Le Keytruda (pembrolizumab) contre le mélanome et le MCC

Results of a new clinical study establish particular genetic defects in tumors as clinical indicators for successful response to a type of immunotherapy called PD-1 blockade. Until recently, PD-1 blockade therapies have only been approved for a select few classes of cancers, such as colon cancer.

Because clinical tests for the particular indicator defects identified here are widely available, these results could establish a new standard of care to test for them in tumors, the authors say, helping to more efficiently identify those patients who might benefit from immunotherapy. In an 86-participant clinical trial across 12 different types of cancer, Dung Le et al. found the immunotherapy pembrolizumab (an anti-PD-1 antibody) was actually effective against multiple forms of cancer.

The drug controlled disease for 66 patients, and tumors completely disappeared in 18 people. The responding tumors all had defects in a genome maintenance pathway called mismatch repair (MMR). PD-1 blockade therapies can unleash the immune system against aberrant proteins on the surface of malignant cells called neoantigens, which accumulate because some cancers have inherently unstable genomes.

The researchers characterized neoantigens in biopsy sample responses from three responding patients to confirm that MMR-deficient cancers contained immune cells that can be let loose against tumors using PD-1 blockade.

The scientists determined that immunotherapy might be useful for as many as 60,000 MMR-mutant cancer cases every year in the United States, based on analysis of genome sequencing data from 12,019 cancers representing 32 distinct tumor types. Though the trial is still ongoing, 11 patients were able to stop taking the therapy since beginning; they have remained disease-free with no evidence of recurrence for an average of 8.3 months.

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Les résultats d'une nouvelle étude clinique établissent des anomalies génétiques particulières dans les tumeurs en tant qu'indicateurs cliniques pour une réponse réussie à un type d'immunothérapie appelé blocus de PD-1. Jusqu'à récemment, les thérapies de blocage de PD-1 n'ont été approuvées que pour certaines catégories de cancers, comme le cancer du .

Étant donné que les tests cliniques pour les défauts d'indicateurs particuliers identifiés ici sont largement disponibles, ces résultats pourraient établir un nouveau niveau de soins pour les tester dans les tumeurs, affirment les auteurs, aidant à identifier plus efficacement les patients qui pourraient bénéficier d'une immunothérapie. Dans un essai clinique de 86 participants dans 12 types différents de cancer, Dung Le et al. ont trouvé que l'immunothérapie pembrolizumab (un anticorps anti-PD-1) était effectivement efficace contre de multiples formes de cancer.

La maladie a été contrôlée par le médicament pour 66 patients et les tumeurs ont complètement disparu chez 18 personnes. Les tumeurs qui répondent ont tous eu des défauts dans une voie de maintenance du génome appelée réparation non correspondante (MMR). Les thérapies de blocage PD-1 peuvent libérer le système immunitaire contre les protéines aberrantes à la surface des cellules malignes appelées néoantigènes, qui s'accumulent car certains cancers ont des génomes intrinsèquement instables.

Les chercheurs ont caractérisé les néoantigènes dans les réponses aux échantillons de biopsie de trois patients qui ont répondu pour confirmer que les cancers déficients en MMR contiennent des cellules immunitaires pouvant être lâchées contre les tumeurs en utilisant un blocage de PD-1.

Les scientifiques ont déterminé que l'immunothérapie pourrait être utile jusqu'à 60 000 cas de cancer de MMR-mutant chaque année aux États-Unis, en fonction de l'analyse des données de séquençage du génome de 12 019 cancers représentant 32 types de tumeurs distinctes. Bien que l'essai soit toujours en cours, 11 patients ont pu arrêter de prendre la thérapie depuis le début; Ils sont restés exempts de maladie sans aucune preuve de récidive pendant une moyenne de 8,3 mois.

The combination of pembrolizumab and the checkpoint inhibitor known as epacadostat is leading to promising responses and is generally well tolerated in patients with triple-negative breast cancer, non-small cell lung cancer, squamous cell cancer of the head and neck, and several other cancers, according to researchers from the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania. Their findings also showed that adding pembrolizumab to standard therapies for breast cancer improved the number of patients achieving a pathological complete response. The results of these combination therapy studies will be presented at the 2017 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting in Chicago.

Pembrolizumab is an intravenous drug that targets the programmed cell death (PD-1) receptor -- a protein that weakens the body's immune response by suppressing T-cell production. The drug was originally approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of advanced melanoma in 2014, and trials testing its use for other cancers are ongoing.

As part of a Phase 1/2 clinical trial, researchers from Penn and other institutions gave patients the drug in combination with epacadostat, an indoleamine 2,3 dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor. The drug functions in a similar way to pembrolizumab by boosting T-cell production, but it's taken orally and targets a different protein. It's specifically designed to switch off IDO1, an immunosuppressive enzyme associated with tumor progression and shortened survival for patients.

Researchers broke down the results by cancer type and analyzed the outcomes, including:

Advanced Urothelial Carcinoma (Abstract #4503)
Squamous cell cancer of the head and neck (Abstract #6010)
Non-small cell lung cancer (Abstract #9014)
Triple-negative breast cancer and ovarian cancer (Abstract #1103)
Advanced renal cell cancers (Abstract #4515)

They also looked at the drug's general safety across multiple tumor types (Abstract #3012).

"In each patient group, the combination did not add any significant increase in side effects compared to what patients experience with the PD-1 inhibitor alone," said Tara Gangadhar, MD, an assistant professor of Hematology Oncology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, who led five of the new analyses.

Separate research looked at the combination of pembrolizumab with standard treatments prior to surgery for patients with high-risk breast cancer (Abstract #506). As part of the multi-institutional I-SPY 2 trial, patients were randomly assigned to receive paclitaxel with or without the PD-1 inhibitor. The addition of pembrolizomab tripled the pathologic complete response rate in patients with triple-negative breast cancer, with 15 of 21 responding (71.4 percent) compared to 16 of 83 (19.3 percent) in the control group. The rate doubled in patients with hormone receptor positive breast cancer, with 7 of 25 responding (28 percent) compared to 13 of 88 in the control (14.8 percent).

"This is incredibly exciting news for patients with aggressive cancers and the beginning of generating new and better curative options at diagnosis," said Angela DeMichele, MD, MSCE, the Alan and Jill Miller Professor in Breast Cancer Excellence in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and Chair of Trial Operations for the study.

DeMichele also noted that this trial uncovered new, previously unrecognized side effects of pembrolizumab. Four patients experienced adrenal insufficiency while another had hypophysitis -- an inflammation of the pituitary gland.

"These findings reflect a growing body of knowledge about how these drugs interact with the immune system that will lead to safer use of PD-1 inhibitors in future studies," DeMichele said.

The Abramson Cancer Center is leading a new trial investigating pembrolizumab in head and neck cancer patients who are at high risk for recurrence or those with low-volume residual disease. Joshua Bauml, MD, an assistant professor of Hematology Oncology, is the principal investigator of the multi-site trial, which is currently enrolling patients. He will present an overview at the upcoming ASCO meeting (Abstract #TPS6095).

"PD-1 inhibitors have already been shown to be effective in recurrent and metastatic head and neck cancer, but we want to specifically look at patients who have curable disease but are at risk for relapse," Bauml said. "In patients who have undergone front-line treatments, the standard approach calls for observation. We want to know if giving them this inhibitor can be an effective way to take an active role in preventing relapse."

