF-β, conduisant à l'activation de la voie TGF-β, le mécanisme n'a pas été bien étudiée. Notre recherche a révélé que l'USP15 pourrait réglementer la capacité des Smurf2 à ajouter des molécules d'ubiquitine à ses cibles, ce qui entraîne une stabilité améliorée du récepteur de TGF-β et activation de la voie en aval. Par conséquent, les résultats de l'étude pointe USP15 en tant que nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de cancers avec l'hyperactivation de TGF-β" a déclaré le Dr Eichhorn.

Les conclusions de l'étude ont été publiés en ligne dans des rapports scientifiques, un journal par Nature Publishing Group, en Octobre à 2015.

In a study published today (February 26) in Cell, researchers at Rockefeller University home in on one culprit that fuels this variable vulnerability within squamous cell cancers: exposure to a signal known as TGF-β, given off by immune cells that congregate next to a tumor's blood vessels.

"There are several reasons why some cancer stem cells, the cells at the root of tumors and metastases, can withstand therapy meant to eradicate them. Our results point to the importance of the environment immediately surrounding the skin cancer stem cells, specifically, their exposure to the signal TGF-β," says senior researcher Elaine Fuchs. "Ultimately, we hope this new insight could lead to better means for preventing the recurrence of these life-threatening cancers, which can occur in the skin, head, neck, esophagus, and lung, and often evade treatment."

Her team, which included first author Naoki Oshimori, a postdoctoral research associate in the lab and lab technician Daniel Oristian, focused on squamous cell carcinomas in the skin of mice. Like many normal tissue stem cells, the stem cells that produce squamous cell tumors can be classified into two types: those that divide and proliferate rapidly, and those that do so more slowly. This has led scientists to wonder whether the more dormant stem cells in a tumor might evade cancer drugs.

To investigate this possibility, the team zeroed in on TGF-β (transforming growth factor beta) which is known to restrict growth in many healthy tissues. The lab's previous research has shown that mice whose normal skin stem cells cannot respond to TGF-β become susceptible to develop tumors that grow rapidly. Paradoxically, however, TGF-β contributes to metastasis in many cancers. The researchers wanted to know: How can TGF-β act both to suppress cancers and promote them?

By visualizing TGF-β signaling within developing mouse tumors, the researchers found that the cancer stem cells located nearest to the blood vessels of the tumor receive a strong TGF-β signal, while others further away don't receive any. To see this difference and its effects, they used a red tag to illuminate those cells exposed and responding to TGF-β, and a green genetic tag, which they could switch on, to track the stem cells' progeny. Over time, they saw that TGF-β-responding stem cells proliferate more slowly but they simultaneously invade, scatter and move away from the tumor. The opposite was true of cancer stem cells too far away to receive TGF-β, which proliferated rapidly, but were less invasive, growing as a tumor mass.

"We tested the implications for drug resistance by injecting cisplatin, a commonly used chemotherapy drug for these types of cancers, into the mice with tumors. While the drug killed off most of the TGF-β nonresponding cancer cells, it left behind many of the responders," Oshimori says. "When the drug was withdrawn, the lingering TGF-β responding cancer stem cells grew back the tumor."

"We found that the TGF-β heterogeneity in the tumor microenvironment produces some cancers stem cells that divide rapidly and lead to accelerated tumor growth, and other cancer stem cells that invade surrounding healthy tissue and escape cancer therapies," Fuchs explains. "Moreover, conventional wisdom might say that a leisurely pace of cell division, like that seen in the TGF-β responders, makes it possible for these cells to circumvent anticancer treatments that target rapidly dividing cells. While this may be true for some types of anticancer drugs, we found changes in antioxidant activity in these cells are more important for their resistance to cisplatin."

Indeed, when the team compared the genes expressed by the TGF-β responders with those of the nonresponders, they found highly elevated expression in a battery of genes encoding enzymes involved in making and utilizing glutathione, an important antioxidant and detoxifying substance in cells. This unexpected finding led the team to test the impact of glutathione metabolism and conclude this metabolic pathway prevents TGF-β responders from critical damage by anti-cancer drugs as well as oxidative stresses.

