récepteurs de l'antigène chimérique (CAR) des cellules T

Engineered human immune cells can vanquish a deadly pediatric brain tumor in a mouse model, a study from the Stanford University School of Medicine has demonstrated.

The study, published online April 16 in Nature Medicine, represents the first time a severe brainstem cancer, diffuse intrinsic pontine glioma, has been eradicated in mice with the tumor. DIPG affects a few hundred school-age children across the country each year and has a median survival time of only 10 months; there is no cure. In mice whose brainstems were implanted with human DIPG, engineered immune cells known as chimeric antigen receptor T cells -- or CAR-T cells -- were able to eliminate tumors, leaving very few residual cancer cells.

"I was pleasantly surprised with how well this worked," said Michelle Monje, MD, PhD, assistant professor of neurology and a senior author of the study. "We gave CAR-T cells intravenously, and they tracked to the brain and cleared the tumor. It was a dramatically more marked response than I would have anticipated."

When the brains of the mice were examined via immunostaining after treatment, the animals had, on average, a few dozen cancer cells left, compared with tens of thousands of cancer cells in animals that received a control treatment.

"As a cancer immunotherapist, what gets me really excited is when you take an established tumor and you make it disappear," said Crystal Mackall, MD, professor of pediatrics and of medicine and the study's other senior author. "In animal studies, we can often slow the growth of a tumor, shrink a tumor or prevent tumors from forming. But it isn't so often that we take a tumor that's established and eradicate it -- and that's what you want in the clinic."

However, some mice experienced dangerous levels of brain swelling, a side effect of the immune response triggered by the engineered cells, the researchers said, adding that extreme caution will be needed to introduce the approach in human clinical trials.

'Hiding in plain sight'

To begin the research, the scientists screened human DIPG tumor cultures for surface molecules that could act as targets for CAR-T cells. In CAR-T therapies now used in humans, some of the patient's own immune cells are removed, engineered to attack a surface antigen on the cancer cells, and returned to the patient's body, where they target the cancer cells for destruction. Cell surface antigens are large molecules sticking out from a cell that help the immune system determine whether the cell is harmless or harmful.

Monje's team identified a sugar molecule, GD2, which is abundant on the surface of DIPG tumors in 80 percent of cases. Excess expression of the sugar is caused by the same mutation that drives the growth of most DIPG tumors, known as the H3K27M mutation, the team found. Scientists have known for decades that GD2 levels on some other forms of cancer are very high, but its discovery on this tumor came as a surprise, Mackall said, adding, "It was hiding in plain sight, and we didn't know."

Mackall's team had already designed a way to make CAR-T cells that attack the GD2 sugar; similar anti-GD2 CAR-T cells are now being tested in clinical trials in a few other cancers. In a dish, Mackall's CAR-T cells killed cultured DIPG cells that carry the H3K27M mutation. If the cultured cells were genetically modified to stop expressing the target sugar, the CAR-T cells no longer worked. Other CAR-T cells that were tuned to different molecular targets also did not kill the DIPG cancer cells.

Next, the team tested the GD2 CAR-T cells in mice whose brainstem was implanted with human DIPG tumors, an experimental system that Monje's lab pioneered. Seven to eight weeks after the tumor was established, each mouse received one intravenous injection of GD2 CAR-T cells or, as a control treatment, an injection of CAR-T cells that react to a different target. The cells are able to cross the blood-brain barrier. In the mice that received GD2 CAR-T cells, the DIPG tumors were undetectable after 14 days, while mice receiving the control treatment had no tumor regression. After 50 days, the animals were euthanized and their brains examined. Using immunostaining, the researchers counted the remaining tumor cells; the mice treated with GD2 CAR-T cells had a few dozen remaining cancer cells per animal, while each control mouse had tens of thousands of cancer cells. In the GD2 CAR-T treated animals, the residual cancer cells did not express GD2, suggesting that these remaining cells were not vulnerable to the immune therapy and might be able to cause the cancer to recur.

Risky to use near thalamus

Gliomas occurring in the spinal cord and thalamus of children also exhibit the H3K27M mutation and were found to similarly express very high levels of GD2. The research team also tried the GD2 CAR-T therapy in mice with human spinal cord and thalamic tumors implanted in their respective anatomical locations. Spinal cord tumors were effectively cleared by the GD2 CAR-T cells. However, some animals with thalamic tumors died from the CAR-T treatment. The inflammatory response generated by the immune cells caused brain swelling, which is particularly risky near the thalamus, a structure buried deep inside the brain, the researchers reported.

"While this strategy is very promising for a disease with few therapeutic options, it's crucially important to keep in mind that these tumors are located in precarious neuroanatomical sites that just do not tolerate much swelling -- and those regions are already expanded by tumors," Monje said. "With any effective clearing of a tumor by the immune system, by definition there is inflammation, which means there will be some degree of swelling. It's a dangerous situation."

The team plans to move the CAR-T treatment into human clinical trials, but will build as many safeguards as possible into the trial to minimize risks to people who participate, Monje said. "I think this is something we can bring to the clinic soon, but it needs to be done very carefully," she said.

"These CAR-T cells are extremely potent," Mackall said, noting that a therapy that uses CAR-T cells to treat pediatric leukemia was approved by the Food and Drug Administration in 2017. "In leukemia, that potency is the reason this has been a transformative therapy, but it is also the major cause for toxicity. It's very difficult to find a cancer medicine that works but doesn't have a down side."

Because the CAR-T cells do not eradicate all cancer cells, the researchers think the immune therapy will need to be combined with other treatments. Monje's team is also studying chemotherapy drugs to treat DIPG.

"I don't think one strategy is going to cure this extremely aggressive and deadly cancer," Monje said. "However, I think CAR-T immunotherapy is part of the puzzle of DIPG treatment in a way that I'm quite hopeful about."

The team's work is an example of Stanford Medicine's focus on precision health, the goal of which is to anticipate and prevent disease in the healthy and precisely diagnose and treat disease in the ill.

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Les cellules immunitaires humaines artificielles peuvent vaincre une tumeur cérébrale mortelle pédiatrique dans un modèle de souris, a démontré une étude de l'école de médecine de l'Université de Stanford.

L'étude, publiée en ligne le 16 avril dans Nature Medicine, représente la première fois qu'un cancer du tronc cérébral sévère, gliome pontique intrinsèque diffus, a été éradiqué chez la souris avec la tumeur. Le DIPG affecte chaque année quelques centaines d'enfants d'âge scolaire à travers le pays et a une durée de survie médiane de seulement 10 mois; il n'y a pas de remède. Chez les souris dont les souches ont été implantés avec du DIPG humain, des cellules immunitaires génétiquement modifiées, connues sous le nom de lymphocytes T récepteurs chimériques de l'antigène - ou cellules CAR-T - ont pu éliminer les tumeurs, laissant très peu de cellules cancéreuses résiduelles.

"J'ai été agréablement surpris de la façon dont cela a fonctionné", a déclaré Michelle Monje, MD, PhD, professeur adjoint de neurologie et un auteur principal de l'étude. "Nous avons administré des cellules CAR-T par voie intraveineuse, et ils ont suivi le cerveau et nettoyé la tumeur, ce qui a été une réponse nettement plus marquée que ce que j'aurais pu prévoir."

Lorsque les cerveaux des souris ont été examinés par immunocoloration après le traitement, les animaux avaient, en moyenne, quelques douzaines de cellules cancéreuses, comparativement à des dizaines de milliers de cellules cancéreuses chez les animaux qui ont reçu un traitement témoin.

«En tant qu'immunothérapeute du cancer, ce qui m'excite vraiment, c'est lorsque vous prenez une tumeur établie et que vous la faites disparaître», a déclaré Crystal Mackall, MD, professeur de pédiatrie et de médecine et auteur principal de l'étude. "Dans les études animales, nous pouvons souvent ralentir la croissance d'une tumeur, rétrécir une tumeur ou empêcher la formation de tumeurs, mais ce n'est pas si souvent que nous prenons une tumeur établie et l'éradiquons - et c'est ce que vous voulez dans la clinique."