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La combinaison du pembrolizumab et de l'inhibiteur de point de contrôle connu sous le nom d'epacadostat conduit à des réponses prometteuses et est généralement bien tolérée chez les patients atteints d'un cancer du sein triple-négatif, d'un cancer du poumon non à petites cellules, d'un cancer des cellules squameuses de la tête et du cou et de plusieurs autres cancers , Selon les chercheurs du Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie. Leurs résultats ont également montré que l'ajout de pembrolizumab aux thérapies standard pour le cancer du sein améliorait le nombre de patients atteignant une réponse pathologique complète. Les résultats de ces études de thérapie combinatoire seront présentés lors de la réunion annuelle de l'Association américaine de l'oncologie clinique 2017 à Chicago.

Le pembrolizumab est un médicament intraveineux qui cible le récepteur de mort cellulaire programmée (PD-1) - une protéine qui affaiblit la réponse immunitaire du corps en supprimant la production de cellules T. Le médicament a été approuvé à l'origine par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement du mélanome avancé en 2014 et les essais testant son utilisation pour d'autres cancers sont en cours.

Dans le cadre d'un essai clinique de phase 1/2, des chercheurs de Penn et d'autres institutions ont donné aux patients le médicament en association avec l'epacadostate, un inhibiteur de l'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1). Le médicament fonctionne de manière similaire au pembrolizumab en stimulant la production de cellules T, mais il est pris par voie orale et cible une protéine différente. Il est spécifiquement conçu pour éteindre IDO1, une enzyme immunosuppresseur associée à la progression de la tumeur et une survie raccourcie pour les patients.

Les chercheurs ont amélioré les résultats par type de cancer et ont analysé les résultats, notamment:

Carcinome Urothelial Avancé (Résumé # 4503)
Cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (Résumé # 6010)
:Poumon: Cancer du poumon non à petites cellules (Résumé n ° 9014)
Cancer du sein triple-négatif et cancer de l'ovaire (résumé # 1103)
Cancer avancé des cellules rénales (Résumé n ° 4515)

Ils ont également examiné la sécurité générale du médicament à travers de multiples types de tumeurs (Résumé n ° 3012).

«Dans chaque groupe de patients, la combinaison n'a pas ajouté d'augmentation significative des effets secondaires par rapport à ce que les patients expérimentent avec l'inhibiteur de PD-1 seul», a déclaré Tara Gangadhar, MD, professeur adjoint d'hématologie oncologie à Perelman School of Medicine à la L'Université de Pennsylvanie, qui a mené cinq des nouvelles analyses.

Une recherche distincte a examiné la combinaison du pembrolizumab avec les traitements standard avant la chirurgie pour les patients atteints de cancer du à haut risque (Résumé # 506). Dans le cadre de l'essai multi-institutionnel I-SPY 2, les patients ont été assignés au hasard pour recevoir du paclitaxel avec ou sans inhibiteur de PD-1. L'addition de pembrolizomab a triplé le taux de réponse pathologique complète chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif, avec 15 réponses sur 21 (71,4%) contre 16 sur 83 (19,3%) dans le groupe témoin. Le taux a doublé chez les patients atteints d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, dont 7 sur 25 ont répondu (28 pour cent) contre 13 sur 88 pour le contrôle (14,8 pour cent).

«Ce sont des nouvelles incroyablement passionnantes pour les patients atteints de cancers agressifs et le début de la génération de nouvelles options curatives au moment du diagnostic», a déclaré Angela DeMichele, MD, MSCE, Alan et Jill Miller Professeur d'excellence en cancer du sein à Perelman School of Medicine au L'Université de Pennsylvanie et le président des opérations d'essai pour l'étude.

DeMichele a également noté que ce test a révélé de nouveaux effets secondaires non reconnus au pembrolizumab. Quatre patients ont subi une insuffisance surrénale tandis qu'un autre souffrait d'hypophysite - une inflammation de l'hypophyse.

"Ces résultats reflètent un nombre croissant de connaissances sur la façon dont ces médicaments interagissent avec le système immunitaire qui conduira à une utilisation plus sûre des inhibiteurs de la PD-1 dans les études futures", a déclaré DeMichele.

Le Abramson Cancer Center mène un nouveau test sur le pembrolizumab chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou présentant un risque élevé de récidive ou ceux qui ont une maladie résiduelle à faible volume. Joshua Bauml, MD, professeur adjoint d'hématologie en oncologie, est le chercheur principal de l'essai multi-site, qui est en train d'inscrire des patients. Il présentera un aperçu lors de la prochaine réunion d'ASCO (Résumé # TPS6095).

"Les inhibiteurs de PD-1 ont déjà montré leur efficacité dans le cancer de la tête et du cou récurrent et métastatique, mais nous voulons examiner spécifiquement les patients qui ont une maladie curable mais risquent de subir une rechute", a déclaré M. Bauml. "Chez les patients qui ont subi des traitements de première ligne, l'approche standard appelle à l'observation. Nous voulons savoir si leur donner cet inhibiteur peut être un moyen efficace de jouer un rôle actif dans la prévention de la rechute".

Autre article sur le même sujet que le précédent mais à partir d'un article en français.

L'agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (FDA) a donné son feu vert mardi à la mise sur le marché d'un premier anticancéreux, le Keytruda des laboratoires Merck, qui cible des tumeurs ayant un profil génétique spécifique et non pas l'organe atteint.

«Jusqu'à maintenant, la FDA approuvait des thérapies contre le cancer en fonction de l'organe touché initialement, par exemple le poumon ou le sein», a expliqué le Dr Richard Pazdur, directeur par intérim des produits hématologiques et oncologiques au centre d'évaluation des médicaments de la FDA.

«Nous avons désormais approuvé un traitement sur la base de biomarqueurs de la tumeur et non de l'organe affecté», a-t-il ajouté dans un communiqué.

Le Keytruda (pembrolizumab), une immunothérapie, est approuvé selon une procédure accélérée et peut être utilisé pour traiter des tumeurs chez les enfants comme chez les adultes qui sont inopérables et porteuses de traits génétiques particuliers détectables par des biomarqueurs.

Ce traitement concerne aussi des malades atteints d'un cancer colorectal qui a continué de progresser après une chimiothérapie.

Les tumeurs ciblées par le Keytruda sont porteuses de caractéristiques génétiques dites MSI-H et dMMR. Elles affectent fréquemment le colon, les tissus endométriaux (ovaires) et gastro-intestinaux.

Ces types de cancer touchent aussi les seins, la prostate, la vessie et la glande thyroïde, a précisé la FDA.

La FDA approuve un médicament selon une procédure accélérée pour traiter des pathologies incurables contre lesquelles il n'y a pas d'alternative et si la nouvelle molécule s'est avérée suffisamment efficace dans des essais cliniques.

Le Keytruda appartient à une nouvelle classe d'anticancéreux qui neutralisent une protéine, dite PD-1, utilisée par les cellules tumorales, afin d'échapper aux attaques du système immunitaire.

Ce traitement avait déjà été approuvé par la FDA pour traiter plusieurs types de cancers comme le mélanome (tumeur agressive de la peau), le cancer avancé du poumon, de la tête et du cou et le lymphome de Hodgkin.

A new study by scientists at the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center could be a significant step toward understanding how certain cases of advanced melanoma shield themselves from pembrolizumab, the FDA-approved treatment that harnesses the immune system to attack the disease.

The researchers, led by UCLA's Dr. Antoni Ribas, studied how melanoma cancer cells react to the interferon gamma pathway, which guides cell signaling and can affect the way cancer cells react to pembrolizumab. The team then discovered and mapped out the molecules involved in this signaling pathway. The findings lay the groundwork for developing new and improved combination therapies for patients who are resistant to stand-alone immunotherapy treatments.

Pembrolizumab (marketed as Keytruda) works by signaling the patient's immune system to recognize and attack cancer cells, with minimal side effects. It was approved in 2014 by the U.S. Food and Drug Administration to treat advanced melanoma, and approved recently to treat people with advanced non-small cell lung cancer. The medication is currently being tested as a treatment for other types of cancer.

