T-DM1

About 1,000 patients with HER-2 positive breast cancer were enrolled in the Phase III, randomized, multicenter, trial of TDM-1. One group of patients received TDM-1 and the other group received two standard chemotherapy drugs. The TDM-1 patients remained cancer-free for 9.6 months -- progression-free survival -- while the standard treatment group was cancer-free for 6.4 months. Progression-free survival is the time that elapses between the start of a treatment and the time the cancer gets worse.

Environ 1000 patientes avec le cancer du testant positif au HER2 furent enrôlées dans un essai clinique de phase III de TDM-1 Un groupe recevait TDM-1 et l'autre groupe 2 médicaments standards de chimio Les patients avec le TDM-1 sont restées sans progression de la maladie pour 9.6 mois pendant que dans l'autre groupe ce fut 6,4 mois.

De Medscape France
Anticorps conjugués : nouvelles armes contre le cancer du sein HER2+
Auteur : Dr Isabelle Catala

1 octobre 2012

Vienne, Autriche — L'anticorps conjugué trastuzumab-emtansine (T-DM1) majore significativement la survie sans progression et la survie globale chez des femmes atteintes de cancer du sein HER2 + déjà traitées par trastuzumab et taxanes. L'utilisation du trastuzumab, anticorps monoclonal dirigé contre HER2 connecté par une liaison stable à agent inhibiteur des microtubules (le DM1) est en outre moins toxique qu'un traitement par lapatinib (Tykerb/Tyverb, GSK) et capécitabine (Xeloda) selon les résultats de l'étude EMILIA présentée à l'ESMO 2012 qui a fait l'objet conjointement d'une publication dans le NEJM. Les résultats sur la survie sans progression et la survie globale avaient été déjà en partie dévoilés au congrès de l'ASCO 2012.

Le Pr Xavier Pivot (INSERM, hôpital de Besançon) explique à Medscape.fr que, « cette étude laisse penser que dans un avenir plus ou moins long certaines femmes seront traitées pour un cancer du sein sans recours à la chimiothérapie systémique tant le potentiel des anticorps conjugués semble important ».
La révolution des anticorps conjugués


L'étude EMILIA est la première étude utilisant un anticorps conjugué dans le cancer du sein. Ces immuno-conjugués ont fait leur apparition assez récemment en oncologie et ils semblent promis à un avenir aussi important que les anticorps monoclonaux qui ont déjà bouleversé le traitement des cancers.

Les anticorps conjugués sont composés d'un anticorps monoclonal dirigé contre un antigène spécifique et d'un agent cytotoxique. Ces deux entités sont connectées par une liaison stable ce qui permet à l'immuno-conjugué de combiner les caractéristiques de chacun de ses composants.

Déjà, un premier anticorps conjugué le brentuximab-véditine a été approuvé pour le traitement des lymphomes CD30 + réfractaires. De nombreux autres représentants de cette nouvelle famille médicamenteuse sont en cours d'essais cliniques.

Les 991 patients de l'étude EMILIA étaient atteintes de cancer du sein surexprimant HER 2 à un stade avancée et elles avaient toutes été déjà traitées par du trastuzumab et taxanes. Elles ont été tirées au sort pour recevoir soit du T-DM1 soit du lapatinib associé à de la capécitabine. L'objectif principal de l'étude était triple : survie sans progression (appréciée par un clinicien indépendant de l'étude), survie globale et sécurité d'utilisation. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (appréciée par l'investigateur) ; le taux de réponse objective et le délai avant progression des symptômes. Deux analyses intermédiaires ont été effectuées et c'est le résultat de la première d'entre elles qui avait été présenté à l'ASCO 2012 et qui n'avait pas permis de conclure à une amélioration de la survie globale en dépit des bons chiffres de la réponse au traitement et de la survie sans progression.
Amélioration de la survie sans progression et de la survie globale


« Aujourd'hui, nous apportons la preuve que le TDM-1 améliore en outre la survie globale et cette donnée devrait permettre une mise à la disposition des patientes de ce traitement dans un délai court », explique le Dr Sunil Verma (Toronto).

La médiane de survie globale à 24 mois s'est établie à 30,9 mois contre 25,1 mois ce qui a conduit a arrêter prématurément l'essai et à proposer le traitement par T-DM1 à toutes les femmes. La survie sans progression appréciée par un clinicien indépendant de l'étude s'est établie à 9,6 moins dans le groupe T-DM1 contre 6,4 dans le groupe comparateur.

« C'est la première fois depuis très longtemps dans le cancer du métastatique qu'une telle différence de 5 mois deux ans après le début de l'inclusion a pu être constatée. Ce résultat majeur implique que désormais le T-DM1 doit devenir le traitement de référence pour ses femmes », analyse le Dr Javier Cortes (Barcelone).

Le taux de réponse objective était lui aussi plus élevé dans le groupe T-DM1 (43,6 contre 30,8 %) et les résultats de tous les objectifs secondaires étaient tous en faveur de l'immuno-conjugué.

