Cibler les cellules souches.

Rapidly dividing, yet aberrant stem cells are a major source of cancer. But a new study suggests that mature cells also play a key role in initiating cancer -- a finding that could upend the way scientists think about the origins of the disease.

Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have found that mature cells have the ability to revert back to behaving more like rapidly dividing stem cells. However, when old cells return to a stem cell-like status, they can carry with them all of the mutations that have accumulated to date, predisposing some of those cells to developing into precancerous lesions.

The new study is published online in the journal Gastroenterology.

"As scientists, we have focused a good deal of attention on understanding the role of stem cells in the development of cancers, but there hasn't been a focus on mature cells," said senior investigator Jason C. Mills, MD, PhD, a professor of medicine in the Division of Gastroenterology. "But it appears when mature cells return back into a rapidly dividing stem cell state, this creates problems that can lead to cancer."

The findings, in mice and in human stomach cells, also raise questions about how cancer cells may evade treatment.

Most cancer therapies are aimed at halting cancer growth by stopping cells from rapidly dividing. Such treatments typically attack stem cells but would not necessarily prevent mature cells from reverting to stem cell-like status.

"Cancer therapies target stem cells because they divide a lot, but if mature cells are being recruited to treat injuries, then those therapies won't touch the real problem," said first author Megan Radyk, a graduate student in Mills' laboratory. "If cancer recurs, it may be because the therapy didn't hit key mature cells that take on stem cell-like behavior. That can lead to the development of precancerous lesions and, potentially, cancer."

Studying mice with injuries to the lining of the stomach, the researchers blocked the animals' ability to call on stem cells for help in the stomach. They focused on the stomach both because Mills is co-director of Washington University's NIH-supported Digestive Disease Center and because the anatomy in the stomach makes it easier to distinguish stem cells from mature cells that perform specific tasks. Even without stem cells, the mice developed a precancerous condition because mature stomach cells reverted back to a stem cell state to heal the injury.

Analyzing tissue specimens from 10 people with stomach cancer, the researchers found evidence that those same mature cells in the stomach also had reverted to a stem cell-like state and had begun to change and divide rapidly.

The Mills lab is working now to identify drugs that may block the precancerous condition by preventing mature cells from proliferating and dividing.

"Knowing these cells are leading to increased cancer risk may allow us to find drugs to keep mature cells from starting to divide and multiply," Mills said. "That may be important in preventing cancer not only in the stomach and GI tract but throughout the body."

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La division rapide aberrante des cellules souches est une source majeure de cancer. Mais une nouvelle étude suggère que les cellules matures jouent également un rôle clé dans l'initiation du cancer - une découverte qui pourrait bouleverser la façon dont les scientifiques pensent sur les origines de la maladie.

Des chercheurs de l'école de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis ont découvert que les cellules matures ont la capacité de revenir à un comportement plus proche des cellules souches à division rapide. Cependant, lorsque les vieilles cellules reviennent à un statut de cellules souches, elles peuvent emmener avec elles toutes les mutations accumulées à ce jour, prédisposant certaines de ces cellules à se développer en lésions précancéreuses.

La nouvelle étude est publiée en ligne dans la revue Gastroenterology.

«En tant que scientifiques, nous avons accordé beaucoup d'attention à la compréhension du rôle des cellules souches dans le développement des cancers, mais nous n'avons pas mis l'accent sur les cellules matures», a déclaré le chercheur principal Jason C. Mills, MD, Ph.D. un professeur de médecine à la Division de gastroentérologie. "Mais il semble que lorsque les cellules matures reviennent dans un état de cellules souches à division rapide, cela crée des problèmes qui peuvent conduire au cancer."

Les résultats, chez la souris et dans les cellules de l'estomac humain, soulèvent également des questions sur la façon dont les cellules cancéreuses peuvent échapper au traitement.

La plupart des thérapies contre le cancer visent à stopper la croissance du cancer en empêchant les cellules de se diviser rapidement. De tels traitements attaquent généralement les cellules souches mais n'empêchent pas nécessairement les cellules matures de revenir à l'état de cellules souches.

«Les thérapies anticancéreuses ciblent les cellules souches parce qu'elles se divisent beaucoup, mais si on cible des cellules matures cancéreuses, les thérapies ne toucheront pas le vrai problème», a déclaré Megan Radyk, première étudiante au laboratoire de Mills. "Si le cancer se reproduit, c'est peut-être parce que le traitement n'a pas touché les cellules matures clés qui prennent un comportement semblable à celui des cellules souches, ce qui peut entraîner le développement de lésions précancéreuses et potentiellement le cancer."

En étudiant des souris présentant des lésions à la muqueuse de l'estomac, les chercheurs ont bloqué la capacité des animaux à faire appel à des cellules souches pour obtenir de l'aide dans l'estomac. Ils se sont concentrés sur l'estomac à la fois parce que Mills est co-directeur du Digestive Disease Center soutenu par le NIH de l'Université de Washington et parce que l'anatomie de l'estomac facilite la distinction entre les cellules souches et les cellules matures. Même sans cellules souches, les souris ont développé un état précancéreux parce que les cellules matures de l'estomac revenaient à un état de cellules souches pour guérir la blessure.