In February, a study published by Ribas and colleagues in Cancer Discovery showed that people with cancers containing genetic mutations JAK1 or JAK2 (which are known to prevent tumors from recognizing or receiving signals from T cells to stop growing), will receive little or no benefit from pembrolizumab. This discovery enabled the scientists to determine why some people with advanced melanoma or colon cancer will not respond to the drug.

That built on 2016 research by Ribas and colleagues, published in the New England Journal of Medicine, in which they analyzed pairs of tumors both before a patient had undergone immunotherapy treatment and after relapse. The results showed that one of the tumors lost a gene called B2M, which resulted in a change in how the cancer is recognized by the immune system. The disruption caused JAK1 and JAK2 to function improperly and prevented the immune system from attacking the cancer.

The new study was conducted over a two-year period; the scientists analyzed dozens of melanoma cell lines and several tumor samples from patients. In the laboratory, researchers also used an advanced technology called a lentivirus shRNA screen to locate which molecules were involved in the interferon receptor pathway signaling process.

The research allows further investigations into how the immune systems of patients with advanced cancers can resist anti-PD-1 immunotherapy treatments, the class of treatments that includes pembrolizumab.

The study is published in the journal Cell Reports.

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Une nouvelle étude menée par des scientifiques du Centre de lutte contre le cancer de l'UCLA Jonson pourrait constituer une étape importante vers la compréhension de la façon dont certains cas de mélanome avancé se protégeaient du pembrolizumab, le traitement approuvé par la FDA qui exploite le système immunitaire pour attaquer la maladie.

Les chercheurs, dirigés par le Dr Antoni Ribas de l'UCLA, ont étudié comment les cellules cancéreuses du mélanome réagissent à la voie interféron gamma, qui guide la signalisation cellulaire et peut affecter la façon dont les cellules cancéreuses réagissent au pembrolizumab. L'équipe a ensuite découvert et tracé les molécules impliquées dans cette voie de signalisation. Les résultats constituent les bases du développement de thérapies combinées nouvelles et améliorées pour les patients résistant aux traitements immunitaires autonomes.

Pembrolizumab (commercialisé comme Keytruda) fonctionne en signalant le système immunitaire du patient pour reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses, avec des effets secondaires minimes. Il a été approuvé en 2014 par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter le mélanome avancé et approuvé récemment pour traiter les personnes atteintes d'un cancer du non à petites cellules avancé. Le médicament est actuellement testé comme un traitement pour d'autres types de cancer.

En février, une étude publiée par Ribas et ses collègues dans Cancer Discovery a montré que les personnes atteintes de cancers contenant des mutations génétiques JAK1 ou JAK2 (qui sont connues pour empêcher les tumeurs de reconnaître ou de recevoir des signaux de cellules T pour cesser de croître) recevront peu ou pas d'avantage De pembrolizumab. Cette découverte a permis aux scientifiques de déterminer pourquoi certaines personnes atteintes d'un cancer avancé du mélanome ou du ne répondront pas au médicament.

Basé sur la recherche de 2016 réalisée par Ribas et collègues, publié dans le New England Journal of Medicine, dans lequel ils ont analysé des paires de tumeurs avant qu'un patient n'ait subi un traitement immunothérapeutique et après une rechute. Les résultats ont montré que l'une des tumeurs a perdu un gène appelé B2M, ce qui a entraîné un changement dans la façon dont le cancer est reconnu par le système immunitaire. La perturbation a provoqué JAK1 et JAK2 à fonctionner de manière incorrecte et empêché le système immunitaire d'attaquer le cancer.

La nouvelle étude a été menée sur une période de deux ans; Les scientifiques ont analysé des douzaines de lignées cellulaires de mélanome et plusieurs échantillons de tumeurs de patients. Au laboratoire, les chercheurs ont également utilisé une technologie de pointe appelée lentivirus shRNA pour localiser les molécules impliquées dans le processus de signalisation des voies du récepteur de l'interféron.

La recherche permet de poursuivre les recherches sur la façon dont les systèmes immunitaires des patients atteints de cancers avancés peuvent résister aux traitements immunothérapie anti-PD-1, la classe de traitements qui comprend le pembrolizumab.

L'étude est publiée dans la revue Cell Reports.

Despite the success of immunotherapies based on blocking the programmed cell death 1 (PD-1) receptor protein in metastatic melanoma patients, more than half do not experience a lasting benefit by seeing their tumors shrink. One possible reason the drug doesn't work well for all patients is that these PD-1 blocking drugs lack a biological effect in many patients. However, new studies now indicate that 80 percent of these patients do, in fact, have an increase in the number of responding T cells to these types of treatments. The PD-1-targeting antibody pembrolizumab is a checkpoint inhibitor drug that takes the brake off the PD-1 receptor to allow T cells to replicate and react more strongly to cancer cells.

But why the considerable disconnect between shrinking tumors and ballooning T cell numbers in this patient population? A new study published in Nature provides clues that could enhance physicians' ability to pinpoint, in real-time, which patients are not responding to therapy -- and intervene with additional drugs to boost the chances of shrinking tumors. The paper is the first major publication to come out of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy research collaborative.

"We found that the size of the pretreatment tumor determined how strong of a T cell response was needed in response to the drug to shrink a patient's tumor," said senior author E. John Wherry, PhD, a professor of Microbiology and co-director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. "The bigger the tumor, the more T cell 'reinvigoration' was needed by the drug. The 'clinical failure' that many patients experience was not solely due to an inability to spur the immune system, but rather resulted from an imbalance between the intensity of T-cell reinvigoration and initial tumor burden."

The study was also led by Tara C. Gangadhar, MD, a professor of Hematology-Oncology and physician in Penn's Abramson Cancer Center, along with colleagues from Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). Using immune profiling of peripheral blood from patients with stage IV melanoma before and after treatment with pembrolizumab, the team identified changes in circulating T cells compared with tumor size at the start of treatment. They studied changes in the blood of 47 patients (29 at Penn's Abramson Cancer Center and 18 from MSK). The relationship between these two measurements provides new insights into the response to this type of immunotherapy.

"This research helps to answer some of the critical questions around why some patients don't respond to anti-PD1 inhibitors and why some do," said co-author Jedd Wolchok, MD, PhD, chief of the Immunotherapeutics Service and director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy at MSK. "We wanted to understand what was happening to the immune system of patients that were treated with an anti-PD 1 antibody and to characterize the immunologic changes that were happening in these patients."

When melanoma patients fail to respond to the PD-1 blockade, it is not all for the same reasons. By relating the re-invigoration of the immune response to tumor burden, these findings highlight three specific ways a checkpoint inhibitor treatment can fail: it does not elicit a re-invigorated immune response, the immune effect is inadequate compared to the size of the tumor, or the drug effect is off target.

"The beauty of this study is that we can now define different types of treatment failure earlier to quickly tailor a secondary treatment regimen based on the type of therapeutic failure," Wherry said.

After three to six weeks of treatment, oncologists will be able to use this approach to tell if a patient is in the half that benefit from the drugs, which is six weeks earlier than the normal 12-week endpoint in PD-1 clinical trials. If a patient is not being helped by pembrolizumab, physicians would then be able to start them on another type of drug to amplify the immune call-to-action of the first drug by matching the type of additional treatment to the type of failure in the first PD-1 blockade treatment.

"This is an entirely new disease treatment paradigm -- matching the pre-treatment size of the tumor to the strength of the immune response (to the treatment itself) as a way to define types of treatment successes and failures," Wherry said. "In addition, by focusing on the clinically relevant, but rare cell type in the blood that is the likely biological target of PD-1 blockade -- 'the exhausted' T cell -- we were able to gain insights into immunological events occurring at distant tumor sites during treatment."