Cependant, certaines souris ont connu des niveaux dangereux de gonflement du cerveau, un effet secondaire de la réponse immunitaire déclenchée par les cellules modifiées, les chercheurs ont dit, ajoutant qu'une extrême prudence sera nécessaire pour introduire l'approche dans les essais cliniques humains.

'Cacher à la vue'

Pour commencer la recherche, les scientifiques ont criblé des cultures de tumeurs DIPG humaines pour des molécules de surface qui pourraient agir comme des cibles pour les cellules CAR-T. Dans les thérapies CAR-T actuellement utilisées chez l'homme, certaines des cellules immunitaires du patient sont retirées, conçues pour attaquer un antigène de surface sur les cellules cancéreuses et retournent dans le corps du patient où elles ciblent les cellules cancéreuses pour les détruire. Les antigènes de surface cellulaire sont de grosses molécules sortant d'une cellule qui aident le système immunitaire à déterminer si la cellule est inoffensive ou nuisible.

L'équipe de Monje a identifié une molécule de sucre, GD2, qui est abondante sur la surface des tumeurs DIPG dans 80% des cas. Expression excessive du sucre est causée par la même mutation qui entraîne la croissance de la plupart des tumeurs DIPG, connu sous le nom de la mutation H3K27M, l'équipe a trouvé. Les scientifiques savent depuis des décennies que les niveaux de GD2 sur certaines autres formes de cancer sont très élevés, mais sa découverte sur cette tumeur a été une surprise, a déclaré Mackall, ajoutant: «Il se cachait à la vue, et nous ne le savions pas.

L'équipe de Mackall avait déjà conçu un moyen de fabriquer des cellules CAR-T qui attaquent le sucre GD2; Des cellules CAR-T anti-GD2 similaires sont actuellement testées dans des essais cliniques dans quelques autres cancers. Dans un plat, les cellules CAR-T de Mackall ont tué des cellules DIPG cultivées portant la mutation H3K27M. Si les cellules cultivées étaient génétiquement modifiées pour arrêter d'exprimer le sucre cible, les cellules CAR-T ne fonctionnaient plus. D'autres cellules CAR-T qui ont été accordées à différentes cibles moléculaires n'ont pas non plus tué les cellules cancéreuses DIPG.

Ensuite, l'équipe a testé les cellules GD2 CAR-T chez des souris dont le tronc cérébral a été implanté avec des tumeurs DIPG humaines, un système expérimental que le laboratoire de Monje a été le pionnier. Sept à huit semaines après l'établissement de la tumeur, chaque souris a reçu une injection intraveineuse de cellules GD2 CAR-T ou, en traitement témoin, une injection de cellules CAR-T qui réagissent à une cible différente. Les cellules sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. Chez les souris ayant reçu des cellules CAR-T GD2, les tumeurs DIPG étaient indétectables après 14 jours, tandis que les souris recevant le traitement témoin n'avaient pas de régression tumorale. Après 50 jours, les animaux ont été euthanasiés et leurs cerveaux examinés. En utilisant l'immunocoloration, les chercheurs ont compté les cellules tumorales restantes; les souris traitées avec des cellules CAR-T GD2 avaient quelques douzaines de cellules cancéreuses restantes par animal, tandis que chaque souris témoin possédait des dizaines de milliers de cellules cancéreuses. Chez les animaux traités au GD2 CAR-T, les cellules cancéreuses résiduelles n'exprimaient pas la GD2, suggérant que ces cellules restantes n'étaient pas vulnérables à la thérapie immunitaire et pourraient être capables de provoquer la récidive du cancer.

Risky à utiliser près de thalamus

Les gliomes présents dans la moelle épinière et le thalamus des enfants présentent également la mutation H3K27M et se sont révélés exprimer de manière similaire des niveaux très élevés de GD2. L'équipe de recherche a également essayé la thérapie GD2 CAR-T chez la souris avec la moelle épinière humaine et les tumeurs thalamiques implantées dans leurs emplacements anatomiques respectifs. Les tumeurs de la moelle épinière ont été effacées par le GD2 Cellules CAR-T. Cependant, certains animaux atteints de tumeurs thalamiques sont morts du traitement CAR-T. La réponse inflammatoire générée par les cellules immunitaires a provoqué un gonflement du cerveau, ce qui est particulièrement risqué à proximité du thalamus, une structure enfouie profondément dans le cerveau, ont rapporté les chercheurs.

"Alors que cette stratégie est très prometteuse pour une maladie avec peu d'options thérapeutiques, il est crucial de garder à l'esprit que ces tumeurs sont situées dans des sites neuroanatomiques précaires qui ne tolèrent pas beaucoup de gonflement - et ces régions sont déjà élargies par des tumeurs" Monje a dit. "Avec tout effacement efficace d'une tumeur par le système immunitaire, il y a par définition de l'inflammation, ce qui signifie qu'il y aura un certain degré de gonflement, c'est une situation dangereuse."

L'équipe prévoit de faire passer le traitement CAR-T dans des essais cliniques sur les humains, mais intégrera autant de garanties que possible dans l'essai afin de minimiser les risques pour les personnes qui y participent, a déclaré Monje. "Je pense que c'est quelque chose que nous pouvons apporter à la clinique bientôt, mais cela doit être fait très soigneusement", a-t-elle dit.

"Ces cellules CAR-T sont extrêmement puissantes", a déclaré Mackall, notant qu'une thérapie qui utilise des cellules CAR-T pour traiter la leucémie pédiatrique a été approuvée par la Food and Drug Administration en 2017. "Dans la leucémie, cette puissance est la raison pour laquelle cela Il s'agit d'une thérapie transformatrice, mais c'est aussi la principale cause de toxicité: il est très difficile de trouver un médicament contre le cancer qui fonctionne mais qui n'a pas d'inconvénient.

" Parce que les cellules CAR-T n'éradiquent pas toutes les cellules cancéreuses, les chercheurs pensent que l'immunothérapie devra être combinée avec d'autres traitements. L'équipe de Monje étudie également des médicaments de chimiothérapie pour traiter DIPG. "

Je ne pense pas qu'une stratégie puisse guérir ce cancer extrêmement agressif et mortel", a déclaré Monje. "Cependant, je pense que l'immunothérapie CAR-T fait partie de l'énigme du traitement DIPG d'une manière qui me rends assez optimiste."

Le travail de l'équipe est un exemple de l'accent de Stanford Medicine sur la santé de précision, dont le but est d'anticiper et de prévenir la maladie chez les personnes saines et de diagnostiquer et de traiter avec précision les maladies chez les malades.

Utiliser le système immunitaire pour vaincre le cancer, voici une stratégie qui fait naître de nouveaux espoirs. Jusqu'à présent, l'immunothérapie avait obtenu des résultats prometteurs contre des cancers du sang, comme des leucémies. Mais peut-elle être efficace pour des tumeurs solides, comme celles du cerveau ?

Dans un article paru dans la revue New England Journal of Medicine, des chercheurs du Beckman Research Institute (City Hope, Los Angeles) décrivent comment l'immunothérapie a aidé un patient souffrant d'un cancer du cerveau. L'homme de 50 ans, Richard Grady, vit à Seattle, et souffrait d'un glioblastome, une tumeur du cerveau particulièrement agressive. Il avait été traité par chirurgie, par radiothérapie et par des médicaments anti-cancéreux, mais son cancer est revenu et s'est répandu dans d'autres parties du cerveau.