En analysant des échantillons de tissus provenant de 10 personnes atteintes d'un cancer de l'estomac, les chercheurs ont trouvé des preuves que ces mêmes cellules matures dans l'estomac étaient également redevenues semblables à des cellules souches et avaient commencé à changer et à se diviser rapidement.

Le laboratoire Mills travaille maintenant à identifier les médicaments qui pourraient bloquer l'état précancéreux en empêchant les cellules matures de proliférer et de se diviser.

"Sachant que ces cellules conduisent à un risque accru de cancer peut nous permettre de trouver des médicaments pour empêcher les cellules matures de commencer à se diviser et se multiplier", a déclaré Mills. "Cela peut être important dans la prévention du cancer non seulement dans l'estomac et les voies gastro-intestinales, mais dans tout le corps."

Inside the microscopic world of the mouse hair follicle, Yale Cancer Center researchers have discovered big clues about how stem cells regenerate and die. These findings, reported in the journal Nature, could lead to a better understanding of how the stem cell pool is maintained or altered in tissues throughout the body.

Stem cells are undifferentiated cells that replenish themselves and based on their tissue location can become specialized cells such as blood or skin cells. The hair follicle is an ideal site for exploring stem cell behavior because it has distinct and predictable oscillations in the number and behavior of stem cells, said the study's lead author Kailin R. Mesa, a third-year doctoral student in the lab of Valentina Greco, associate professor of genetics, cell biology and dermatology.

Using live microscopic imaging to track stem cell behavior in the skin of living mice, researchers observed that the stem cell niche, or surrounding area, played a critical role in whether stem cells grow or die.

"Prior to this, it wasn't clear whether stem cell regulation was intrinsic or extrinsic, and now we know it is external in that the niche instructs the stem cells," Mesa said. "In terms of cancer, we can next explore how we might perturb or change the niche in hopes of affecting the growth of cancer stem cells."

Also, researchers were surprised to find that the stem cells within the pool fed on other dying stem cells. This reveals a mechanism for removing dead cells, a process previously observed in mammary glands but never in the skin.

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Dans le monde microscopique du follicule pileux de souris, les chercheurs de Yale Cancer Center ont découvert grands indices sur la façon dont les cellules souches se régénèrent et meurent. Ces résultats, publiés dans la revue Nature, pourraient conduire à une meilleure compréhension de la façon dont le groupe de cellules souches est maintenue ou modifiée dans les tissus dans tout le corps.

Les cellules souches sont des cellules indifférenciées qui se reconstituent et, sur la base de leur localisation tissulaire, peuvent devenir des cellules spécialisées telles que des cellules de sang ou de la peau. Le follicule pileux est un site idéal pour explorer le comportement des cellules souches, car il a des oscillations distinctes et prévisibles dans le nombre et le comportement des cellules souches, a déclaré l'auteur principal de l'étude Kailin R. Mesa, un étudiant au doctorat de troisième année dans le laboratoire de Valentina Greco , professeur associé de génétique, de la biologie cellulaire et de la dermatologie.

En utilisant l'imagerie microscopique direct pour suivre le comportement des cellules souches dans la peau des souris vivantes, les chercheurs ont observé que la niche des cellules souches, ou dans les environs, ont joué un rôle essentiel à savoir si les cellules souches se développent ou meurent.

"Auparavant, il ne était pas clair si la régulation des cellules souches était intrinsèque ou extrinsèque, et maintenant nous savons que c'est de l'extérieur qu'une certaine niche instruit les cellules souches», a déclaré Mesa. "En termes de cancer, nous pouvons prochainement explorer comment nous pourrions perturber ou modifier cette niche dans l'espoir d'affecter la croissance des cellules souches du cancer."

Aussi, les chercheurs ont été surpris de constater que les cellules souches au sein se nourrissent d'un autre groupe de cellules souches mourantes. Cela révèle un mécanisme pour éliminer les cellules mortes, un procédé précédemment observée dans les glandes mammaires, mais jamais dans la peau.

Scientists at the University of Manchester have discovered a potential weakness in cancer's ability to return or become resistant to treatment, by targeting the 'fuel' part of stem cells which allows tumors to grow.

Cancer stem cells are particularly difficult to eradicate and are at the heart of why it is so hard to more effectively treat cancer patients, as the post-treatment survival of cancer stem cells drives tumor recurrence, the systemic spread of cancer and, ultimately, treatment failure.

The researchers, based at the University's Institute of Cancer Sciences and the Cancer Research UK Manchester Institute -- both part of the Manchester Cancer Research Centre -- investigated the role of mitochondria which produce and release energy within cells. In this context, the new Manchester Centre for Cellular Metabolism (MCCM) also played a critical role in these studies.

By observing cancer stem cells in a lab setting, they discovered that mitochondria are especially important for the proliferative expansion and survival of cancer stem cells, also known as 'tumor initiating cells', which would then promote treatment resistance.