"If TGF-β signaling and elevated antioxidant activity plays the same role predisposing cancer stem cells to thwart chemotherapy in humans as we have shown it does in mice, this work may serve as a foundation for designing new therapeutics and combinatorial regiments to overcome drug resistance by this devastating cancer," Fuchs says.

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Dans une étude publiée aujourd'hui (Février 26) dans Cell, les chercheurs focussent sur un coupable qui alimente cette vulnérabilité variable au sein des cancers épidermoïdes: l'exposition à un signal connu, le TGF-β, dégagée par les cellules immunitaires qui se rassemblent à côté les vaisseaux sanguins d'une tumeur.

"Il ya plusieurs raisons pour lesquelles certaines cellules souches du cancer, les cellules à l'origine des tumeurs et des métastases, peuvent résister à la thérapie destinée à les éradiquer. Nos résultats soulignent l'importance de l'environnement entourant immédiatement les cellules souches du cancer de la , en particulier, leur exposition au signal TGF-β ", explique le chercheur principal Elaine Fuchs. "En fin de compte, nous espérons que ce nouvel aperçu pourrait conduire à de meilleurs moyens pour prévenir la récurrence de ces cancers, qui peuvent se produire dans la , la tête, le , de l'oesophage et du , et souvent déjouer le traitement."

Comme beaucoup de cellules souches de tissu normales, les cellules souches qui produisent des tumeurs à cellules squameuses peuvent être classés en deux types: celles qui se divisent et prolifèrent rapidement, et celles qui le font plus lentement. Cela a conduit les scientifiques à se demander si les cellules souches plus dormantes dans une tumeur pouvaient échapper aux médicaments contre le cancer.

Pour étudier cette possibilité, l'équipe de mise à cibler le TGF-β (facteur transformant de croissance bêta) qui est connu pour limiter la croissance dans de nombreux tissus sains. Les recherches antérieures du laboratoire avaient montré que les souris dont les cellules souches normales de la peau ne peuvent pas répondre à TGF-β deviennent susceptibles de développer des tumeurs qui se développent rapidement. Paradoxalement, cependant, le TGF-β contribue à des métastases dans de nombreux cancers. Les chercheurs ont voulu savoir: Comment TGF-β peut agir à la fois pour supprimer les cancers et les promouvoir?

En visualisant la signalisation de TGF-β à l'intérieur des tumeurs de souris, les chercheurs ont découvert que les cellules souches cancéreuses situées le plus près des vaisseaux sanguins de la tumeur reçoivent un signal fort de TGF-β, tandis que d'autres plus éloignés n'en reçoivent aucun. Pour voir cette différence et de ses effets, ils ont utilisé une étiquette rouge pour éclairer les cellules exposées et répondant à TGF-β, et une étiquette génétique verte, qu'ils pouvaient allumer, pour suivre la descendance des cellules souches. Au fil du temps, ils ont vu que les cellules souches répondantes de TGF-β prolifèrent plus lentement, mais ils l'envahissent simultanément, se dispersent et s'éloignent de la tumeur. Le contraire était vrai cependant, des cellules souches trop loin du cancerpour recevoir des TGF-β, qui avaient proliférées rapidement, mais étaient moins invasives, croissaient de plus en plus comme une masse tumorale.

«Nous avons testé les conséquences pour la résistance aux médicaments par injection de cisplatine, un médicament de chimiothérapie couramment utilisé pour ces types de cancers, dans la souris avec des tumeurs. Alors que le médicament tue la plupart des cellules cancéreuses non répondantes au Tgf-ß, il a laissé derrière beaucoup des répondants", dit Oshimori. "Lorsque le médicament a été retiré, le cellules souches cancéreuses répondantes au Tgf-ß ont fait repousser la tumeur."