L'équipe a extrait des cellules immunitaires de ce patient, des lymphocytes T, et les a modifiées génétiquement pour qu'elles expriment des protéines de surface qui reconnaissent et détruisent les cellules cancéreuses du glioblastome. Les cellules modifiées, appelées CAR T (pour chimeric antigen receptor T cells) ciblaient l'antigène IL13Rα2 (interleukin-13 receptor alpha 2).

Tout d'abord, le patient a subi une chirurgie pour retirer trois de ses plus grosses tumeurs, soit l'essentiel. Puis les chercheurs ont injecté les cellules CAR T directement dans le site où se trouvait la plus gosse tumeur. Sur ce site, la tumeur a arrêté de croître, mais d'autres tumeurs plus petites ont continué à grossir et de nouvelles sont apparues. Les médecins ont alors placé un second tube dans le cerveau, dans le système ventriculaire, là où le liquide céphalorachidien est fabriqué, et ils ont injecté les cellules à cet endroit. Behnam Badie, auteur de ces travaux, a expliqué dans Medical Xpress que l'idée était que le liquide cérébrospinal transporte les lymphocytes T à d'autres endroits.

Les tumeurs sous contrôle pendant huit mois environ

Après trois traitements, toutes les tumeurs avaient été réduites et après le dixième (au bout de six mois), les tumeurs avaient disparu. C'était la première fois que des cellules immunitaires étaient injectées dans ces régions du cerveau. L'injection dans les ventricules était risquée car elle peut causer une inflammation dangereuse voire mortelle. Mais le patient n'a pas connu de telles complications. Les effets secondaires du traitement (maux de tête, fatigue, douleurs musculaires) étaient gérés ; certains pouvaient être liés à d'autres traitements que prenait le patient.

Mais ensuite de nouvelles tumeurs sont apparues dans différents endroits du cerveau et de la moelle épinière. D'après Behnam Badie, ces tumeurs ne contenaient pas forcément la protéine ciblée par les cellules CAR T. Il est possible que les cellules immunitaires aient détruit la plupart des cellules cancéreuses qui exprimaient la protéine, mais que d'autres cellules cancéreuses avec d'autres protéines aient commencé à proliférer. Dans l'avenir, il faudrait donc utiliser plusieurs types de cellules immunitaires modifiées, pour cibler différentes protéines. Celles-ci pourraient aussi dépendre du patient. Il s'agirait alors d'une approche personnalisée pour contrôler le cancer.

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy, which edits a cancer patient's T cells to recognize their tumors, has successfully helped patients with aggressive blood cancers but has yet to show the ability to treat solid tumors. To overcome this hurdle, researchers genetically engineered human T cells to produce a CAR protein that recognizes a glycopeptide found on various cancer cells but not normal cells, and then demonstrated its effectiveness in mice with leukemia and pancreatic cancer. Their proof-of-concept study appears June 21 in Immunity.

"This is the first approach using a patient's own immune cells that can specifically target this class of cancer-specific glycoantigens, and this has the great advantage of applicability to a broad range of cancers," says first author Avery Posey, an instructor at the Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania. "Future cancer immunotherapies combining the targeting of cancer-specific carbohydrates and cancer proteins may lead to the development of incredibly effective and safe new therapies for patients."

CAR T cell therapy involves engineering patients' own immune cells to recognize and attack their tumors. T cells are collected from the patient's blood and genetically engineered to express cell-surface proteins called CARs, which recognize specific molecules found on the surface of cancer cells. The modified T cells are then infused into the patient's bloodstream, where they target and kill cancer cells.

In recent clinical trials, CAR T cell therapy has dramatically improved the outcomes of blood cancer patients with advanced, otherwise untreatable forms of leukemia and lymphoma. But the full potential of CARs for treating solid tumors has not been reached because they have targeted molecules found on the surface of both normal cells and cancer cells, resulting in serious side effects.

Posey, along with co-senior authors Laura Johnson--Director, Solid Tumor Immunotherapy Laboratory, Center for Cellular Immunotherapies--and Carl June--Richard W. Vague Professor in Immunotherapy--both at the Perelman School of Medicine at Penn., were motivated to find a solution quickly, for very personal reasons. One of their colleagues, who was well known for her scientific discoveries and lifelong contributions in the field of cancer genetics, had been diagnosed with end-stage cancer. "She knew of our work and asked if there were any promising treatments we had that might be able to help her," Johnson says. "This really polarized our team, in a worldwide collaboration, to find and fast-track a potential treatment for her cancer to the clinic."

As far as targeted immunotherapy goes, the patient's tumor presented a significant challenge: It had none of the markers that are present on several of the other cancers Johnson and her team had worked on. "That was truly what drove the work that resulted in the CAR in this study," Johnson says. "It was the only marker we could find on her tumor; and it turns out, on just about every other tumor we tested, too."

The cancer cell marker that Johnson and her team identified was a specific change in protein glycosylation, that is, a unique pattern of sugars decorating a protein found on the cell surface. In collaboration with investigators from the University of Copenhagen and University of Chicago, the researchers developed novel CAR T cells that express a monoclonal antibody called 5E5, which specifically recognizes a sugar modification--the Tn glycan on the mucin 1 (MUC1) protein--that is absent on normal cells but abundant specifically on cancer cells.

The 5E5 antibody recognized multiple types of cancer cells, including leukemia, ovarian, breast, and pancreatic cancer cells, but not normal tissues. "This is really the first description of a CAR that can target multiple different solid or liquid tumors, without apparent toxicity to normal cells," Johnson says. "While it may not be a universal CAR, it is currently the closest thing we have."

Moreover, injection of 5E5 CAR T cells into mice with leukemia or pancreatic cancer reduced tumor growth and increased survival. All six mice with pancreatic cancer were still alive at the end of the experiment, 113 days after treatment with 5E5 CAR T cells. Meanwhile, only one-third of those treated with CAR T cells that did not target Tn-MUC1 survived until the end of the experiment.

The downside, Johnson cautions, is that this type of therapy is still very new, and there are numerous factors that are involved at the tumor level that may limit treatment. In particular, more work is needed to determine the safety of this therapy in advanced mouse models that can more accurately predict safety in humans, and its efficacy specifically against metastatic cancer, which is the leading cause of cancer-related deaths. "So while we are hopeful, no one ever knows if a cancer treatment is truly going to work, and be safe, until it actually goes to treat patients in the clinic," Johnson says.

If these preclinical studies are successful, the researchers plan to further develop their CAR T cell therapy and test its safety and efficacy for different types of metastatic cancer in upcoming clinical trials. "Unfortunately, our colleague passed away before this could reach a clinical treatment, but she was happy that even if it couldn't help her, this finding might be able to help other patients in the future," Johnson says.

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La thérapie du récepteur d'antigène chimériques (CAR) des cellules T, qui édite les cellules T d'un patient de cancer pour qu'elles  reconnaîssent leurs tumeurs, a aidé avec succès les patients atteints de cancers du sang agressifs, mais n'a pas encore de montrer la capacité de traiter les tumeurs solides. Pour surmonter cet obstacle, les chercheurs modifient génétiquement des cellules T humaines pour produire une protéine de CAR qui reconnaît un glycopeptide trouvé sur diverses cellules cancéreuses mais non sur les cellules normales, puis ont démontré son efficacité chez des souris atteintes de leucémie et du cancer du pancréas. Leur étude de preuve de concept apparaît 21 Juin dans Immunity.

"Ceci est la première approche pour utiliser des cellules immunitaires propres d'un patient qui peut cibler spécifiquement cette classe de glycoantigens spécifiques du cancer, ce qui a le grand avantage de l'applicabilité à un large éventail de cancers», explique le premier auteur Avery Posey, instructeur à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. "L'Immunothérapie future du cancer combinant le ciblage des glucides spécifiques du cancer et des protéines du cancer peut conduire au développement de nouvelles thérapies incroyablement efficaces et sûrs pour les patients."