The research was carried out in breast cancer stem cells grown in a lab, but the theory was also checked against human breast cancer cells from patients. In both cases, proteins within the cells were examined. Sixty-two mitochondrial-related proteins showed significantly increased levels. In particular, fuels such as ketone and L-lactate appeared to be critical, and in the past, they have been shown to accelerate the growth of tumors.

Professor Michael P. Lisanti, Director of the Breakthrough Breast Cancer Unit, led the research. He said: "Essentially mitochondria are the "engines" of cancer stem cells and ketone and L-lactate are the high octane fuels, which promote cancer growth.

"This is one of the first times that the actions of mitochondria in cancer stem cells have been fully appreciated and the results suggest new ways in which we can drain the fuel tank -- restricting cancer's ability to come back after treatment."

Trials run by Cancer Research UK are currently underway using MCT inhibitors, which also target the mitochondria in cancer cells and the researchers believe that this could, if successful, open up new avenues of treatment.

Dr Federica Sotgia, a Senior Lecturer, who also led the study, said: "Targeting the mitochondria is difficult because of potential side effects, but, if these trials prove successful, then it represents an exciting new way to treat a large number of different cancer types."

Nell Barrie, senior science information manager at Cancer Research UK, said: "Blocking cancer cells' ability to generate the energy they need to grow and divide is an exciting new avenue for future cancer treatments. This research suggests that MCT inhibitors may be particularly effective against breast cancer 'stem cells' that can resist other treatments, and could prevent the cancer from coming back -- but further work is needed to find out if these drugs can help patients. Cancer Research UK is funding trials of these drugs in a range of cancer types."

Dr Matthew Lam, Senior Research Officer at Breakthrough Breast Cancer, said: "Whilst further investigation beyond the lab is needed to test the validity of these findings, this is promising work because in effect the team used one of the unique properties that cancer stem cells have against them.

"Secondary breast cancer is responsible for all deaths from the disease and we know that cancer stem cells play an important role in its development. If we are going to out-smart cancer once and for all in the future, every step taken towards finding new ways to prevent it from spreading and becoming life-threatening will be an important one."

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Les scientifiques de l'Université de Manchester ont découvert une faiblesse potentielle dans la capacité du cancer à revenir ou devenir résistant au traitement, en ciblant la partie «carburant» des cellules souches qui permet aux tumeurs de se développer.

Les cellules souches du cancer sont particulièrement difficiles à éradiquer et sont au cœur de pourquoi il est si difficile à traiter plus efficacement les patients atteints de cancer, comme la survie des cellules souches du cancer de post-traitement conduit à la récidive de la tumeur, la propagation systémique du cancer et, en définitive, l'échec du traitement.

Les chercheurs, basés à l'Institut de l'Université des Sciences et de la Cancer Research UK Manchester Cancer Institute - qui font partie du Cancer Research Centre de Manchester - ont étudié le rôle des mitochondries qui produisent et libérer de l'énergie dans les cellules. Dans ce contexte, le nouveau Centre Manchester du métabolisme cellulaire (MCCM) a également joué un rôle essentiel dans ces études.

En observant les cellules souches cancéreuses dans un environnement de laboratoire, ils ont découvert que les mitochondries sont particulièrement importantes pour l'expansion de prolifération et la survie des cellules souches cancéreuses, également appelés «cellules tumorales d'initiation", ce qu'on pourrait aussi appelé "la promotion de la résistance au traitement".

La recherche a été effectuée dans les cellules souches du cancer du sein cultivées dans un laboratoire, mais la théorie a été également vérifiée par rapport à des cellules de cancer du sein humain provenant de patients. Dans les deux cas, les protéines dans les cellules ont été examinées. Soixante-deux protéines mitochondriales liées ont montré une augmentation significative des niveaux. En particulier, les combustibles tels que cétone et de L-lactate ont semblé être critique, et dans le passé, il a été montré qu'ils accélèrent la croissance des tumeurs.

Le Professeur Michael P. Lisanti, Directeur du Breakthrough Breast Cancer Unit, a dirigé la recherche. Il a dit: «Essentiellement les mitochondries sont les« moteurs » des cellules souches cancéreuses et le cétone et L-lactate sont les carburants à indice d'octane élevé, qui favorisent la croissance du cancer.

"Ce est l'une des premières fois que les actions des mitochondries dans les cellules souches du cancer ont été pleinement appréciés et les résultats suggèrent de nouvelles façons dont nous pouvons vider le réservoir de carburant - ce qui limiteraient la capacité de cancer de revenir après le traitement."

Les essais gérés par Cancer Research UK sont actuellement faits sur des inhibiteurs de MCT qui visent également les mitochondries dans les cellules cancéreuses et les chercheurs croient que cela pourrait, en cas de succès, ouvrir de nouvelles voies de traitement.