"Nous avons constaté que l'hétérogénéité de TGF-β dans le microenvironnement de la tumeur produit des cancers de cellules souches qui se divisent rapidement et conduisent à la croissance tumorale accélérée, et à d'autres cellules souches cancéreuses qui envahissent les tissus sains environnants et s'échappent des thérapies du cancer," explique Fuchs. "Toute fois, la sagesse conventionnelle pourrait dire qu'au rythme tranquille de la division cellulaire, comme celle observée dans les répondants TGF-β, cela permet à ces cellules de circonvenir les traitements anticancéreux qui ciblent rapidement les cellules en division. Même si cela peut être vrai pour certains types de médicaments anticancéreux, nous avons trouvé des modifications de l'activité antioxydante de ces cellules sont plus importants pour leur résistance à la cisplatine ».

En effet, lorsque l'équipe a comparé les gènes exprimés par les patients répondants au TGF-β avec celles des non-répondants, ils ont trouvé expression très élevée dans une batterie de gènes codant pour des enzymes impliqués dans la fabrication et l'utilisation de glutathion, un antioxydant important et un détoxifiant dans les cellules. Cette découverte inattendue a dirigé l'équipe pour tester l'impact du métabolisme du glutathion et pour conclure que cette voie métabolique empêche des répondeurs à TGF-β de faire des dégâts critiques par des médicaments anti-cancéreux ainsi que du stress oxydatifs.

"Si la signalisation du TGF-β et l'activité antioxydante élevée joue le même rôle prédisposant les cellules souches cancéreuses pour contrecarrer la chimiothérapie chez les humains comme nous l'avons montré qu'il fait chez la souris, ce travail peut servir de base pour la conception de nouveaux produits thérapeutiques et régimes combinatoires pour surmonter la résistance aux médicaments par ce cancer dévastateur », dit Fuchs.

Voie du TGFß

Le TGFß (Transforming growth factor beta) est le représentant le plus connu d’une famille importante de facteurs de croissance qui comprend les TGFß, les activines, les GDF (Growth differentiation factors) et les BMP (Bone morphogenetic proteins). Le double système de récepteurs de ces facteurs de croissance possède une activité enzymatique de sérine/thréonine kinase, ce qui les distingue de la famille des récepteurs portant une activité tyrosine kinase. Ces récepteurs phosphorylent directement des protéines de la famille SMAD qui migrent dans le noyau où ils exercent une fonction de facteurs de transcription. Les facteurs de croissance de la famille du TGFß sont impliqués dans la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire, mais aussi dans de nombreux autres processus comme l’inflammation et la fibrose. D’une façon générale, la voie du TGFß s’oppose à la prolifération cellulaire et c’est son inhibition qui peut être en cause dans l’oncogenèse précoce ; toutefois, elle joue un rôle ambivalent car elle favorise la dissémination cellulaire et, par conséquent, la métastase.

Le rôle ambivalent du TGFß, antiprolifératif mais prométastatique, rend difficile le ciblage de cette voie de signalisation. Le développement d’inhibiteurs de la voie du TGFß devra se faire de façon particulièrement vigilante. Une première approche concerne le développement d’anticorps anti-TGFß ; l’un d’eux au moins est actuellement en essai clinique de phase II dans le mélanome métastatique, le GC1008. Une deuxième approche est l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens ; une phase II est en cours avec le composé AP12008 dans les cancers du et les mélanomes . Des anticorps dirigés contre les divers récepteurs ALK (Activin receptor-like kinase) sont également en développement. Le ciblage de l’activité sérine/thréonine kinase des récepteurs du TGFß est également possible : parmi ces inhibiteurs on peut citer le LY2157299, actuellement en essai clinique de phase I. Enfin, des aptamères dirigés contre les facteurs de transcription SMAD sont en développement mais, comme toujours pour les facteurs de transcription, il s’agit d’un ciblage difficile.

(May 3, 2012) — In a new study from Lawson Health Research Institute, Dr. Joseph Torchia has identified a new genetic pathway influencing the spread of cancer cells. The discovery of this mechanism could lead to new avenues for treatment. Regular cell division is regulated by methylation, a series of chemical changes. Methylation modifies DNA to ensure cells divide at a healthy, balanced rate. In cancer, the methylation process is unbalanced, causing cells to resist regulation and divide uncontrollably.