La thérapie cellulaire de CAR T implique l'ingénierie des cellules immunitaires propres aux patients pour reconnaître et à attaquer leurs tumeurs. Les cellules T sont recueillies à partir du sang du patient, et génétiquement modifiées pour exprimer des protéines de surface cellulaire appelées CAR, qui reconnaissent des molécules spécifiques se trouvant à la surface des cellules cancéreuses. Les lymphocytes T sont modifiés et sont ensuite perfusées dans la circulation sanguine du patient, où ils ciblent et tuent les cellules cancéreuses.

Dans les essais cliniques récents, la thérapie CAR T cellulaire a considérablement amélioré les résultats des patients atteints de cancer du avec des formes avancées, sinon impossibles à traiter de la leucémie et du lymphome. Mais le potentiel de CAR  pour le traitement de tumeurs solides n'avait pas été atteint, car la technologie ciblait des molécules présentes à la surface des cellules normales et des cellules cancéreuses, ce qui entraînait des effets secondaires graves.

Posey, ainsi que les auteurs de co-principal Laura Johnson  et Carl Juin étaient motivés pour trouver une solution rapidement, pour des raisons très personnelles. Une de leurs collègues, qui était bien connu pour ses découvertes scientifiques et les contributions à vie dans le domaine de la génétique du cancer, avait été diagnostiqué avec un cancer en phase terminale. "Elle savait pour notre travail et a demandé s'il y avait des traitements prometteurs que nous avions qui pourraient être en mesure de l'aider», dit Johnson. "Cela a vraiment polarisé notre équipe, dans une collaboration mondiale, pour trouver et rapide suivre un traitement potentiel pour son cancer à la clinique."

En ce qui concerne l'immunothérapie ciblée, la tumeur de la patiente présentait un défi important: Elle n'avait aucun des marqueurs qui sont présents sur plusieurs des autres cancers Johnson et que son équipe avaient travaillé. «Ce fut vraiment ce qui a poussé le travail qui a abouti à CAR dans cette étude», dit Johnson. "Ça a été le seul marqueur nous avons pu trouver sur sa tumeur, et il se trouve, sur à peu près tous les autres tumeurs que nous avons testé, aussi."

Le marqueur de cellules cancéreuses que Johnson et son équipe ont identifié est un changement spécifique dans la glycosylation des protéines, qui est, un modèle unique de sucres décorant une protéine trouvée sur la surface de la cellule. En collaboration avec des chercheurs de l'Université de Copenhague et de l'Université de Chicago, les chercheurs ont développé des cellules CAR T nouvelles qui expriment un anticorps monoclonal appelé 5E5, qui reconnaît spécifiquement une modification du sucre - les glycanes Tn sur la mucine 1 (MUC1) protein-- qui est absent sur les cellules normales, mais plus particulièrement abondant sur les cellules cancéreuses.

L'anticorps 5E5 a reconnu plusieurs types de cellules cancéreuses, y compris le cancer du  , de l' , du et des cellules cancéreuses du , mais pas les tissus normaux. "Ceci est vraiment la première description de la technologie CAR T qui peut cibler plusieurs différentes tumeurs solides ou liquides, sans toxicité apparente pour les cellules normales», dit Johnson. "Bien qu'il ne peut pas y avoir une technologie CAR T universelle, c'est actuellement la chose la plus proche que nous avons."

De plus, l'injection de cellules 5E5 CAR T dans des souris atteintes de leucémie ou de tumeur du cancer pancréatique réduisent la croissance de la tumeur et augmentate la survie. Les six souris atteintes d'un cancer du étaient encore en vie à la fin de l'expérience, 113 jours après le traitement avec des cellules 5E5 CAR T. Pendant ce temps, seulement un tiers de celles traitées avec des cellules CAR T qui ne ciblent pas Tn-MUC1 a survécu jusqu'à la fin de l'expérience.

L'inconvénient, met en garde Johnson, est que ce type de thérapie est encore très nouveau, et il y a de nombreux facteurs qui sont impliqués au niveau de la tumeur qui peuvent limiter le traitement. En particulier, plus de travail dans les modèles de souris avancées est nécessaire pour déterminer l'innocuité de ce traitement, et prévoir plus précisément la sécurité chez l'homme, ainsi que son efficacité spécifiquement contre le cancer métastatique, qui est la principale cause de décès liés au cancer. "Ainsi, alors que nous sommes pleins d'espoir, on ne sait jamais si un traitement du cancer va vraiment travailler, et être sécuritaire, jusqu'à ce qu'il soit redu à traiter les patients dans la clinique», dit Johnson.

Si ces études précliniques sont couronnées de succès, les chercheurs envisagent de développer davantage leur thérapie cellulaire CAR T et tester son innocuité et son efficacité sur différents types de cancer métastatique dans les essais cliniques à venir. "Malheureusement, notre collègue est décédé avant que cela puisse arriver à un traitement clinique, mais elle était heureuse que même si cela ne pouvait pas l'aider, ça pourrait être en mesure d'aider d'autres patients à l'avenir», dit Johnson.

Professor Zelig Eshhar


La percée dans une étude sur le cancer dans laquelle les patients souffrant d’une forme de leucémie ont vu leurs maladies entrer en rémission après avoir été traités avec des cellules T génétiquement modifiées a de profondes racines en Israël.

L’un des premiers au monde qui a travaillé sur la technique innovante d’immunothérapie pour traiter le cancer, qui a été salué mardi dans le monde entier comme un développement potentiellement « extraordinaire », le professeur Zelig Eshhar de l’université Weizmann. Sur la radio israélienne mercredi, Eshhar dit qu’il s’était senti très encouragé d’entendre parler des conclusions de l’étude à l’Université de Pennsylvanie.

« Je ne suis pas surpris d’entendre parler de ces résultats », a-t-il dit. « Dans notre laboratoire, nous avons guéri beaucoup de rats et de souris du cancer. Je l’ai dit pendant des années que nous pourrions le faire sur les gens, aussi bien ».

Dans un article paru dans la revue Science Translational Medicine, une équipe du Centre pour le Cancer Abramson de l’université de Pennsylvanie et de l’École de médecine Perelman a rapporté que 27 patients sur 29 avec un cancer du à un stade avancé ont vu leurs cancers entrer en phase de rémission ou disparaître complètement quand ils ont reçu des cellules T qui ont été équipées avec des molécules synthétiques appelés récepteurs d’antigènes chimériques, ou RAC, génétiquement modifié.

Ces Lymphocytes T étaient en mesure de viser et détruire les cellules tumorales – en particulier celles qui étaient responsables de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) dont les patients souffraient.

Selon les responsables du Fred Hutchinson Cancer Research Center, où l’essai a été réalisé, les patients en essai clinique – dont certains à qui on a dit en 2013 qu’ils avaient à peine quelques mois à vivre – ont non seulement survécu, mais maintenant, après la thérapie, « n’ont aucun signe de la maladie ».

Le traitement consiste à extraire des cellules T – les globules blancs qui luttent contre les cellules étrangères ou anormales, y compris celles qui sont cancéreuses.

Dans des circonstances normales, les cellules T tentent de combattre les cellules cancéreuses, mais parce que le corps a été affaibli par le cancer, la réponse n’est généralement pas suffisamment forte pour empêcher la propagation du cancer. En outre, les cellules cancéreuses sont génétiquement programmées pour échapper aux cellules T, a déclaré le chercheur en immunothérapie et l’oncologue, le Dr Stanley Riddell, l’un des dirigeants de l’étude.

Riddell, avec ses collègues, le Dr David Maloney et le Dr Cameron Turtle, ont extrait les lymphocytes T de patients et les ont génétiquement modifiés pour les développer pour qu’ils soient plus durables et plus agressifs face à la maladie. En conséquence, les patients ont connu une amélioration significative – et certains ont même pu éliminé la maladie complètement.