Dr Federica Sotgia, maître de conférences, qui a également dirigé l'étude, a déclaré: «Le ciblage des mitochondries est difficile en raison des effets secondaires potentiels, mais, si ces essais se avèrent concluants, alors il représente une nouvelle façon de traiter un grand nombre de différents types de cancer. "

Nell Barrie, directeur de l'information scientifique principale au Cancer Research UK, a déclaré:. "Bloquant la capacité de cellules cancéreuses pour produire l'énergie dont ils ont besoin pour croître et se diviser est une nouvelle voie intéressante pour les futurs traitements contre le cancer. Cette recherche suggère que les inhibiteurs de MCT peuvent être particulièrement efficaces contre les «cellules souches» du cancer du qui peuvent résister à d'autres traitements, cela pourrait empêcher le cancer de revenir -. mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour savoir si ces médicaments peuvent aider les patientes. Le cancer Research UK financent les études sur ces médicaments dans une gamme des types de cancer. "

Dr Matthew Lam, agent de recherche principal au Breakthrough Breast Cancer, a déclaré: "Alors qu'un complément d'enquête au-delà du laboratoire est nécessaire pour tester la validité de ces résultats, c'est un travail prometteur car en effet l'équipe a utilisé une des propriétés uniques que les cellules souches du cancer peuvent avoir contre elles.

"Le cancer du sein secondaire est responsable de tous les décès par la maladie et nous savons que les cellules souches du cancer jouent un rôle important dans son développement. Si nous voulons déjouer le cancer une fois pour toutes à l'avenir, chaque mesure adoptée pour trouver un nouvel moyens pour l'empêcher de se propager et devenir mortelle sera importante ".

"These new findings establish a new paradigm for the mode of development of glandular epithelia and will be extremely important for those studying development, stem cells and prostate but also open new avenues to uncover the cells at the origin of the prostate cancer, a very important question, not yet completely solved" said Cédric Blanpain, the senior and corresponding author of the Nature Cell Biology paper.

Ces découvertes établissent un nouveau paradigme pour le mode de développement des cellules épithéliales glandulaires et deviendront extrêmement importantes pour l'étude du développement des cellules souches et de la prostate mais aussi elles ouvrent de nouvelles avenues pour découvrir les cellules à l'origine du cancer de la prostate, une question très importante qui n'a pas eu de réponse complète à l'heure actuelle.

In conclusion, this new study, published in the online early edition of Nature Cell Biology, identifies a new multipotent stem cell population in the prostate tissue that ensure its postnatal development.

[b]En conclusion cette nouvelle étude, identifie une nouvelle population de cellules souches pluripotentes dans les tissus de la prostate qui s'occupe de son développement post-natal.

Cet article est un peu dans la même veine que celui du dessus mais pas de la même source. On dirait qu'ils ont trouvé un bon filon c'est à dire que le micro environnement de la cellule cancéreuse n'est pas innocent de sa croissance. Jusqu'à mainteant ce n'est pas ce qu'on pensait. Cette vision des choses et ces découvertes vont peut-être améliorer les traitements.

Mina Bissell est venue partager ses 35 ans recherche sur le cancer, 35 années de travail autour d'une même question : qu’est-ce qui fait que les cancers se développent ? Sa réponse : leurs interactions avec leur micro-environnement. Elle n'a pas été la première à en avoir l'intuition mais la première à le prouver. A la conférence TEDGlobal, elle a raconté son expérimentation.


D’une cellule unique, nous nous développons pour en former entre 10 et 70 milliards, « chacune avec la même information génétique ». La théorie dominante en cancérologie veut qu’ « il suffit d’un oncogène (gène mutant, cancérigène) dans une seule cellule pour déclencher un cancer ». Selon Mina Bissel, cette explication n’a jamais tenu debout. Si c’était exact, chaque cellule maligne de notre corps se transformerait en tumeur et « nous serions tous de gros amas cancéreux ».

Pour sa démonstration, Mina Bissel est partie d'une tumeur maligne affectant les poulets. Les chercheurs tracent son origine à un seul gène, transmis par le premier virus à avoir été identifié comme oncogène, en 1911. Les scientifiques de son laboratoire ont marqué ce gène et constaté que lorsqu’il était injecté dans des poulets sains, ceux-ci développaient un cancer, mais s’il était injecté dans des embryons, le cancer ne se développait pas. Pourquoi cette différence ? Pour Mina Bissell, cette découverte prouve que « le micro-environnement dans lequel se développe le cancer domine le gène cancérigène lui-même ».

Pour aller plus loin, Mona Bissell et son équipe ont étudié l’acinus, l’unité de base d’une glande mammaire. Ils en ont extrait les cellules épithéliales (celles qui produisent le lait) pour les disposer dans une boîte de Pétri. En moins de trois jours, ces cellules s’étaient complètement transformées. Elles n’étaient plus fonctionnelles, s’étaient distordues et avaient arrêté de produire du lait. Autre chose autour d’elles, une chose qui faisait partie de leur micro-environnement, était également nécessaire à la production de lait.

Ils procédèrent alors à une section de la glande mammaire pour étudier les parties autour de l’acinus, qui jusque-là n’avaient été considérées que comme de simples éléments d’échafaudage, de simples supports pour ces cellules « importantes ». Peut-être que cette échafaudage émettait aussi des signaux. Ils firent donc pousser des cellules épithéliales à proximité de l’échafaudage et celles-ci se mirent de nouveau à produire du lait, démontrant ainsi l’importance du contexte.