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Malgré le succès des immunothérapies basées sur le blocage de la protéine du récepteur de la mort cellulaire 1 (PD-1) programmée chez les patients atteints de mélanome métastatique, plus de la moitié ne subissent aucun bénéfice durable en voyant leurs tumeurs se rétrécir. Une raison possible pour laquelle le médicament ne fonctionne pas bien chez tous les patients est que ces médicaments bloquant le PD-1 n'ont pas d'effet biologique chez de nombreux patients. Cependant, de nouvelles études indiquent maintenant que 80% de ces patients ont, en fait, une augmentation du nombre de lymphocytes T répondant à ces types de traitements. L'anticorps antiparasitaire PD-1 pembrolizumab est un médicament inhibiteur de point de contrôle qui supprime le frein du récepteur PD-1 pour permettre aux cellules T de se répliquer et de réagir plus fortement aux cellules cancéreuses.

Mais pourquoi la déconnexion considérable entre les tumeurs rétrécissantes et le nombre de cellules T à ballonnet dans cette population de patients? Une nouvelle étude publiée dans Nature fournit des indices qui pourraient améliorer la capacité des médecins à repérer, en temps réel, les patients qui ne répondent pas à la thérapie - et d'intervenir avec des médicaments supplémentaires pour stimuler les chances de rétrécissement des tumeurs. Le document est la première publication majeure à sortir de l'Institut Parker pour la recherche en immunothérapie en recherche collaborative.

"Nous avons constaté que la taille de la tumeur de prétraitement a déterminé combien une réponse des lymphocytes T était nécessaire en réponse au médicament pour réduire la tumeur du patient", a déclaré l'auteur principal, E. John Wherry, Ph.D., professeur de microbiologie et co-directeur De l'Institut Parker pour l'immunothérapie du cancer à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. "Plus la tumeur était grande, plus le revitalisation des cellules T" était nécessaire pour le médicament. L'échec clinique que de nombreux patients éprouvaient n'était pas seulement dû à une incapacité à stimuler le système immunitaire, mais résultait plutôt d'un déséquilibre entre l'intensité de la revitalisation des cellules T et du fardeau tumoral initial ".

L'étude a également été menée par Tara C. Gangadhar, MD, professeur d'hématologie-oncologie et médecin au Centre Abramson Cancer de Penn, ainsi que des collègues du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). En utilisant le profil immunitaire du sang périphérique des patients atteints de mélanome au stade IV avant et après le traitement par pembrolizumab, l'équipe a identifié des changements dans les cellules T en circulation par rapport à la taille de la tumeur au début du traitement. Ils ont étudié les changements dans le sang de 47 patients (29 chez Penn's Abramson Cancer Center et 18 de MSK). La relation entre ces deux mesures fournit de nouvelles idées sur la réponse à ce type d'immunothérapie.

"Cette recherche contribue à répondre à certaines des questions critiques sur la raison pour laquelle certains patients ne répondent pas aux inhibiteurs anti-PD1 et pourquoi certains le font", a déclaré le co-auteur Jedd Wolchok, MD, PhD, chef du service immunothérapeutique et directeur de la Institut Parker pour l'immunothérapie contre le cancer chez MSK. "Nous voulions comprendre ce qui se passait dans le système immunitaire des patients traités avec un anticorps anti-PD 1 et caractériser les changements immunologiques qui se produisaient chez ces patients".

Lorsque les patients atteints de mélanome ne répondent pas au blocus de PD-1, ce n'est pas toujours pour les mêmes raisons. En rapportant la revigoration de la réponse immunitaire au fardeau tumoral, ces résultats mettent en évidence trois façons spécifiques d'un traitement inhibiteur de point de contrôle: il ne provoque pas une réponse immunitaire revigorée, l'effet immunitaire est inadéquat par rapport à la taille de la tumeur , Ou l'effet du médicament est hors cible.

"La beauté de cette étude est que nous pouvons maintenant définir différents types d'échecs de traitement plus tôt pour adapter rapidement un schéma de traitement secondaire en fonction du type d'échec thérapeutique", a déclaré Wherry.

Après trois à six semaines de traitement, les oncologues pourront utiliser cette approche pour dire si un patient est dans la moitié qui bénéficie des médicaments, ce qui est six semaines plus tôt que le critère normal de 12 semaines dans les essais cliniques de PD-1. Si le pembrolizumab n'aide pas, les médecins pourraient alors les initier à un autre type de médicament pour amplifier l'appel à l'action immunitaire du premier médicament en faisant correspondre le type de traitement supplémentaire au type d'échec dans le Premier traitement de blocage PD-1.

"Il s'agit d'un paradigme de traitement de la maladie entièrement nouveau - faisant correspondre la taille de la tumeur en pré-traitement à la force de la réponse immunitaire (donc au traitement lui-même) comme moyen de définir les types le succès ou l'échec du traitement", a déclaré Wherry. "En plus, en mettant l'accent sur le type de cellule cliniquement pertinent, mais rare dans le sang qui est la cible biologique probable du blocage de la PD-1 - cellule T" épuisée ", nous avons pu comprendre les événements immunologiques survenus dans des sites de tumeurs distantes pendant le traitement ".

UCLA scientists have discovered that people with cancers containing genetic mutations JAK1 or JAK2, which are known to prevent tumors from recognizing or receiving signals from T cells to stop growing, will have little or no benefit from the immunotherapy drug pembrolizumab. This early-stage research has allowed them to determine for the first time why some people with advanced melanoma or advanced colon cancer will not respond to pembrolizumab, an anti-PD-1 treatment.

The study, led by Dr. Antoni Ribas, director of the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center Tumor Immunology Program, also found that JAK1 or JAK2 genetic mutations led to a loss of reactive PD-L1 expression. PD-L1 is an immune biomarker expressed on tumor cells and pembrolizumab requires an abundance of it to effectively attack cancer cells.

In previous findings published in the New England Journal of Medicine, UCLA researchers analyzed pairs of tumors before a person underwent immunotherapy treatment and after relapse. Ribas and colleagues discovered that one of the tumors lost a gene called B2M, which changed how the body's immune system recognized the cancer. The loss of gene B2M caused JAK1 and JAK2 to function improperly by preventing the immune system from attacking the cancer.

In 2014, pembrolizumab, which is marketed as Keytruda, was approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat advanced melanoma. Since then it has helped thousands of people live longer. The drug was also approved last year to treat people with advanced non-small-cell lung cancer. It works by blocking the interaction between two negative immune signals mediated by PD-1, a cell receptor expressed on immune cells, and its ligand PD-L1, a biomarker expressed on cancer cells.

The study was conducted over a two-year period and used biopsies from people with melanoma and colon cancer who received pembrolizumab. The researchers also studied the effects of genetic mutations in 48 previously studied melanoma cells lines.

UCLA researchers are currently studying animal models with JAK1 and JAK2 genetic mutations to help develop new and improved combination treatments for people who do not respond to anti-PD-1 treatment.

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Les scientifiques de l'UCLA ont découvert que les personnes atteintes de cancers contenant des mutations génétiques JAK1 ou JAK2, qui sont connus pour empêcher les tumeurs de reconnaître ou de recevoir des signaux des cellules T pour cesser de croître, auront peu ou pas de bénéfice de l'immunothérapie pembrolizumab. Cette première étape de recherche a permis de déterminer pour la première fois pourquoi certaines personnes atteintes de mélanome avancé ou de cancer du avancé ne répondent pas au pembrolizumab, un traitement anti-PD-1.

L'étude, menée par le Dr Antoni Ribas, directeur de l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center Tumor Immunology Program, a également constaté que les mutations génétiques de JAK1 et JAK2 conduisaient à une perte de l'expression du réactif PD-L1. PD-L1 est un biomarqueur immunisé exprimé sur les cellules tumorales et le pembrolizumab nécessite une abondance de celui-ci pour attaquer efficacement les cellules cancéreuses.