« J’ai eu un grand sentiment de satisfaction en entendant la nouvelle », a déclaré Eshhar, l’immunologiste à l’Institut Weizmann des Sciences et au Tel Aviv Sourasky Medical Center. « La prochaine tâche de mon laboratoire et d’autres personnes travaillant sur cette question est de le développer et essayer de s’attaquer d’autres formes de cancer ».

Eshhar mène des recherches sur les lymphocytes T depuis plus d’une décennie et en 2014, il a été reconnu par les plus grandes publications dans le domaine, Human Gene Therapy, pour son travail, ainsi que le Dr Carl June de l’université de Pennsylvanie pour leur travail dans ce domaine.

Dans un article intitulé « De la Cage de la souris à la thérapie humaine : une perspective personnelle de l’émergence des organismes T/ des récepteurs antigènes chimériques des lymphocytes T », publié pour l’occasion, Eshhar a exposé les mécanismes de l’immunothérapie CAR des cellules T – montrant comment son travail sur les souris a progressé au point où l’équipe américaine a réussi à reprendre le bâton et pour mener une étude sur les humains.

Avec cela, Eshhar a mis en garde mercredi que la percée n’est en aucune façon un « remède contre le cancer » – tout du moins pas encore.

« De toute évidence beaucoup plus de travail est nécessaire », a-t-il ajouté. « L’un des problèmes avec ce type de thérapie est que vous devez développer des lymphocytes T spécifiques pour chaque type de cancer. Mais des études comme celles-ci sont une grande impulsion pour faire avancer la recherche. Je crois que le jour viendra où nous allons voir beaucoup plus de cancers traités de cette manière ».

UC San Francisco researchers have engineered a molecular "on switch" that allows tight control over the actions of T cells, immune system cells that have shown great potential as therapies for cancer. The innovation lays the groundwork for sharply reducing severe, sometimes deadly side effects that have been a significant hurdle to advancing T cell-based treatments.

"Right now we put engineered T cells into patients and just hope for the best," said Wendell Lim, PhD, professor and chair of UCSF's Department of Cellular and Molecular Pharmacology, and senior author of a new paper on the work. "This is the first of a series of 'control knobs' our lab is trying to create so doctors might have additional command over these cells once they're inside the body."

Over the past two decades, scientists pursuing cell therapy, one branch of the burgeoning field of cancer immunotherapy, have been refining cell-surface sensors known as chimeric antigen receptors, or CARs. Once inserted into T cells, CARs prompt these cells to home in on particular proteins found primarily in tumors, where they launch a series of cancer-killing immune responses.

CAR-equipped T cells have proven to be remarkably successful in the treatment of various forms of chemotherapy-resistant leukemia. But CAR T cell therapy can cause side effects so serious that they may require monitoring in an Intensive Care Unit -- several patients have died after receiving CAR T cells or other forms of engineered T cells.

"T cells are really powerful beasts," said Lim. "And they can be lethal when they're activated. We've needed a remote control system that retains the power of these engineered T cells, but allows us to communicate specifically with them and manage them while they're in the body."

Some scientists have grappled with these problems by developing "suicide switches" that kill off CAR T cells if side effects become too dangerous, "but that's like shooting your own soldiers in the back," Lim said, "and it requires completely aborting a complex and expensive treatment."

As reported in the September 24, 2015 issue of Science Express, the UCSF team, led by first authors Chia-Yung Wu, PhD, and Kole T. Roybal, PhD, both postdoctoral fellows in Lim's laboratory, took the opposite approach, creating a new type of CAR T cell that is "off" by default.

Like conventional CAR T cells, these newly developed T cells will navigate toward and interact with cancer cells, but will not launch any immune assault unless a specially designed drug has been administered. This controller drug forms a chemical bridge between components inside the CAR T cells, flipping the cells into an active, "on" status. When the drug is no longer present, the T cells revert to an "off" position.

The power of the new system is vividly illustrated in videos taken by the researchers through microscopes. In a laboratory dish containing cells expressing a protein called CD19, which is characteristic of cancer cells, the newly engineered T cells are seen to move quickly toward those cells, but "like a trained dog," in Lim's words, "they hold onto the cell, and don't do anything else." Once the controller drug is added to the dish, however, the CD19-expressing cells are killed off, one by one, by the T cells.

Similar results were seen when leukemia cells were implanted into mice. These cancer cells were powerfully and selectively eliminated by the Lim group's new CAR T cells, but only after the controller drug had been administered.

The drug-based remote control system devised by Lim and colleagues does more than merely switch CAR T cells between "on" and "off" states. It can also act like a rheostat: the dosage of the drug precisely regulates the level of the T cells' immune activity. These combined control capabilities could be employed to manage the various side effects of CAR T therapy.

For CAR T cell treatments, T cells are removed from a patient's blood, genetically engineered to carry CARs that target the patient's tumor, then reinserted into the bloodstream to exert their effects. Once inside the body, in addition to attacking tumors directly, CAR T cells, like all T cells, release signaling molecules called cytokines, some of which recruit additional T cells to fight the tumor.

Because CAR T cells placed in the bloodstream pass immediately through the heart and lungs, these tissues can be damaged before the CAR T cells reach their intended target elsewhere in the body. The control offered by the Lim laboratory's new cells would allow physicians to leave CAR T cells inactivated until the heart and lungs are less vulnerable to these "first pass" side effects.

Even when CAR T cells attack only their correct target cancer cells, side effects can still occur. In tumor lysis syndrome, the body is overwhelmed by toxic substances released when many tumor cells die in rapid succession. Another side effect, known as a "cytokine storm," is a life-threatening vicious cycle in which released cytokines summon numerous T cells to the tumor, then these newly arrived T cells release their own cytokines, and so on. By "dialing in" the level of immune response using appropriate dosages of the controller drug, doctors may be able to precisely manage these side effects to meet individual patients' needs.

Lim stressed that the work reported in the new paper should be considered a proof of principle -- while useful for experiments, the current controller drug the UCSF team used has too short a half-life to be clinically useful -- but he believes that the research provides the foundation for practical remote control of CAR T cells on the near horizon. In addition to drug control of CAR T "on" switches, members of his laboratory are exploring other techniques to accomplish this goal, such as controlling CAR T cell activation with light.

While successful against blood cancers such as leukemia, CAR T cells have so far shown less efficacy against solid tumors that effect the colon, breast, prostrate, brain and other tissues. The remote control strategy developed by Lim's group may permit researchers to develop more powerful versions of CAR T cells that could attack these solid tumors, while still keeping side effects in check.

Members of the Lim laboratory are also working to reduce side effects by introducing multiple CARs into T cells, so that the cells will respond to multiple characteristics that are distinctive to an individual patient's tumor, rather than to just a single protein that may also be found on normal cells.

Other scientists taking part in the study were Elias M. Puchner, PhD, a former postdoctoral fellow in the Lim laboratory who is now assistant professor in the School of Physics and Astronomy at the University of Minnesota, and James Onuffer, PhD, formerly of the Cell Propulsion Lab, a joint UCSF/UC Berkeley research center devoted to cell engineering. The research was supported by the National Institutes of Health and the Howard Hughes Medical Institute.

"That we can engineer CAR T cells to have slightly different, quite powerful effects -- even if for a subset of patients or for certain types of cancer -- is really remarkable," Lim said. "And this is just the tip of the iceberg."

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Des chercheurs de l'université de Californie à San Francisco ont conçu un "interrupteur" moléculaire qui permet un contrôle serré sur les actions des cellules T, les cellules du système immunitaire qui ont montré un grand potentiel comme thérapies pour le cancer. L'innovation jette les bases pour réduire fortement les effets secondaires graves, parfois mortelles qui ont été un obstacle important à l'avancement des traitements à base de cellules-T.