Elle s’est ensuite attaquée à l’envers sa théorie : “Si les tissus architecturaux et le contexte font partie du message, alors des cellules tumorales avec un génome anormal devraient pouvoir redevenir normales lorsqu’on les cultive dans un micro-environnement sain ». Avec ses étudiants, elle a mis cette hypothèse à l’épreuve en utilisant des cellules malignes qu’ils ont fait pousser sur un échafaudage sain. Ils ont ainsi montré qu’ils pouvaient rendre normales des cellules qui ne l’étaient pas. Ils pouvaient même injecter ces cellules dans des souris sans qu’elles ne développent de tumeurs, contrairement aux cellules malignes qui, elles, déclenchaient des cancers. Ce qui montre, selon Bissell, qu’il existe une autre façon de considérer le cancer, dans laquelle les gènes des cellules cancéreuses sont régulées par leur environnement.

Ses découvertes ont été accueillies froidement. Missel s'est souvenue Einstein : « une idée qui n’apparaît pas folle de prime abord n’a aucun avenir ». Après avoir rendu hommage à son équipe, elle a conclu sur un conseil pour les chercheurs : “ne soyez pas arrogants, car l’arrogance tue la curiosité ».

Suivez TED Global 2012 ici au journal Le Monde en même temps que se déroule la conférence. Profitez également des TEDTalks sur itunes, sous-titrés en français.

lbl.gov/LBL-Programes/lifesciences/BissellLab/main.html

Médecine
Traiter le cancer comme une maladie chronique

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/70402.htm

De nouvelles recherches menées à la Faculté de médecine Rappaport du Technion ainsi qu'au Rambam Medical Center cherchent à élaborer de nouvelles méthodes pour contrôler le développement du cancer. Elles pourraient conduire ainsi à des traitements permettant de faire passer le cancer d'une maladie mortelle à une maladie chronique.

En plaçant les cellules cancéreuses à proximité d'une population de cellules souches humaines, les scientifiques ont démontré que les cellules cancéreuses se développaient et proliféraient de façon plus importante lorsqu'elles étaient exposées à des cellules humaines que dans une boîte de Pétri ou dans un modèle de souris. La population de cellules cancéreuses serait également plus diversifiée que ce qui avait été précédemment établi. Maty Tzukerman, en charge de l'équipe de recherche, affirme que ce modèle permettra de faciliter la recherche de médicaments visant à bloquer le processus de réplication des cellules cancéreuses.

Des études antérieures ont établi que certaines cellules tumorales semblent être différenciées, tandis que d'autres conservent la propriété d'auto-réplication, ce qui rend le cancer si mortel. Selon le Professeur Karl Skorecki, directeur de la recherche et du développement médical au Campus Rambam Health Care, cette nouvelle étude tente de comprendre comment le cancer se développe afin de trouver des moyens d'arrêter le processus de réplication.

Afin de reproduire l'environnement du cancer humain aussi fidèlement que possible, l'équipe de recherche a développé un tératome - une tumeur faite d'un mélange hétérogène de cellules et de tissus - en permettant la différenciation des cellules souches embryonnaires en une variété de lignées cellulaires humaines naturellement présentes. Ils ont ainsi constaté que les cellules cancéreuses humaines croissaient plus vigoureusement quand elles étaient en présence du tératome que dans tout autre environnement où elles ont grandi, comme dans un muscle ou sous la peau d'une souris. Les scientifiques ont réussi à mettre en évidence six différents types de cellules qui s'auto-répliquent, sur la base de leur comportement - à savoir leur vitesse de développement, leur agressivité, ou comment elles se différencient - ainsi que sur leur profil moléculaire. Le fait qu'une tumeur puisse avoir une telle diversité de cellules ayant des propriétés de croissance différente, était jusque-là inconnu. Tzukerman explique que la croissance des sous-populations de cellules cancéreuses peut maintenant s'expliquer en fonction de leur proximité à l'environnement des cellules humaines.

Les chercheurs ont cloné et élargi les six populations distinctes de cellules et les ont injecté dans les tératomes de cellules souches humaines. Une observation clé est que certaines cellules, qui ne s'auto-répliquent pas dans les autres modèles, le font lorsqu'elles sont exposées à des cellules humaines. Skorecki a dit que, s'il n'a pas été surpris de constater que l'environnement humain affecte la croissance des cellules, il était en revanche surpris par l'ampleur de l'effet: "Nous savons depuis des années que les cancers sont des complexes, mais je ne pensais pas que l'effet de l'environnement sur les cellules souches humaines serait si important, que cela ferait une si grande différence selon la façon dont les cellules ont été cultivées. "

Les chercheurs soulignent qu'ils ne connaissent pas encore les causes exactes qui contribuent à la prolifération du cancer, et l'équipe travaille actuellement sur l'isolement des facteurs qui favorisent les propriétés de plasticité et d'auto-renouvellement de ces cellules. Les scientifiques expliquent que cela pourrait éventuellement permettre aux médecins de gérer le cancer comme une maladie chronique: au lieu d'une seule thérapie contre la tumeur globale, les chercheurs pourraient développer une méthode permettant de distinguer les différentes lignées cellulaires d'une tumeur et de déterminer notamment ce qui permet à chacune d'elles de s'épanouir, pour ensuite attaquer ce mécanisme. Ainsi il serait possible de traiter de nombreuses formes de cancer comme des maladies chroniques contrôlables.