Dans les résultats précédents publiés dans le New England Journal of Medicine, les chercheurs de UCLA ont analysé des paires de tumeurs avant qu'une personne subisse un traitement immunothérapeutique et après une rechute. Ribas et ses collègues ont découvert que l'une des tumeurs a perdu un gène appelé B2M, qui a changé la façon dont le système immunitaire du corps a reconnu le cancer. La perte de gène B2M a causé JAK1 et JAK2 à fonctionner incorrectement en empêchant le système immunitaire d'attaquer le cancer.

En 2014, le pembrolizumab, commercialisé sous le nom de Keytruda, a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter le mélanome avancé. Depuis lors, elle a aidé des milliers de personnes à vivre plus longtemps. Le médicament a également été approuvé l'année dernière pour traiter les personnes atteintes de cancer du poumon non à petites cellules avancées. Il agit en bloquant l'interaction entre deux signaux immunitaires négatifs médiés par PD-1, un récepteur cellulaire exprimé sur les cellules immunitaires, et son ligand PD-L1, un biomarqueur exprimé sur les cellules cancéreuses.

L'étude a été menée sur une période de deux ans et a utilisé des biopsies de personnes atteintes de mélanome et de cancer du côlon qui ont reçu pembrolizumab. Les chercheurs ont également étudié les effets des mutations génétiques dans 48 lignes de cellules de mélanome déjà étudiées.

Les chercheurs de l'UCLA étudient actuellement des modèles animaux avec des mutations génétiques JAK1 et JAK2 pour aider à développer des traitements combinés nouveaux et améliorés pour les personnes qui ne répondent pas au traitement anti-PD-1.

A research paper published in The Lancet Infectious Diseases reported that the human papillomavirus (HPV) vaccine is safe and efficacious across a wide age range of women. The international study found that it protects against HPV infection in women older than 26 years. Vaccination programs worldwide currently target routine vaccination of women 26 years and younger.

The study recruited women in 12 countries across four continents. Cosette Wheeler, PhD, at The University of New Mexico Comprehensive Cancer Center, was the lead author of the report.

The human papillomaviruses cause cancer of the cervix, anus, and middle throat. Five types of HPV account for about 85 percent of all invasive cervical cancer cases. HPV vaccines are expected to prevent most of these cancer cases.

Many countries routinely vaccinate girls and boys 25 years and younger, although vaccination rates in the United States remain low. In the US, only about 40 percent of girls and 21 percent of boys receive the three-dose vaccination series. The earlier the vaccine is given, the more efficacious it can be.

This study focused on the benefit of vaccinating women 26 years and older. Infection with HPV can take place at any time throughout adulthood and women in this age group may have already been exposed to HPV. The study showed that women in this age group were still protected from HPV infections.

The scientists followed each woman for four to seven years. They found that the vaccine protected the women against HPV infections during the follow-up period and that the women were protected from many types of HPV across a broad age range. These study results are essential to new approaches in cancer prevention, particularly those that are investigating combined approaches of cervical screening and vaccination in adult women.

Cosette Wheeler, PhD is a UNM Regents Professor in the Departments of Pathology and Obstetrics and Gynecology at the University of New Mexico Health Sciences Center. She holds the Victor and Ruby Hansen Surface Endowed Chair in Translational Medicine and Public Health. Her New Mexico research group has contributed for over 20 years to understanding the molecular epidemiology of human papillomaviruses (HPV) in cervical precancer and cancer among Native American, Hispanic and non-Hispanic women of the southwest and on a global basis. She has overseen a number of large-scale multidisciplinary population-based projects that have ultimately enabled advances in primary (HPV vaccines) and secondary cervical cancer prevention (Pap and HPV tests).


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Un document de recherche publié dans The Lancet Infectious Diseases a rapporté que le vaccin contre le virus du papillome humain (VPH) est sûr et efficace dans une large plage d'âge des femmes. L'étude internationale a constaté qu'il protège contre l'infection par le VPH chez les femmes âgées de 26 ans. Les programmes de vaccination dans le monde entier ciblent actuellement la vaccination systématique des femmes de 26 ans et moins.

L'étude a recruté des femmes dans 12 pays sur quatre continents. Cosette Wheeler, Ph.D., à l'Université du Nouveau-Mexique Comprehensive Cancer Center, a été l'auteur principal du rapport.

Les papillomavirus humains causent le cancer du col de l'utérus, de l'anus et la gorge du milieu. Cinq types de VPH représentent environ 85 pour cent de tous les cas de cancer du col invasifs. Les vaccins anti-HPV sont censés empêcher la plupart des cas de cancer.

De nombreux pays vaccinent systématiquement les filles et les garçons 25 ans et moins, même si les taux de vaccination dans les Etats-Unis restent faibles. Aux Etats-Unis, seulement environ 40 pour cent des filles et 21 pour cent des garçons reçoivent la série de vaccination à trois doses. Le plus tôt le vaccin est donné, le plus efficace il est.

Cette étude a porté sur le bénéfice de la vaccination des femmes de 26 ans et plus. L'infection par le VPH peut avoir lieu à tout moment à l'âge adulte et les femmes dans ce groupe d'âge peuvent avoir déjà été exposées au VPH. L'étude a montré que les femmes de ce groupe d'âge étaient encore protégés contre les infections par le VPH.

Les scientifiques ont suivi chaque femme pendant quatre à sept ans. Ils ont constaté que le vaccin protégeait les femmes contre les infections au VPH au cours de la période de suivi et que les femmes étaient protégées contre de nombreux types de HPV dans un large éventail d'âge. Ces résultats de l'étude sont essentiels à de nouvelles approches dans la prévention du cancer, en particulier ceux qui étudient des approches combinées de dépistage du col utérin et de la vaccination chez les femmes adultes.

Cosette Wheeler, Ph.D., est professeur Regents UNM dans les départements de pathologie, d'obstétrique et de gynécologie à l'Université du Nouveau-Mexique Health Sciences Center. Elle détient la surface Victor et Ruby Hansen Doué Chaire en médecine translationnelle et de la santé publique. Son groupe de recherche du Nouveau-Mexique a contribué pour plus de 20 ans à la compréhension de l'épidémiologie moléculaire des virus du papillome humain (VPH) dans lésions précancéreuses du col et le cancer chez les femmes amérindiennes, hispaniques et non-hispaniques du sud-ouest et sur une base mondiale. Elle a supervisé un certain nombre de projets multidisciplinaires basées sur la population à grande échelle qui ont finalement permis des avancées en primaires (vaccins contre le VPH) et la prévention du cancer du col secondaire (tests de Pap et HPV).

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UCLA researchers have for the first time identified mechanisms that determine how advanced melanoma can become resistant to immune checkpoint inhibitors, a discovery that could lead to the development of new and improved treatments for the deadliest type of skin cancer.

Immunotherapy using the anti-PD-1 antibody pembrolizumab (brand name Keytruda) has revolutionized the treatment of advanced melanoma. But a minority of patients who respond to treatment still experience reappearance and progression of their tumors, said Dr. Antoni Ribas, a professor of hematology and oncology, and director of the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center Tumor Immunology Program.

"The tremendous promise of immunotherapy is to engage our body's immune defenses to fight cancer, but the results must be long-lasting," Ribas said. "We have now identified for the first time mechanisms that cancer cells can use to avoid recognition by the immune system's T cells and decrease sensitivity to their attack."

The study will be published online in the New England Journal of Medicine on July 13, 2016.