Dans une étude de l'institut de recherche Lawson, le docteur Joseph Torchia a identifié un nouveau chemin génétique qui influence le processus de dissémination des cellules cancéreuses. La découverte de ce mécanisme pourrait conduire à de nouvelles avenues pour un traitement. La division cellulaire régulière est gérée par la méthylation, une série de changement chimique. La méthylation modifie L'ADN pour s'assurer que les cellules se divisent à une rapidité convenable. Dans le cancer, le processus de méthylation est débalancé, ce qui fait que les cellules résistent à la régulation et en viennent à se diviser d'une façon incontrolable.

Research suggests changes in genetics play a role in this process, yet little is known about the mechanism. In a new study led by Dr. Torchia and his colleagues, a hormone called Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) is starting to show the answers. Using genetic sequencing, they analyzed the effects of TGF-β on DNA methylation to reveal a never-before- seen pathway.

La recherche suggère que des changements dans la génétique joue un rôle dans ce prcessus même si ce mécanisme est peu connu. Dans une nouvelle étude conduite par le docteur Torchia et ses collègues, une hormone appelée TGF-ß commencent à donner des réponses. En utilisant un séquenceur génétique, ils ont analyser les effets de TGF-ß sur la méthylation de l'ADN pour trouver des chemins cellulaires jusqu'alors inconnus.

When TGF-β comes into contact with a cell it activates the tumor-suppressing gene, which stops the cells from dividing. According to Dr. Torchia's group, ZNF217, a cancer-causing gene, can interfere with this process by binding to the DNA. This prevents the tumour-suppressing genes from activating, and the cells continue to divide.

Quand TGF-ß vient en contacta vec une cellule cela active un gène suppresseur de tumeur ce qui arrête la division de la cellule. Selon le docteur Torchia, ZNF217, un gène qui cause le cancer, peut interférer avec ce processus en se liant à l'ADN. CEla empêche les gènes suppresseurs de tumeurs d'entrer en action et la cellule continue à se diviser.

These results characterize the dynamic processes underlying cell division, suggesting genetic influencers must be balanced to keep cell division under control. Most importantly, they provide hope for new cancer therapies. "This link between methylation and TGF-β has never been shown before," Dr. Torchia says. "If we understand how methylation is regulated, and identify the machinery that's involved, we may be able to target some of the machinery therapeutically and turn these genes back on to fight the cancer."

Ces résultats caractérisent le processus dynamique de la division cellulaire, et cela suggère que les processus génétiques qui influencent la division doivent être sous controle. Le plus important c'est que cela amène de l'espoir dans la guerre contre le cancer. Le lien entre TGF-ß et méthylation n'avait jamais été fait avant. Si nous comprenons comment la méthylation est régulé et que nous identifions la machinerie impliquée, nous pourrions être capable de cibler thérapeutiquement une parti ou l'autre de cette machinerie et retourner ces gènes pour lutter contre le cancer.

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(Nov. 9, 2011) — A protein called "fascin" appears to play a critical transformation role in TGF beta mediated tumor metastasis, say researchers at Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla., who published a study in a recent issue of the Journal of Biological Chemistry.

Une protéine appelé "fascin" semble jouer un rôle critique dans la mediation de TGF beta dans les tumeurs.


According to study corresponding author Shengyu Yang, Ph.D., of Moffitt's Comprehensive Melanoma Research Center and the Department of Tumor Biology, elevated Transforming Growth Factor beta in the tumor microenvironment may be responsible for fascin over-expression, which in turn can promote metastasis in some metastatic tumors.

Un taux élevé de TGFß dans le microenvironnement de la tumeur peut être responsable pour la sur-expression de fascin qui en retour promeut les métastases.

TGF beta is a versatile cytokine involved in many physiological and pathological processes in adults and in the developing embryo, including cell growth, cell differentiation, cell death (apoptosis) and cellular homeostasis. TGF beta is best known as a tumor suppressor, exerting growth inhibitory roles in normal tissue and early stage tumors. However, many metastatic tumors are able to overcome the growth inhibition and secreted elevated levels of TGF beta to promote tumor metastasis. How TGF beta promotes metastasis is not completely understood. The authors suggested that fascin may be the key to understand the pro-metastasis function of TGF beta, as fascin knockdown almost completely abolished TGF beta induced tumor cell migration and invasion.