(June 2, 2011) — Researchers at King's College London have identified a way of eliminating leukemic stem cells, which could lead to new treatments that may enable complete remission for leukemia patients. An early study in mice has shown that leukemic stem cells can be abolished by suppressing two proteins found in the body.

Les chercheurs ont identifié un moyen d'éliminer les cellules souches leucémiques, ce qui pourrait conduire à de nouveaux traitements qui rendrait possible une complète rémission pour les patients leucémiques. Une étude récente sur des souris a montré que les cellules souches leucémiques peuvent être aboli en supprimant 2 protéines du corps.

Leukemic stem cells sustain the disease and are likely to be responsible for relapse, so elimination of these cells is believed to be key for achieving complete remission. These encouraging findings highlight the two proteins as potential therapeutic targets to prevent the most aggressive forms of leukemia returning. The study, funded by Cancer Research UK and leukemia Lymphoma Research, is to be published in the journal Cell Stem Cell.

Les cellules souches leucémiques soutiennent la maladie et sont probablement responsables des rechûtes, en conséquence on croit que l'élimination de ces cellules parviendra à une complète rémission pour le patient.

King's scientists looked at leukemic stem cells found in a type of leukemia that involves mutations of the MLL gene. This accounts for around 70 per cent of infant leukemias and 10 per cent of adult acute leukemias. The prognosis for MLL in children is not good -- only 50 per cent survive past two years after receiving standard treatment.

Les scientifiques ont regardé les cellules souches trouvé dans un type de leucémie qui implique des mutations du gène MLL. Cela implique 70% des leucémies enfantines et 10% des leucémies adultes.

The protein Bmi1 was already known to play a key role in the survival and proliferation of various cancer stem cells. But this study has for the first time shown that, although the protein is needed for survival of various Acute Myeloid leukemia (AML) cells, in MLL leukemia the cancer stem cells actually survive independently of Bmi1. This shows that for these MLL patients, targeting Bmi1 alone would not have a major impact on eradicating leukemic stem cells, as was previously thought.

However, the team also found high levels of another protein called Hoxa9 in the MLL mice and human patients. Similar to Bmi1, a major role of this protein is to ensure leukemia cells divide and grow by allowing their escape from the inherent surveillance system, which will otherwise cause cell death. They found that in mice with MLL leukemic stem cells (that can proliferate without Bmi1), suppression of both Bmi1 and Hoxa9 completely abolishes the ability of MLL mutation to induce leukemia.

These findings provide evidence for the different pathways involved in the development of different types of leukemic stem cells, and highlight the importance of targeting Bmi1 and Hoxa9 together to abolish MLL leukemic stem cells in particular.

Professor Eric So, Head of the leukemia and Stem Cell Biology group at King's, said: 'These findings take us a step forward in our understanding of how this devastating disease can return in patients after they have received the standard treatment.

'Now we know that leukemic stem cells in certain types of leukemia, such as MLL, can survive and proliferate independently of the Bmi1 protein, we need to consider more carefully the future of stem cell therapy to treat the disease. It's not as easy as people originally thought it might be.

'But these findings provide us with vital information that will help us look at alternative ways of combating different forms of the disease, which will ultimately allow patients to achieve long-term complete remission.

'What we need to do now is to find out exactly how Bmi1 and Hoxa9 proteins sustains the growth of cancer cells in order to develop an effective treatment to stop the disease returning.'

Professor Peter Johnson, Cancer Research UK's chief clinician, said: 'This study builds on previous Cancer Research UK-funded work trying to pinpoint the molecules responsible for driving the development of MLL-related leukemia stem cells.

'Cancer stem cells appear to be more resistant to radiotherapy and chemotherapy than the other leukemia cells, so understanding how they originate -- and how we can kill them -- will be a major step in being able to help even more people survive leukemia in future.'

Une étude américaine menée par Gooley et coll., du Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle, montre que les perfectionnements de l’allogreffe de moelle osseuse et de cellules souches sanguines (sang périphérique et sang de cordon) au cours des cancers hématologiques, ont permis une baisse de la mortalité globale de 41%.

L’étude compare les résultats de 1418 patients ayant été greffés entre 1993 et 1997 et de 1148 patients ayant reçu leur première allogreffe entre 2003 et 2007.

Un des facteurs d’amélioration des résultats pourrait résider dans l’utilisation de cellules souches hématopoïétiques du périphérique plutôt que de la moelle osseuse. Celles-ci permettent en effet une prise de greffe plus rapide et une restauration de l’immunité

Soupçonnée depuis des décennies, l'existence de cellules souches à l'origine du cancer ne fait maintenant plus aucun doute. Cette découverte, qui change le regard sur cette maladie, sur le fonctionnement de toutes les cellules souches présentes dans notre organisme, ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Dans le monde entier, on s'active à identifier ces cellules. En France, une dizaine d'équipes sont en pointe.