Led by Ribas and Jesse Zaretsky, the study's first author and a doctoral student in Ribas' lab, the researchers analyzed biopsies of melanoma tumors from patients that received pembrolizumab. The team compared pairs of tumors, both before the patients started treatment and after relapse, which occurred several months to years later.

Among the four pairs of biopsies studied, the team found one tumor lost a gene called B2M, resulting in a change in how the cancer is recognized by the immune system. Two additional tumors developed defects that disrupted the function of genes JAK1 or JAK2, which limited the effectiveness of the immune system to kill cancer cells.

"We discovered that while the immune system's T cells remained active, new alterations in JAK1 and JAK2 caused the tumor to become selectively deaf to the signals they were sending that normally tell the cancer cells to stop growing, while genetic changes in B2M decreased the ability of the immune system to recognize the cancer in the first place," Zaretsky said. "These findings can help open up a whole new potential area of research and allow us to better understand acquired resistance to these promising treatments."

The team also found a fourth pair of biopsies that did not have either of these genetic variations, which indicates that other mechanisms to escape immunotherapies may be discovered in the future, said Zaretsky, who is currently enrolled in the UCLA-Caltech Medical Scientist Training Program.

Ribas' team next plans to develop pre-clinical models to further examine these genetic alterations. As scientists learn what these mechanisms of tumor resistance are, they can combine inhibitor drugs that block multiple resistance routes and eventually make the tumors shrink for much longer, or go away completely, Ribas said.

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Les chercheurs de UCLA ont pour la première fois identifié des mécanismes qui déterminent comment le mélanome avancé peut devenir résistants aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, une découverte qui pourrait conduire à la mise au point de traitements nouveaux et améliorés pour le type plus mortel de cancer de la peau.

L'Immunothérapie utilisant l'anticorps anti-PD-1, l'anticorps lambrolizumab (nom de marque Keytruda) a révolutionné le traitement du mélanome avancé. Mais une minorité de patients qui répondent au traitement encore rencontre la réapparition et la progression de leurs tumeurs, a déclaré le Dr Antoni Ribas, professeur d'hématologie et de l'oncologie, et directeur du programme d'immunologie tumorale UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

"L'immense promesse de l'immunothérapie est d'engager les défenses immunitaires de notre corps à lutter contre le cancer, mais les résultats doivent être de longue durée», a déclaré Ribas. «Nous avons maintenant identifié pour la première fois des mécanismes  que les cellules cancéreuses peuvent utiliser pour éviter la reconnaissance par les cellules T du système immunitaire et diminuer la sensibilité à leurs attaques."

L'étude sera publiée en ligne dans le New England Journal of Medicine le 13 Juillet, ici 2016.

Dirigé par Ribas et Jesse Zaretsky, premier auteur de l'étude et un étudiant au doctorat dans le laboratoire de Ribas, les chercheurs ont analysé des biopsies de tumeurs de mélanome chez les patients qui ont reçu lambrolizumab. L'équipe a comparé les paires de tumeurs, aussi bien avant que les patients aient commencé le traitement et après une rechute, qui a eu lieu de plusieurs mois à quelques années plus tard.

Parmi les quatre paires de biopsies étudiées, l'équipe a trouvé une tumeur qui a perdu un gène appelé B2M, entraînant un changement dans la façon dont le cancer est reconnu par le système immunitaire. Deux autres tumeurs ont développé des défauts qui ont perturbé la fonction des gènes JAK1 ou JAK2, qui limitaientt l'efficacité du système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses.

"Nous avons découvert que, bien que les cellules T du système immunitaire soient restés actives, de nouvelles modifications dans JAK1 et JAK2 ont fait que la tumeur devenienne sélectivement sourde aux signaux qu'ils envoyaient qui indiquent normalement aux cellules cancéreuses de cesser de croître, alors que les changements génétiques dans B2M ont diminué la capacité du système immunitaire pour reconnaître le cancer en premier lieu », a déclaré Zaretsky. «Ces résultats peuvent aider à ouvrir un tout nouveau domaine potentiel de la recherche et nous permettre de mieux comprendre la résistance acquise à ces traitements prometteurs."

L'équipe a également trouvé une quatrième paire de biopsies qui ne possèdent pas l'une de ces variations génétiques, ce qui indique que d'autres mécanismes pour échapper aux immunothérapies peuvent être découverts à l'avenir, a déclaré Zaretsky, qui est actuellement inscrit au programme de formation scientifique médicale UCLA-Caltech .

L'équipe de Ribas prévoit de développer prochainement des modèles pré-cliniques pour examiner davantage ces altérations génétiques. À mesure que les scientifiques apprennent ce que ces mécanismes de résistance de la tumeur sont, ils peuvent combiner des inhibiteurs qui bloquent les routes de résistance multiples et, éventuellement, faire que les tumeurs rétrécissent beaucoup plus longtemps, ou disparaissent complètement, dit Ribas.

Sylvain Gagnon n’avait plus que deux ans à vivre lorsque son médecin lui a proposé un traitement expérimental, appelé Keytruda, pour combattre son cancer de la peau. Deux ans plus tard, la maladie n’a connu aucune récidive et il participera à un Ironman cet été.

«Ça relève du miracle, estime M. Gagnon, qui reçoit ses traitements à l’Hôpital Juif. Ma situation est stable et je n’ai aucun effet secondaire majeur. Je ne sais pas si les résultats sont positifs pour tout le monde, mais pour moi, le Keytruda fonctionne. Ma seule autre explication serait le thé vert», ironise-t-il.

Le Keytruda est une molécule développée en laboratoire et injectée par intraveineuse. «La molécule localise la tumeur et agit au niveau des globules blancs  afin de les stimuler à combattre le cancer, de la même façon qu’ils sont appelés à combattre lorsque nous avons une infection ou un virus,» explique le Dr Joël Claveau, dermato-oncologue à l’Hôtel-Dieu de Québec.

Quelques mois après que M. Gagnon ait reçu son premier diagnostic de mélanome, en 2010, et malgré les traitements de chimiothérapie et de radiothérapie, les taches cancéreuses se sont multipliées.

Le médecin de profession a dû subir neuf interventions chirurgicales. En 2013, il a été placé en arrêt forcé par le Collège des médecins. Son cerveau était atteint.  Il commence alors le Keytruda. Depuis, il reçoit une injection intraveineuse de 30 minutes toutes les trois semaines, et aucune nouvelle cellule cancéreuse n’a été découverte.

«Je profite de la vie au maximum, se réjouit M. Gagnon. Je passe plus de temps avec ma famille, et je me suis mis à m’entraîner sérieusement.  Cette année, je participerai à une course Ironman, soit 3,8 km de natation, 180 km de vélo et 42 km de course à Tremblant afin de recueillir des fonds.»

Traitement de première ligne

Le 31 mai, Keytruda a officiellement été reconnu comme un traitement de première intention du mélanome métastatique au Canada. Auparavant, il n’était disponible qu’en dernier recours.

«C’est une très bonne nouvelle, soutient Dr Claveau. Le mélanome avancé est, depuis des années, un type de cancer difficile à traiter et contre lequel la plupart des traitements ont été peu efficaces et toxiques dans certains cas. Nous pouvons maintenant espérer que les statistiques de survie vont changer.»

Lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology présenté à Chicago le 4 juin, des chercheurs ont démontré que 40% des patients qui prennent du Keytruda sont en rémission après trois ans de traitement.

Les scientifiques ne connaissent pas encore les effets lors de l’arrêt complet du traitement. Des études sont en cours afin d’arrêter celui-ci après une période de deux ans.

Deux cent soixante-dix essais cliniques sont en cours afin de voir s’ils sont efficaces pour 30 autres types de tumeur.

TUESDAY, April 19, 2016 (HealthDay News) -- A newer drug that boosts the immune system's ability to kill tumor cells may help people with a rare, aggressive form of skin cancer, a preliminary study suggests.