Comment le TGFß promeut les métastases n'est pas encore comlètement comprsi mais les auteurs suggèrent que fascin pourrait être la clé pour comprendre ce mécanisme de TGFß

The researchers explained that fascin levels are low or not detected in normal tissues, but are highly elevated in malignant tumors. Also, high fascin expression is associated with poor prognosis. It has been clear for some time, they noted, that there is a causal role for fascin over-expression in tumor cell dissemination. However, the underlying mechanism for the elevation of fascin levels has not been clarified. Their analysis using cell culture- based assay and patient microarray data mining strongly suggests that elevated TGF beta levels in tumors lead to fascin overexpression, which in turn promotes metastasis.

Les niveaux de fascin sont bas dans les tissus normaux et très haut dans les tumeurs malignes. Fascin est associé avec un mauvais diagnostic.

"Our data suggests that fascin is an immediate TGF beta target gene essential for its pro-invasion activity in cancer metastasis," explained Yang.

While there have been many studies on the role of fascin in tumor cell migration and metastasis, the current study is first to report that TGF beta elevates fascin protein expression to promote invasion, particularly in tumor cells of spindle-shaped -- the kind of morphology associated with high tumor invasiveness and more metastatic disease.

"The finding that TGF beta only induces fascin over-expression in highly metastatic tumor cells is especially interesting," said Yang. "Therapies targeting fascin may block TGF beta mediated metastasis without interfering with the tumor suppressor role of TGF beta in normal tissues."

As scientists continue to understand the basic biological mechanisms behind the expression and mutation of TGF-beta, other researchers are performing early trials of drugs that may inhibit the growth of mutated TGF-beta.

Pendant que les scientifiques continuent à comprendre les mécanismes biologiques en arrière de l'expression et de la mutation de TGF-beta, d'autres chercheurs font les premières expériences de médicaments qui pourraient inhiber l acroissance du tgf-beta muté.

The foundation of most of this research is immunology. Laboratory scientists have noted that, in its proper form, TGF-beta has a significant immune response by regulating certain parts of the inflammatory cascade, the production of dendritic cells and natural killer cells. However, when TGF-beta mutates, or is over-activated, it has exactly the opposite effect and instead leads to the promotion of tumor cells. Scientists believe this makes TGF-beta an attractive target for immunotherapy.

Le fondement de l aplupart de ces recherches est l'immunologie. Les scientifiques ont bien noté que TGF-beta a une réponse immunitaire significative en régulant certaines parties d'une cascade inflammatoire, la production de cellules dendritiques et de NK (cellules tueuses). toputefois lorsque TGF-beta mute ou qu'il est suractivé il a exactement l'effet opposé et conduit à la promotion de cellules cancéreuses. Les scientifiques croient donc que cela en fait une cible pour l'immunothérapie.

Troglitazone, a member of the class of drugs called PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) antagonists was recently tested on laboratory models of glioma. PPAR agonists are mostly used for patients with diabetes, but they also have anti-inflammatory properties. Researchers found that troglitazone was able to suppress mutated TGF-beta and block glioma progression without significant neurologic damage.
Because mutated TGF-beta has also been shown to play a key role in metastasis, scientists tested whether inhibition of TGF-beta with LY2109761, an experimental TGF-beta inhibitor, would have any effect on pancreatic cancer metastasis. In experimental animal models, LY2109761 reduced tumor burden, prolonged survival and reduced spontaneous abdominal metastases.

Le troglitazone, un membre de la classe de médicaments appelé antagoniste de PPAR a été récemment testé sur des modèles laboratoires de gliome. Les antagonistes de PPAR sont utilisés en grande partie sur des patients avec le diabète et avec des propriétés anti-inflammatoire. Les chercheurs ont découvert que le troglitazone était capable de supprimer la forme mutée de TGF-beta et de bloquer la progression du gliome (cancer du ) sans dommage neurologiques. Les chercheurs veulent aussi savoir avec LY2109761, un inhibiteur expérimental, si l'inhibition de TGF-beta pourrait avoir un effet sur le cancer du Chez des animaux LY2109671 a réduit la tumeur, prolongé la vie et réduit les métastases.