Le cancer n'est pas un amas de cellules incontrôlables, jouant chacune sa partition sans se préoccuper des autres. Loin d'être un ensemble anarchique, la tumeur joue la synergie pour se développer. Et, comme chaque ruche possède sa reine, elle a ses cellules mères, bien protégées, que les scientifiques s'efforcent de débusquer.

Leur modèle de base a été une cellule souche saine, dite hématopoïétique, qui se multiplie en grand nombre et dont les filles se différencient très vite pour donner tous les composants du sang (globules rouges, globules blancs, plaquettes, etc.). En étudiant les leucémies, une équipe de Toronto (Canada) dirigée par John Dick a, la première, publié en 1977 un article prouvant l'existence au sein de la population tumorale d'un contingent de cellules ayant toutes les caractéristiques d'une cellule souche. Pour arriver à ce résultat, ces pionniers ont prélevé des cellules leucémiques chez un malade, les ont injectées à une souris (rendue capable de les tolérer) qui s'est trouvée atteinte de la leucémie du malade. Il faut y voir la preuve que, parmi les cellules injectées, certaines étaient susceptibles de mettre en route ce type de cancer.

Aujourd'hui, nul ne peut dresser un portrait-robot précis de ces cellules souches, ni les reconnaître. « On a beaucoup de critères, mais on ne sait pas encore très bien lesquels sont nécessaires et suffisants. Comme la couleur des cheveux ou la taille ne suffisent pas à identifier précisément un individu, il est très difficile de repérer ces cellules », explique le professeur Christine Chomienne, médecin hématologiste à l'hôpital Saint-Louis (Paris), qui anime un réseau de réflexion sur les cellules souches cancéreuses en Ile-de-France. « C'est d'autant plus compliqué que le principal critère est le même que pour les cellules souches du tissu normal : toutes ont la capacité de donner naissance à une population de plusieurs milliers ou millions de cellules "filles" différentes. »

Néanmoins, les chercheurs progressent, en s'appuyant notamment sur des marqueurs découverts à la surface des cellules souches du sang. Ces « étiquettes » leur permettent de mieux cerner ces cellules souches et peuvent enrichir les échantillons utilisés pour les expériences. De plus, l'intérêt pour ces cellules a été récemment relancé du fait que des résultats similaires ont été obtenus avec des tumeurs solides, plus fréquentes que celles du sang. Des équipes ont injecté des cellules cancéreuses de malades à des souris et créé chez elles des tumeurs « humaines ». Là encore, le concept a été validé, et des marqueurs spécifiques ont été découverts dans le cancer du sein, du cerveau, du côlon ou de la prostate.

Plan d'attaque.

Les spécialistes estiment aujourd'hui qu'il existe des cellules mères à l'origine de l'immense majorité des cancers, même si certaines restent à trouver. Si la découverte de ces cellules souches tumorales et de bon nombre de marqueurs présents à leur surface permettant de les identifier réjouit les chercheurs, ils se gardent bien de crier victoire. Le cancer est trop « rusé » pour ne pas avoir prévu de plan B, pour ne pas stocker des cellules aussi dangereuses mais ne portant pas les mêmes étiquettes à leur surface. Leur importance et leur pouvoir de nuisance restent mystérieux. Néanmoins, tenter de détruire spécifiquement toutes les cellules souches repérables constituera un nouvel angle d'attaque ciblé contre le cancer, une arme de plus pour compléter un arsenal qui ne cesse de s'enrichir. « Mais, attention, comme toute cellule souche normale, la cellule souche maligne est comme enfermée dans un coffre-fort, et donc insensible aux diverses agressions », précise Christine Chomienne.

En dehors de la chirurgie, les traitements classiques (chimio et radiothérapie) sont peu efficaces sur ces cellules, puisqu'ils ne sont actifs que sur des cellules qui se multiplient. Or la cellule souche ne s'active qu'en cas de besoin, à bon escient et de façon limitée, comme après une hémorragie, une brûlure ou après une chimiothérapie. Mais, dans le cancer, on ignore ce qui stimule la cellule souche cancéreuse, dont la persistance serait responsable des rechutes.

Autres interrogations : comment commence le cancer ? A partir des cellules mères des organes qui deviennent tumorales ou des cellules d'abord devenues malignes et qui se transforment ensuite en cellules souches ? Ou des deux ? Pour bien indiquer que le cancer n'est pas forcément dû à une cellule souche normale devenue maligne, ils préfèrent parler de « cellule initiatrice de tumeur ».

« Dans l'avenir, même si on a des moyens d'atteindre spécifiquement les cellules initiatrices de tumeurs, il faudra de toute façon commencer comme maintenant par détruire la masse tumorale, précise Christine Chomienne. Espérons que l'on pourra proposer au malade, dans un deuxième temps, une fois mis en rémission complète, les nouvelles approches thérapeutiques à l'étude ciblant spécifiquement les cellules souches cancéreuses dormantes ou au moment de leur "réactivation". On évitera ainsi nombre de rechutes et peut-être atteindrons-nous parfois la guérison. » §

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(May 27, 2008) — Stem cell researchers at UCLA have identified a type of leukemia stem cell and uncovered the molecular and genetic mechanisms that cause a normal blood stem cells to become cancerous.
The discovery may lead to new therapies that target these leukemia stem cells, attacking the disease at its very root and killing the early cells that give rise to the mature cancer cells. The study appears in the May 22, 2008 issue of the journal Nature.