"Actuellement, nous mettons des cellules T remodelées dans les patients et espérons pour le mieux», a déclaré Wendell Lim, PhD, "Ceci est le premier d'une série de boutons de commande que notre laboratoire essaie de créer afin que les médecins puissent avoir une ommande supplémentaire sur ces cellules une fois qu'elles sont à l'intérieur du corps. "

Au cours des deux dernières décennies, les scientifiques ont poursuivre la thérapie cellulaire, une branche du domaine en plein essor de l'immunothérapie du cancer, ils ont raffiné des capteurs de surface cellulaire appelées récepteurs d'antigènes chimériques, ou CARs. Une fois inséré dans les cellules T, les CARs incitent ces cellules à se loger dans des protéines particulières trouvés principalement dans les tumeurs, où ils lancent une série de réponses immunitaires pour tuer le cancer.

Les cellules T équipées de CAR se sont avérées être un succès remarquable dans le traitement de diverses formes de leucémie résistantes aux chimiothérapies. Mais la thérapie cellulaire T avec CAR peut causer des effets secondaires si graves qu'elles peuvent nécessiter une surveillance dans une unité de soins intensifs - plusieurs patients sont morts après avoir reçu des cellules T CAR ou d'autres formes de cellules T modifiées.

"Les cellules T sont vraiment des bêtes puissantes", a déclaré Lim. "Et elles peuvent être mortelles quand elles sont activées. Nous avons besoin d'un système de contrôle à distance qui conserve le pouvoir de ces cellules T modifiées, mais nous permet de communiquer spécifiquement avec elles et les gérer alors qu'elles sont dans le corps."

Certains scientifiques se sont attaqués à ces problèmes en développant des "commutateurs de suicide" qui tuent les cellules T CAR si les effets secondaires deviennent trop dangereux ", mais c'est comme tirer vos propres soldats dans le dos," dit Lim, "et il faut complètement avorter un traitement complexe et coûteux. "

Comme indiqué dans 24 Septembre 2015, dans le numéro de Science Express, l'équipe UCSF, dirigée par les premiers auteurs Chia-Yung Wu, Ph.D., et Kole T. Roybal, Ph.D., tous deux stagiaires postdoctoraux dans le laboratoire de Lim, ont pris l'approche inverse, la création d'un nouveau type de cellules T CAR qui sont "off" par défaut.

Comme les cellules CAR T conventionnelles, ces cellules T nouvellement développés pourront naviguer vers et interagir avec les cellules cancéreuses, mais ne pourront pas lancer une attaque immunitaire à moins qu'un médicament spécialement conçu ait été administré. Ce médicament contrôleur forme un pont chimique entre les composants à l'intérieur des cellules T CAR, faisant basculer les cellules dans un état actif. Lorsque le médicament n'est plus présent, les cellules T reveniennet à une position «off».

La puissance du nouveau système est clairement illustré dans les vidéos prises par les chercheurs grâce à des microscopes. Dans un plat de laboratoire contenant des cellules exprimant une protéine appelée CD19, qui est caractéristique des cellules cancéreuses, les cellules T nouvellement conçus ont été vus se déplacant rapidement vers ces cellules, mais «comme un chien dressé," selon les mots de Lim, "elles se tiennent sur la cellule, et ne fpnt rien d'autre ". Une fois que le médicament de contrôle est ajouté à la boîte, les cellules exprimant CD19 sont tuées, une par une, par les cellules T.

Des résultats similaires ont été observés lorsque les cellules de leucémie ;sang: ont été implantées dans des souris. Ces cellules cancéreuses ont été puissamment et sélectivement éliminés par les nouvelles cellules T CAR du groupe Lim, mais seulement après que le médicament de contrôle ait été administré.

Le système de commande à distance basée sur le médicament élaboré par Lim et ses collègues fait plus que simplement faire passer les cellules CAR T entre "ON" et "OFF". Il peut aussi agir comme un rhéostat: la posologie du médicament régule avec précision le niveau de l'activité immunitaire des cellules T. Ces capacités de contrôle combinés pourraient être utilisés pour gérer les différents effets secondaires de la thérapie CAR T.

Pour le traitement de cellules CAR, les cellules T sont supprimées à partir du sang d'un patient, génétiquement modifiées pour transporter des CARs qui ciblent la tumeur du patient, puis réinsérés dans la circulation sanguine pour exercer leurs effets. Une fois à l'intérieur du corps, en plus d'attaquer directement les tumeurs, les cellules T CAR, comme toutes les cellules T, libérent des molécules appelées cytokines, dont certaines recrutent des cellules T supplémentaires pour lutter contre la tumeur.

Parce que les cellules CAR T placés dans la circulation sanguine passe immédiatement à travers le cœur et les poumons, ces tissus peuvent être endommagés avant que les cellules T CAR atteignent leur cible ailleurs dans le corps. Le contrôle offert par de nouvelles cellules du laboratoire Lim permettrait aux médecins de laisser les cellules CAR T inactivées jusqu'à ce que le cœur et les poumons soient moins vulnérables à ces effets secondaires de "premier passage".

Même lorsque les cellules T CAR attaquent seulement leurs cibles correctes, les cellules cancéreuses, des effets secondaires peuvent encore se produire. Dans le syndrome de lyse tumorale, le corps est submergé par des substances toxiques libérées lorsque de nombreuses cellules tumorales meurent en succession rapide. Un autre effet secondaire, connu comme «tempête de cytokine," est un cercle vicieux mettant la vie en danger dans lequel sont libérés des cytokines qui appellent de nombreuses cellules T vers la tumeur, alors ces cellules T nouvellement arrivés libèrent leurs propres cytokines, et ainsi de suite. Par contrôle du niveau de la réponse immunitaire en utilisant des doses appropriées du médicament contrôleur, les médecins peuvent être en mesure de gérer précisément ces effets secondaires pour répondre aux besoins individuels des patients.

Lim a souligné que les travaux rapportés dans le nouveau document devrait être considéré comme une preuve de principe - tout en étant utile pour des expériences, le médicament régulateur de l'équipe UCSF a utilisé une trop courte demi-vie pour être cliniquement utile - mais il croit que la recherche fournit la fondation pour la télécommande pratique de cellules T CAR sur un horizon proche. En plus du médicament de contrôle de cellule CAR T qui agit comme commutateur, les membres de son laboratoire explorent d'autres techniques pour atteindre cet objectif, comme le contrôle de l'activation des cellules T CAR avec la lumière.

Ayant bien réussi contre les cancers du comme la leucémie, les cellules T CAR ont jusqu'ici montré moins d'efficacité contre les tumeurs solides, du côlon, du sein, de la prostate, du cerveau et de d'autres tissus. La stratégie de contrôle à distance développé par le groupe de Lim peut permettre aux chercheurs de développer des versions plus puissantes de cellules CAR T qui pourraient attaquer ces tumeurs solides, tout en gardant les effets secondaires en échec.

Les membres du laboratoire Lim travaillent également à réduire les effets secondaires en introduisant plusieurs CARs dans les cellules T, de sorte que les cellules vont répondre à de multiples caractéristiques qui sont propres à la tumeur d'un patient individuel, plutôt que d'une seule protéine qui peut également être trouvée sur les cellules normales.

"Nous pouvons modifier des cellules T CAR pour avoir des effets légèrement différents et assez puissants - même si c'est pour un sous-ensemble de patients ou pour certains types de cancer seulement - c'est vraiment remarquable», a déclaré Lim. "Et cela c'est juste la pointe de l'iceberg."

Research published recently in Science as Culture suggests that men are surprisingly positive and open to the concept of having cancer-detecting biosensors implanted within their bodies -- effectively making them cyborgs.

Such auto biotechnologies can aid in the treatment or repair of tissue and organs without external human direction or control. They represent version 2.0 of cyborgs as originally invented by Clynes and Kline in the early 1960's, referred to as the bodily adaptations required by individuals to live in outer space. Since then, science and technology have made giant leaps forward, leading to the innovative concept of 'everyday cyborgs', now increasingly forming an integral part of our reality.