Feb. 23, 2008 — Researchers from The University of Texas Health Science Center at San Antonio have determined the atomic-level structure of transforming growth factor-beta (TGF-β), offering clues as to how it interlocks with cell receptors with which it has special affinity. This interaction plays an important role in normal cells but is especially important in cancer.

Les chercheurs ont réussi à déterminer la structure, au niveau atomique, de TGFβ (la protéine facteur de croissance bèta) et pourront ainsi comprendre comment elle se lie aux récepteurs avec lesquelles, elle a une affinité. Cette interaction jue unrôle important dans le cancer.

TGF-β protein-receptor interaction promotes processes such as immune suppression, tissue remodeling and formation of blood vessels that lead to the growth and metastasis of cancer cells. The new finding, reported in the February issue of Molecular Cell, is being called a major milestone in the field and is expected to facilitate development of novel cancer therapies.

Cette protéine joue un rôle dans des processus comme la suppression immunitaire,la reformation des tissus, la formation de nouveaux vasseaux sanguins qui conduisent à la croissance et cancer et à sa métastaisation. La nouvelle découverte es majeure et pourrait amener denouvelles thérapies.

"TGF-β acts as a tumor suppressor in normal cells, but in cancer this growth-inhibiting capacity is selectively lost, and in turn TGF-β becomes a bad actor that induces many activities that lead to the growth and metastasis of cancer cells," said corresponding author Andrew P. Hinck, Ph.D., professor in the Department of Biochemistry at the UT Health Science Center. "Understanding the detailed nature of the interactions between TGF-β and its receptors represents a critical new step forward, as this opens up the opportunity of finding new drugs that mimic the interactions between TGF-β and its receptors. These should block assembly of the TGF-β signaling complex and in turn eliminate TGF-β’s tumor-promoting activities."

"Comprendre l'interaction entre TGFβ et ses récepteurs représente un pas en avant important, cela donne l'opportunité de construire de nouveaux médicaments qui imiteront l'action entre TGFβ et ses récepteurs et supprimera l'activiét débilitante de celui-ci"

Although there are more than 40 other proteins like TGF-β in humans, none are able to bind the TGF-β receptors and hence none function in the same manner as TGF-β. "TGF-β is very selective in its interactions with its receptors, due to the fact that four receptor subunits bind in an interdependent manner, interacting not only with TGF-β but with one another as well. It is like a tight-fitting jigsaw puzzle that only goes together one way," Dr. Hinck said.


"Although it was not previously appreciated by the broader scientific community, our results definitively demonstrate that TGF-β and the TGF-β receptors are very unique relative to related factors and their receptors," he said. "In particular, other factors of this protein family bind their corresponding receptors independent of one another and without direct contact. This is fundamentally important since there are fewer constraints in terms of how the puzzle pieces fit together and, as such, these factors tend to ‘fit’ a much broader range of receptors compared to TGF-β."

Cancer cells produce large amounts of TGF-β compared to normal cells. Many research groups are developing anti-TGF-β therapies to address disease situations in which the tumor-promoting activities are fueled by TGF-β over-expression, Dr. Hinck said. The current research may now allow these therapies to become much more targeted.

The finding drew the notice of a major voice in the TGF-β research field, Joan Massagué, Ph.D., of the Howard Hughes Medical Institute and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. In a preview of the work published in the same issue of Molecular Cell, Dr. Massagué described how the "very private embrace" of TGF-β by its receptors creates an exquisite "selectivity mechanism that the work of Groppe et al (2008) so beautifully illustrates."

Dr. Hinck joined the UT Health Science Center in 1997 and has studied TGF-β and its receptors since arriving in San Antonio. The work that culminated in the determination of the TGF-β receptor complex was carried out by Jay Groppe, Ph.D., a research assistant professor who previously carried out structural studies of other related molecules at the Salk Institute of Biomedical Sciences in La Jolla, Calif. "Jay’s efforts were critical to the successful completion of this project; a lot of the credit goes to him," Dr. Hinck said.