Des chercheurs ont identifié une celllule souche de leucémie et identifié le mécanisme moléculaire et génétique qui font que les celllules souches du sang deviennent cancéreuses. La découverte peut conduire à de nouvelles thérapies qui cibleraient ces cellules souches.

Scientists now believe stem cells are responsible for the origin of many cancers and their ability to become drug resistant and spread throughout the body. Current cancer therapies don't target cancer stem cells, only the cancer cells that are generated by them. Scientists theorize that the cancer stem cells -- a very small population when compared with mature cancer cells - lay dormant while the cancer cells are killed. Later, sometimes years later, the cancer stem cells begin to self-renew and differentiate into malignant cells, causing a recurrence of the disease.

Les scientifiques croient maintenant que les cellules souches sont responsables de l'origine de beaucoup de cancers et de leurs capacités de devenir résistant aux médicaments et de leur tendance à se propager dans le corps. Les thérapies courantes contre le cancer ne ciblent pas les cellules souches seulement les cellules cancéreuses, une petite partie de la population totale comparée avec la population des cellules canécreuses matures.

If scientists could understand the biology of cancer stem cells and find a way to kill them, it might provide what the oncology research community never talks about -- a potential cure for certain cancers. If the cancer stem cells could be sought out and eliminated from the body, the cancer could not re-grow.

Si les cellules cancéreuses souches pouvaient être trouvée et éliminées du corps le cancer ne pourrait pas revenir.

Led by Dr. Hong Wu, a professor of medical and molecular pharmacology and a scientist with the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research, the UCLA team has for the first time identified and isolated the stem cells responsible for a type of leukemia known as T-cell or acute T-lymphoblastic leukemia, an aggressive and deadly cancer that , can occur in both children and adults. The team also discovered the mechanisms by which blood stem cells -- the cells that become the various cells in the blood supply -- are converted to malignant leukemia stem cells, providing potential targets for therapies to home in on and attack those stem cells.

"One of the main challenges in cancer biology is to identify cancer stem cells and define the molecular and genetic events required for transforming normal cells into cancer stem cells," said Wu, who also is a researcher at UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center and senior author of the Nature study. "With this study, we've been able to do that in one type of leukemia."

"Un des plus grands défi dans la biologie du cancer est d'identifier les cellules souches cancéreuses et de définir les évênements au niveau moléculaire ou génétique pour que le changement survienne."

In mouse models that developed T-cell leukemia, the team studied the cancerous cells and, using a sorting method that sought out certain cell surface markers, was able to identify the leukemia stem cells. Those cells were isolated and then transplanted into other mouse models to see if they developed T-cell leukemia, a sign that the team had been successful in finding the leukemia stem cells.

Dans les modèles de souris qui développent la leucémie des cellules -T, l'équipe a étudié les cellules cancéreuses et, utilisant une méthode qui cherchent pour les marqueurs à la surface des cellules, ils ont été capables d'identifier les cellules souches leucémiques. Ces cellules furent isolées et transplantées dans d'Autres modèles de souris pour voir si elles se développaient, un signe que l'équipe les avaient bien identifiées.

The team also wanted to know how blood stem cells become cancerous and studied the cells at the molecular and genetic level to uncover those mechanisms.

L'équipe voulait aussi savoir comment les cellules souches sanguines devenaient cancéreuses et ils ont étudiés les cellules au niveau moléculaire et génétique pour les mécanismes.

"We thought that multiple genetic or molecular alterations would have to occur for cancer to develop," said Wei Guo, a postdoctoral student in Wu's lab and the first author of the study. "In this case, we were able to find those alterations."

"Nous avons pensé que des gènes multiples ou des altérations moléculaires devraient se développer pour que le cancer se développe" a dit Wei Guo, un étudiant dans le laboratoire de Wu "Dans ce cas nous serions capable de les trouver."

The alterations found that collaboratively contribute to leukemia stem cell formation were the deletion of the PTEN tumor suppressor gene, a chromosomal translocation involving c-myc, a gene known to result in cancer that is usually regulated and kept in line, and the activation of a cell signaling pathway called beta catenin.

Les altérations trouvées qui ont contribué de façon conjointe à la formation de cellule souche leucémique furent l'effacement de PTEN un gène suppresseur de tumeur, un changement d'endroit dans le chromosome de c-myc, un gène connu pour générer le cancer et une activation du chemin cellulaire de beta catenine.
Wu and her team currently are testing therapies that target the alterations they discovered, hoping to interrupt the process that causes the blood stem cells to become leukemia stem cells, thereby preventing the cancer. They're also looking for other alterations that might be at play in transforming the normal stem cells into cancerous stem cells.