The intravenous drug, marketed as Keytruda, is already used to treat some advanced cases of melanoma, another dangerous form of skin cancer. The new study tested it against a skin tumor called Merkel cell carcinoma (MCC).

Most people have probably never heard of the cancer, but MCC is deadlier than melanoma, said Dr. Paul Nghiem, a professor of medicine at the University of Washington, who led the new study.

When the disease reaches an advanced stage, chemotherapy is an option -- but not a good one, Nghiem said.

"Chemotherapy will often shrink the cancer," he said. "But it comes back quickly, and even angrier."

Plus, chemo can take a toll on the immune system. "And that's a very bad idea in these patients," Nghiem said.

Keytruda (pembrolizumab) is one of a new class of drugs that block a "pathway" called PD-1. That frees up the immune system to attack cancer cells. In the United States, the drug is approved for treating certain cases of lung cancer and advanced melanoma that no longer respond to other drugs.

In the new study, Nghiem's team gave the drug to 26 patients with advanced MCC. Most had metastatic cancer, meaning it had spread beyond lymph nodes near the original skin tumor.

Overall, out of 25 people who were evaluated, 14 patients -- or 56 percent -- saw their cancer shrink at least partially. In four patients, all signs of the cancer disappeared.

And after more than six months of follow-up, the cancer remained under good control in 12 of the 14, Nghiem said.

The findings were scheduled for release Tuesday at the annual meeting of the American Association for Cancer Research in New Orleans, and published online in the New England Journal of Medicine.

An oncologist who was not involved in the study called the results "impressive."

"For these patients, the response to chemotherapy typically lasts two to four months at best," said Dr. Nikhil Khushalani, of the Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla. "And metastatic MCC is invariably fatal."

Given the results so far, Khushalani said, it's "likely" the treatment could extend patients' lives.

Each year, about 1,500 Americans are diagnosed with MCC, according to the American Cancer Society. It mainly strikes older adults, and sometimes people with a compromised immune system -- such as organ transplant patients and people with HIV.

But most people who develop MCC do not have a suppressed immune system, Nghiem said.

In recent years, researchers have discovered a virus, dubbed Merkel cell polyomavirus, which seems to contribute to many cases of MCC.

Researchers believe that most people are infected with the virus, but the immune system keeps it in check. It's not clear why or how it feeds MCC development.

Other cases of MCC are tied to excessive ultraviolet exposure from the sun, Nghiem said.

Of the 26 patients in this study, 17 had tumors that carried the Merkel polyomavirus. All patients received Keytruda every three weeks -- for between four and 49 weeks.

A higher percentage of patients with virus-positive tumors responded to the drug. But Nghiem said the difference was not significant in statistical terms, so the treatment seems to work whether the virus is present or not.

There were side effects, with fatigue a common one, Nghiem said.

In general, a danger with Keytruda is that it can damage healthy body tissue. In this study, two patients developed signs of inflammation in the liver or heart muscle and had to discontinue the drug after only one or two doses.

Yet, both patients still showed a response to the drug months after stopping it, Nghiem said.

That touches on a key question: How long do patients need to stay on the drug? One reason that's important, Nghiem noted, is cost. The drug's manufacturer, Merck, priced it at about $12,500 per month.

Nghiem said he suspects patients will vary in how long they need to take the drug.

Keytruda is not yet approved for treating MCC. One way for patients to get the drug would be to enroll in a clinical trial like the current one, Nghiem said.

Merck and the U.S. National Cancer Institute are funding Nghiem's trial.


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MARDI, 19 Avril 2016 (HealthDay Nouvelles) - Un nouveau médicament qui stimule la capacité du système immunitaire à tuer les cellules tumorales peuvent aider les personnes atteintes d'une forme rare et agressive de cancer de la , selon ce qu'une étude préliminaire suggère.

Le médicament par voie intraveineuse, est commercialisé sous le nom de Keytruda et est déjà utilisé pour traiter certains cas avancés de mélanome, une autre forme dangereuse de cancer de la peau. La nouvelle étude a testé contre le carcinome à cellules de Merkel de la peau (MCC).

La plupart des gens ont probablement jamais entendu parler de ce cancer, mais MCC est plus mortelle que le mélanome, a déclaré le Dr Paul Nghiem, professeur de médecine à l'Université de Washington, qui a dirigé la nouvelle étude.

Lorsque la maladie atteint un stade avancé, la chimiothérapie est une option - mais pas une bonne , dit Nghiem.

«La chimiothérapie va souvent réduire le cancer," at-il dit. "Mais il revient rapidement, et il encore plus en colère."

De plus, la chimiothérapie peut prendre un péage sur le système immunitaire. "Et c'est une très mauvaise idée chez ces patients», a déclaré Nghiem.

Le Keytruda (lambrolizumab) fait partie d'une nouvelle classe de médicaments qui bloquent une «voie» appelée PD-1. Qui libère le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses. Aux Etats-Unis, le médicament est approuvé pour le traitement de certains cas de cancer du poumon et le mélanome avancé qui ne répondent plus aux autres médicaments.

Dans la nouvelle étude, l'équipe de Nghiem a donné le médicament à 26 patients à un stade avancé MCC. La plupart avaient un cancer métastatique, ce qui signifie qu'il avait propagé au-delà des ganglions lymphatiques près de la tumeur d'origine de la peau.

Dans l'ensemble, des 25 personnes qui ont été évalués, 14 patients - ou 56 pour cent - ont vu leur cancer se rétrécir au moins partiellement. Chez quatre patients, tous les signes du cancer ont disparu.

Et après plus de six mois de suivi, le cancer est resté sous bon contrôle dans 12 des 14, dit Nghiem.

Les résultats ont été prévus pour être révélés mardi à la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research à la Nouvelle Orléans, et publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine.

Un oncologue qui n'a pas participé à l'étude a qualifié les résultats d' «impressionnants».

«Pour ces patients, la réponse à la chimiothérapie dure généralement deux à quatre mois, au mieux», a déclaré le Dr Nikhil Khushalani, du Moffitt Cancer Center à Tampa, en Floride. "Et le MCC métastatique est invariablement fatale."

Compte tenu des résultats obtenus jusqu'à présent, Khushalani dit, il est «probable» le traitement pourrait prolonger la vie des patients.

Chaque année, environ 1.500 Américains sont diagnostiqués avec le MCC, selon l'American Cancer Society. Elle frappe principalement les personnes âgées, et parfois les personnes ayant un système immunitaire affaibli - comme les patients transplantés d'organes et des personnes vivant avec le VIH.

Mais la plupart des gens qui développent MCC ne disposent pas d'un système immunitaire affaibli, selon Nghiem.

Au cours des dernières années, les chercheurs ont découvert un virus, appelé Polyomavirus à cellules de Merkel, qui semble contribuer à de nombreux cas de CMC.

Les chercheurs croient que la plupart des personnes sont infectées par le virus, mais que le système immunitaire garde en échec. On ne sait pas pourquoi ni comment il nourrit le développement MCC.

D'autres cas de MCC sont liés à une exposition excessive aux ultraviolets du soleil, dit Nghiem.

Sur les 26 patients dans cette étude, 17 avaient des tumeurs qui ont porté le polyomavirus Merkel. Tous les patients ont reçu Keytruda toutes les trois semaines - entre quatre et 49 semaines.

Un pourcentage plus élevé de patients avec des tumeurs de virus positifs a répondu au médicament. Mais Nghiem dit que la différence n'a pas été significative en termes statistiques, de sorte que le traitement semble fonctionner si le virus soit présent ou non.

Il y avait des effets secondaires, de fatigue dit Nghiem.