Cyborgs are common in science fiction and are traditionally perceived as lacking emotion and human feeling. 'Everyday cyborgs' however, are real people who just happen to live with highly sophisticated devices -- devices which could save lives.

In the article 'Cyborgs in the Everyday: Masculinity and Biosensing Prostate Cancer ' lead author Gill Haddow explores the phenomenon, portraying a new version of cyborg that goes beyond the traditional science-fiction monster stereotype we are used to. Haddow argues that biosensors are the key devices that differentiate a cyborg from default human beings, sensing when cancer tumours, present in organs such as the prostate, will be most vulnerable to radiotherapy.

Investigating opinions on such devices, by interviewing a dozen men recovering from prostate cancer, threw up surprisingly positive and open views. Biosensors were well received and the men interviewed felt that the devices might even be used as a long-term warning system, alerting doctors when a cancer might have returned and potentially delivering drug therapy. As reported by Haddow:

"Any possible malfunctioning of the device was a risk worth taking as it was better to be cyborg than a 'leaker and a bleeder' -- a crude term referring to the spoiled masculine identity that can be caused by prostate cancer."

The study suggested that having cancer increased the willingness of the individual to try anything, even life as a cyborg. In light of that, the everyday cyborg becomes neither a monster nor a future space-traveller but, in this case, a man sick and vulnerable prepared to fight for his life with an implanted device.

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La recherche publiée récemment dans "la science comme culture" suggère que les hommes sont étonnamment positif et ouvert à l'idée d'avoir des biocapteurs de cancer de détection implantés au sein de leurs organes - les rendant cyborgs.

Ces biotechnologies automobiles peuvent aider dans le traitement ou la réparation des tissus et des organes, sans direction ou contrôle externe humain. Ils représentent la version 2.0 de cyborgs comme initialement inventé par Clynes et Kline dans le début des années 1960, dénommés les adaptations physiques requises par les individus à vivre dans l'espace. Depuis lors, la science et la technologie ont fait un bond en avant de géant, entraînant le concept novateur de «cyborgs tous les jours», formant maintenant de plus en plus partie intégrante de notre réalité.

Les Cyborgs sont fréquents dans la science-fiction et sont traditionnellement perçus comme manquant émotion et le sentiment humain. Toutefois, les «cyborgs quotidiens» sont de vraies personnes qui se trouvent juste à vivre avec des dispositifs très sophistiqués - dispositifs qui pourraient sauver des vies.

Dans l'article "Cyborgs dans le quotidien: masculinité et Biosensing du cancer de la prostate" de l'auteur principal Gill Haddow, il explore le phénomène, dépeignant une nouvelle version de cyborg qui va au-delà du stéréotype traditionnel de science-fiction, du monstre auquel nous sommes habitués. Haddow soutient que les biocapteurs sont les dispositifs principaux qui différencient le cyborg des êtres humains, et détectent le moment où les tumeurs cancéreuses, présentes dans les organes tels que la prostate, seront les plus vulnérables à la radiothérapie.

Il a Enquêté sur de tels dispositifs, en interviewant une douzaine d'hommes se remettant de cancer de la prostate, qui se sont montrés étonnamment positifs et ouverts. LEs biosensors ont été bien reçus et les hommes interrogés estimaient que les dispositifs pourraient même être utilisé comme un système d'alerte à long terme, alerter les médecins quand un cancer peut revenir et potentiellement administrer une thérapie de drogue. Tel que rapporté par Haddow:

"Tout dysfonctionnement possible du dispositif était un risque à prendre car il valait mieux être un cyborg qu'une personne faible et saignante - un terme brut se référant à l'identité masculine gâté qui peut être causée par le cancer de la prostate."

L'étude suggère qu'avoir le cancer augmente la volonté de l'individu de tout essayer, même la vie en tant que cyborg. À la lumière de cela, le cyborg quotidienne ne devient ni un monstre, ni un futur voyageur de l'espace, mais, dans ce cas, un homme malade et vulnérable prêts à se battre pour sa vie avec un dispositif implanté.

Engineering chimeric antigen receptor (CAR) T cells to lower their affinity for the protein epithelial growth factor receptor (EGFR) made the cells preferentially recognize and eliminate tumor cells that have high amounts of EGFR while sparing normal cells that have lower amounts of the protein, according to a preclinical study.

CAR T cells that are currently being tested to treat B-cell malignancies target a specific protein present on leukemia and lymphoma, but these immune cells cannot distinguish cancer cells from normal cells, explained Cooper. Even though such CAR T cells attack cancer cells and normal B cells alike, the side effects are manageable, which may not be the case with solid tumors. "Many proteins that are present on solid tumors may also be present on normal cells that are vital to the body. So, while recipients of CAR T cells can tolerate the loss of normal B cells, they cannot endure damage to vital structures if the engineered T cells inappropriately damage essential tissues. Because of this, CAR T-cell-based immunotherapy may not yet be entirely safe for patients with solid tumors," added Cooper.

To make CAR T-cell therapy applicable to solid tumors, Cooper and his colleagues developed CAR molecules with reduced affinity for a target on solid tumors. The target they chose in this study was wild-type EGFR, a protein that is present at high levels in certain brain cancers, but is also found at low levels on some normal cells. These experiments were performed by Hillary Caruso, PhD, while a graduate student with Cooper.

The researchers used two monoclonal antibodies, cetuximab, which has higher affinity for EGFR, and nimotuzumab, which has lower affinity for EGFR, and from these, they engineered high-affinity cetux-CAR T cells and low-affinity nimo-CAR T cells.

The researchers tested the different CAR T cells on cancer cells with high levels of EGFR and normal cells with low levels of EGFR and found that while the cetux-CAR T cells killed both cancer and normal cells, the nimo-CAR T cells were selectively activated only in response to cancer cells, but not normal cells.

The researchers then tested the CAR T cells in mice bearing human brain cancer cells expressing high levels of EGFR and found that both cetux- and nimo-CAR T cells were equally effective in inhibiting tumor growth. However, the cetux-CAR T cells caused significant toxicity to the mice, leading to death in some, whereas the infused nimo-CAR T cells were safe. The researchers further tested the new CAR T cells in mice bearing cells that had low levels of EGFR (to mimic normal human cells), and found that unlike cetux-CAR T cells, the nimo-CAR T cells did not impact the growth of these cells.

In an interview, Cooper said, "The goal of the study was to make CAR-expressing T cells differentiate friend from foe. We wanted to provide CAR T cells an improved opportunity of targeting a protein that is overexpressed on a cancer cell and spare normal cells that may also have the same protein, but at lower levels.

"We think this provides an advance in the field of CAR T-cell therapy because until now the focus in terms of T-cell activation was on the intracellular portion of the CAR design, which led to the development of second- and third-generation CARs with different abilities to signal T cells. Our study has shown that another possibility is to tweak the extracellular portion of the CAR that docks with the tumor by adjusting its affinity for the target protein," said Cooper. This technology can be used to develop CAR T cells that can be fine-tuned to target other overexpressed cancer proteins besides EGFR, Cooper explained. "An important derivative of this study is that scientists can now tweak, or modulate, the affinity of a CAR T cell to meet the needs of a given tumor."

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Faire de l'ingénierie sur les récepteurs de l'antigène chimérique (CAR) des cellules T pour diminuer leur affinité pour le récepteur du facteur de croissance protéine epitheliale (EGFR) a fait que les cellules reconnaissent préférentiellement et éliminent les cellules tumorales qui ont des quantités élevées de l'EGFR tout en épargnant les cellules normales qui ont de plus faibles quantités de cette protéine, selon une étude préclinique.

Les cellules T CAR qui sont actuellement testés pour traiter des tumeurs malignes à cellules B ciblent une protéine spécifique présente sur la leucémie et le lymphome, mais ces cellules immunitaires ne peuvent pas distinguer les cellules cancéreuses des cellules normales, explique Cooper. Même si les cellules tels CAR T attaquent les cellules cancéreuses et cellules B leurs resemblant, les effets secondaires sont gérables, ce qui peut ne pas être le cas de tumeurs solides. "Beaucoup de protéines qui sont présentes sur les tumeurs solides peuvent également être présentes sur les cellules normales qui sont essentiels pour le corps. Ainsi, alors que les bénéficiaires de cellules CAR T peuvent tolérer la perte de cellules B normales, ils ne peuvent pas supporter des dommages aux structures vitales si l'ingénierie cellules T endommagent de façon inappropriée les tissus essentiels. Pour cette raison, l'immunothérapie à base de cellules T de CAR peuvent pas encore être entièrement sûr pour les patients atteints de tumeurs solides ", a ajouté Cooper.

Pour faire de la thérapie des cellules T CAR applicable à des tumeurs solides, Cooper et ses collègues ont développé des molécules de CAR avec une affinité réduite pour une seule cible sur les tumeurs solides. La cible qu'ils ont choisi dans cette étude était de type EGFR sauvage, une protéine qui est présente à des niveaux élevés dans certains cancers du , mais qu'on retrouve également à de faibles niveaux sur des cellules normales. Ces expériences ont été réalisées par Hillary Caruso, PhD, tandis qu'un étudiant diplômé avec Cooper.

Les chercheurs ont utilisé deux anticorps monoclonaux, cetuximab, qui a une plus grande affinité pour l'EGFR, et nimotuzumab, qui a une plus faible affinité pour l'EGFR, et à partir de ceux-ci, ils conçus cellules T cetux-CAR-t de haute affinité et les cellules Nimo-CAR T de faible affinité.

Les chercheurs ont testé les différentes cellules CAR T sur les cellules cancéreuses avec des niveaux élevés de l'EGFR et les cellules normales avec de faibles niveaux de l'EGFR et ont constaté que tandis que les cellules T cetux-CAR ont tués le cancer et les cellules normales, les cellules T Nimo-CAR ont été activés sélectivement seulement en réponse à des cellules cancéreuses, mais pas par les cellules normales.

Les chercheurs ont ensuite testé les cellules T de CAR dans des souris porteuses de cellules de cancer du cerveau humain exprimant des niveaux élevés d'EGFR et ont découvert que les cellules T et cetux- nimo-CAR étaient également efficaces dans l'inhibition de la croissance tumorale. Cependant, les cellules T-cetux CAR ont causé une toxicité importante chez les souris, conduisant à la mort dans certains cas, alors qu'avec les cellules T Nimo-CAR infusées, elles étaient en sécurité. Les chercheurs ont en outre testé les nouvelles cellules CAR T chez des souris des cellules qui avaient de faibles niveaux de l'EGFR (pour imiter les cellules humaines normales) portant, et a constaté que contrairement aux cellules T cetux-CAR, les lymphocytes T Nimo-CAR n'a pas d'impact sur la croissance de ces cellules.

Dans une interview, Cooper a dit, "Le but de l'étude était que les cellules CAR-T s'expriment en différenciant l'ami de l'ennemi. Nous voulions fournir des cellules CAR T une meilleure opportunité de cibler une protéine qui est surexprimée sur une cellule de cancer et d'épargner les cellules normales qui peuvent aussi avoir la même protéine, mais à des niveaux inférieurs.

"Nous pensons que cela fournit une avance dans le domaine de la thérapie des cellules CAR T parce que jusqu'à présent l'accent en termes d'activation des cellules T était sur la partie intracellulaire de la conception de CAR, qui a conduit à l'élaboration de la deuxième et de la troisième génération de CAR avec des capacités différentes pour les cellules T. Notre étude a montré qu'une autre possibilité est de modifier la partie extracellulaire de CAR qui s'Ajuste avec la tumeur par rapport à son affinité pour la protéine cible ", a déclaré Cooper. Cette technologie peut être utilisée pour développer des cellules T de CAR qui peuvent être affiné pour cibler d'autres protéines de cancer surexprimé outre EGFR, selon Cooper. "Un dérivé important de cette étude est que les scientifiques peuvent désormais modifier ou moduler l'affinité d'une cellule CAR T pour répondre aux besoins d'une tumeur donnée."

(Apr. 14, 2008) — Tumors use the body's blood system for their own purposes: They stimulate the growth of blood vessels that supply the tumor. Medical treatment blocks this process in order to restrain tumors. Scientists have now developed a method for producing a complex human vascular system in mice.

Les tumeus utilisent le système sanguin du corps pour leurs propres usage : ils stimulent la crossance des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur. Certains traitements médicaux bloquent ce proscessus pour contenir les tumeurs. Les scientifiques ont développé une nouvelle méthode pour produire un complexe vasculaire humain chez les souris.

Researchers of the German Cancer Research Center are studying in mice how tumors manipulate the human vascular system. The formation of new blood vessels, or angiogenesis, is an Achilles' heel of tumor growth, because tumors depend on the supply of oxygen and nutrients for survival. Therefore, for some years now substances called angiogenesis inhibitors have been used in cancer treatment to suppress this process. In order to advance this new research field, a team of researchers headed by Professor Hellmut Augustin has developed a method to create a complex human vascular system in mice, which stays functional even after several months.

Avec ces souris, les chercheurs étudient comment les tumeurs manipulent le système humain vasculaire. La formation de nouveaux vaisseaux ou angigenèse est un talon D'Achille de la croissance de la tumeur, parce que les tumeurs dépendent de ces vaisseaux pour leur apport en oxygène et en nutriments pour leur survie. Depuis quelques années des substances appellées anti-angiogenèse ont été utilisées pour combattre le processus. Pour faire avancer cette recherche, une équipe de chercheurs a développé la méthode du système vasculaire humain implanté chezla souris qui reste fonctionnel pour plusiers mois.

The method is based on the observation that isolated cells of the vessel walls, called endothelial cells, congregate spontaneously in cell cultures to form aggregates known as spheroids. "Individual endothelial cells floating in suspension are doomed to die -- the association in spheroids stabilizes them," says Hellmut Augustin.

La méthode est basée sur l'observation que des cellules isolées des murs des vaisseaux sanguins, appelées cellules endothéliales, s'agglutinent spontanément en culture de cellules pour fomer un aggrégat connu comme "sphéroïdes". Les cellules qui restent isolées sont destinées à mourir, l'association avec la spéroïdes les stabilisent.

The scientists Abdullah Alajati and Anna Laib have been able to inject such spheroids, embedded in a gel matrix, under the skin of mice and to stimulate the formation of a network of human blood vessels by means of growth factors. The mice were genetically modified in such a way that their immune system was unable to reject the foreign cells. "The newly formed blood vessels are made exclusively of human endothelial cells," explains Anna Laib, a young researcher at the DKFZ. "At the matrix borders the human endothelial cells establish contact with those of the mouse. In this way, the transplanted human vasculature gets connected to the blood circulation of the mouse."

Les scientifiques ont été capable d'injecter des spéroïdes emprisonnés dans un gel sous la peau des souris et ceci a stimuler la formation d'un réseau de vaisseaux sanguins humain qui se connectent avec celui des souris.

The method provides experimental freedom and may deliver answers to various questions of vascular biology research. Scientists can genetically manipulate the endothelial cells before transplantation in order to investigate the formation of vascular networks. In addition, it is possible to test the effect of pharmacological substances; the Freiburg-based company ProQinase GmbH, which is involved in the study, is already conducting such experiments. "The method is even interesting for the production of artificial tissues," Hellmut Augustin says. "So far, one difficulty with the use of artificial replacement tissues has been to create a functioning vascular system that sufficiently supplies the tissue constructs."

Certaines compagnies de médicaments sont déja à tester leurs médicaments sur ces souris.