En général, un danger de Keytruda est qu'il peut endommager le tissu sain. Dans cette étude, deux patients ont développé des signes d'inflammation dans le foie ou le muscle cardiaque et a dû arrêter le médicament après seulement une ou deux doses.

Pourtant, les deux patients ont montré encore une réponse au médicaments des mois après l'avoir arrêter, dit Nghiem.

Cela touche à une question clé: Combien de temps les patients ont besoin de rester sur le médicament? C'est une question importante, note Nghiem à cause du coût. Le prix est  à environ 12.500 $ par mois.

Nghiem a dit qu'il soupçonne que le temps dont les gens ont besoin de prendre le médicament varie.

Keytruda n'a pas encore été approuvé pour le traitement de la MCC. Une façon pour les patients d'obtenir le médicament serait d'inscrire à un essai clinique comme l'actuel, Nghiem dit.

Merck et l'Institut national du cancer des Etats-Unis financent les tests de Nghiem.

(Jun. 2, 2008) — Disabling a protein frequently found in melanoma tumors may make the cancer more vulnerable to chemotherapy, according to a pilot study led by researchers in the Duke Comprehensive Cancer Center.

Rendre inéoprante une protéine trouvée fréquemment dans le mélanome peut rendre le cancer plus vulnérable au chimiothérapie selon une ètude pilote.

"We tested a compound that can weaken the tumor by targeting a protein found on the surface of a melanoma cell," said Douglas Tyler, M.D., a surgeon at Duke and the Durham Veterans Affairs Medical Center, and senior investigator on this study. "When chemotherapy was applied to the tumor in this weakened state it was much more effective compared to conventional therapy alone.,"

The researchers presented their findings June 1 in a poster discussion session at the American Society of Clinical Oncology annual meeting in Chicago. The study was funded by Adherex Technologies, the company developing the compound that was tested in combination with chemotherapy.

Sixteen patients received the therapy as part of this study. All had been diagnosed with regionally advanced, in-transit melanoma, characterized by cancerous growths that appear and spread mainly on the limbs. This type of melanoma is often treated with regional chemotherapy, where veins and arteries are accessed in the affected area and large doses of chemotherapy are pumped directly into the body. The patients on this study received a drug known as ADH-1 both before and after chemotherapy; ADH-1 makes it difficult for cells to properly bind to one another.

Les patients de cette étude ont reçu un médicament connu sous le nom de ADH-1 avant et après la chimio, l'ADH-1 rend difficlle pour les cellules de se lier efficacement à une autre.

"Eight of the patients on the study had complete responses to therapy, meaning their tumors completely disappeared," said Georgia Beasley, M.D., a medical student at Duke and lead investigator on the study. "This is very encouraging and we look forward to continuing this study and then eventually moving on to a Phase III trial."

8 des 16 patient s ont eu des réponses complètes (= complètement guéris) ce qui veut dire que leurs tumeurs a complètement disparus" C'est très encourageant et nous voulons aller en phase III.
Regional infusion of chemotherapy for melanoma is given under surgical conditions. Without ADH-1, patients generally have complete responses about 25 to 35 percent of the time.

"Compared to some previous data, we have been able to double the number of complete responders to therapy by adding the ADH-1, so that's extremely promising," Beasley said.

Melanoma often affects people on their extremities, with a common scenario being a mole that appears on the foot and then spreads up the leg.

"These early results really speak to the importance of developing combination therapies," Beasley said. "Earlier animal results showed that using ADH-1 alone was not an effective treatment, but in combination with chemotherapy the results, both pre-clinically and clinically, have been very exciting."

The incidence of malignant melanoma is increasing at a rate faster than any other cancer, with 60,000 new cases expected to be diagnosed this year in the United States. Melanoma that has spread beyond the primary site is rarely curable, and treatment options are limited; even when it is treated, the response rates are typically poor and most people die within six to nine months.

(May 16, 2008) — By targeting and disabling a protein frequently found in melanoma tumors, doctors may be able to make the cancer more vulnerable to chemotherapy, according to a new study by researchers in the Duke Comprehensive Cancer Center.

En ciblant et désactivant une protéine fréquemment trouvée sur les tumeurs du mélanome, les docteurs peuvent rendre ce cancer plus vulnérable à la chimio thérapie, selon une étude de chercheurs du centre de recherche sur le Cancer Duke.

"We tested a compound that can weaken the tumor by targeting a protein expressed on the surface of a melanoma cell. When chemotherapy was applied to the tumor in this weakened state it was much more effective compared to conventional therapy alone," said Douglas Tyler, M.D., a surgeon at Duke and the Durham Veterans Affairs Medical Center, and senior investigator on this study. "These results are extremely significant because they may help us better treat patients with this deadly condition."

"Nous avons testé une molécule qui peut affaiblir la tumeur en ciblant une protéine exprimée sur la cellule affectée par le mélanome. Quand la chimio fut appliqué à la tumeur dans son état affaibli, celle-ci était beaucoup plus eficace comparée à la chimio conventionnelle. Ces résultats sont extrêmement significatifs parce qu'ils peuvent aider à mieux soigner les patients."

Although this study was done in laboratory rats, a clinical trial applying the same concept to humans has already begun at four comprehensive cancer centers nationwide, including Duke.

Même si cette étude a été faite sur des rats, des essais cliniques sont en cours.

The researchers published their findings from the animal study in the May 15, 2008 issue of the journal Cancer Research. Funding for this study came from the United States Department of Veterans Affairs, the Duke Institute for Genome Sciences & Policy, the Duke Comprehensive Cancer Center and Adherex Technologies, the company developing the compound that was tested in combination with chemotherapy.

After being implanted with melanoma tumors, rats were given a drug known as ADH-1, which makes it difficult for cells to bind properly to one another. The animals were then given one of two types of common chemotherapy drugs, melphalan and temozolomide.

"We found that the response to ADH-1 in combination with melphalan was more dramatic than the response to the drug in combination with temozolomide," Tyler said. "The reason may be that the melphalan was infused directly into the affected area while temozolomide is given systemically."

"Nous avons trouvé que la réponse à l'ADH-1 en combinaison avec le melphalan était plus forte que la réponse du médicament en combinaison avec le temozolomide" "La raison peut être que le melphalan a été envoyé directemetn dans la région concernée tandis que le temozolomide a été donné au  système en général."

The researchers saw a 30-fold reduction in tumor size following treatment with ADH-1 and melphalan chemotherapy compared to chemotherapy alone. Tumor size shrunk about twofold in response to ADH-1 and temozolomide, Tyler said.

Des chercheurs ont vu une réduction par 30 d'une tumeur après le traitement avec le ADH-1 et le melphalan.

"We saw a complete regression of the tumors in the animal model when we used the regional melphalan chemotherapy in combination with ADH-1, which is far better than anything we have seen before with the chemotherapy alone," Tyler said. "Furthermore, the addition of ADH-1 produced no additional side effects, which is an important consideration in cancer treatment."

Regional infusion of chemotherapy for melanoma is given under surgical conditions, through the artery and vein in the affected limbs. Melanoma often affects people on their extremities, with a common scenario being a mole that appears on the foot and then spreads up the leg.

"These results clearly demonstrate the effectiveness of combination therapies," said Christina Augustine, Ph.D., a researcher in Duke's Department of Surgery and lead investigator on the study. "Used alone the ADH-1 really didn't confer any significant benefit but in combination with the melphalan chemotherapy, we saw a powerful one-two-punch effect."

The incidence of malignant melanoma is increasing at a rate faster than any other cancer, with 60,000 new cases expected to be diagnosed this year in the United States. Melanoma that has spread beyond the primary site is rarely curable, and treatment options are limited; even when it is treated, the response rates are typically poor and most people die within six to nine months.