L'incidence d'effets indésirables de grade 3 ou 4 était plus importante dans le groupe lapatinib-capécitabine (57 contre 41 %). La survenue de thrombocytopénies ou d'élévation des enzymes hépatique était plus importante dans le groupe T-DM1 alors que celle des diarrhées, vomissements, nausées et érythrodysesthésies palmo-plantaires était plus élevé avec l'association lapatinib-capécitabine.
Métastases, traitement adjuvant voire traitement précoce ?


« Cette étude prouve une fois de plus la place essentielle de HER2 comme cible thérapeutique. Le trastuzumab, inhibiteur de cette cible, est désormais utilisé dans un panel large de situations (métastases, traitement adjuvant). La perspective de nouvelles combinaisons thérapeutiques grâce à des immuno-conjugués tels que le T-DM1 laisse penser que les indications de cet anticorps monoclonal pourraient encore s'élargir. Le trastuzumab et l'imatinib (Glivec), dirigé contre KIT, sont les seules thérapies ciblées qui ont prouvé leur efficacité en situation adjuvante. Les indications de T-DM1 doivent encore être précisées et des essais à des stades plus précoces de la maladie sont envisagés», conclut le Pr Pivot.

Zurich (awp) - Roche a satisfait au critère d'évalutation primaire de l'étude de phase III EMILIA avec sa substance trastuzumab emtansine (T-DM1). Les résultats montrent que le T-DM1 a permis de prolonger significativement la vie de personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique (CSm) HER2-positif, a annoncé lundi le groupe pharmaceutique dans un communiqué.

L'étude EMILIA, réalisée chez des personnes présentant un CSm HER2-positif qui ont préalablement reçu Herceptin (trastuzumab et une chimiothérapie par un taxane, a désormais satisfait les deux co-critères primaires d'efficacité, à savoir l'amélioration significative de la survie globale et la survie sans progression (PFS). Ces données seront présentées lors d'un prochain congrès médical, précise le communiqué.

Aux USA, Genentech a déposé auprès de la US Food and Drug Administration (FDA) une demande de licence biologique (Biologics License Application, BLA) pour le trastuzumab emtansine et Roche présentera sous peu une demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA).

Hal Barron, Chief Medical Officer et responsable de Global Product Development, s'est déclaré "très heureux" que la survie des personnes traitées par le trastuzumab emtansine soit significativement plus longue que celle des personnes qui ont reçu le traitement standard pour ce type agressif de cancer du avancé. "Nous pensons que les conjugués anticorps-médicament ont le potentiel de changer la manière dont le cancer sera traité dans le futur", a conclu M. Barron.



(AWP / 27.08.2012 07h37)

En 2005, on s’enthousiasmait à l’ASCO de l’arrivée du trastuzumab (Herceptin®), une molécule qui allait faire progresser le traitement de certains cancers du sein. Cette année, c’est l’Herceptin® « en mieux » qui a créé l’événement. Les chercheurs ont eu l’idée de lui ajouter une molécule de chimiothérapie. Objectif du couplage baptisé T-DM1 : diriger la chimiothérapie vers les cellules tumorales ciblées par l’Herceptin®. Mille femmes, dont certaines en France, ont participé à l’essai de ce traitement dont les résultats sont encourageants. Non seulement la survie a été augmentée (plus 20 % deux ans plus tard) mais le traitement a été bien supporté. « Une efficacité et une tolérance s’expliquant par l’action locale de la chimiothérapie qui permet d’utiliser des doses plus fortes », explique le Dr Étienne Brain, oncologue à l’Institut Curie. Mais ce traitement n’est possible que pour les tumeurs sensibles à l’Herceptin®.
Il faut pour cela qu’elles contiennent un récepteur particulier (HER2), ce qui ne concerne que 15 % des cancers du sein.

Des anticorps amènent directement un «colis piégé» aux cellules cancéreuses.

En 2011, 53.000 nouveaux cas de cancer du ont été dépistés en France. Le taux de survie à cinq ans dépasse désormais 85 %. Malgré ces chiffres plutôt favorables, des progrès sont encore possibles. Comme vient de le prouver la présentation de l'essai Emilia, le 6 mai, lors du rendez-vous annuel des cancérologues du monde entier, réunis le temps d'une semaine de congrès, à Chicago. Cet essai visait à comparer une nouvelle stratégie ultraciblée dans certains cancers du sein métastatiques à un traitement classique. Pour ces cas difficiles, les premiers résultats révèlent sans ambiguïté une évolution plus favorable avec cette thérapeutique.

Le principe de base du ciblage moléculaire s'est imposé en cancérologie. On sait que toutes les tumeurs sont différentes sur le plan de leur caractéristique génétique. Chacune pourrait en théorie bénéficier d'un traitement spécifique dit «ciblé». Les oncologues peuvent désormais rechercher des biomarqueurs génétiques sur la tumeur pour savoir à l'avance si l'utilisation de telle ou telle molécule thérapeutique vaut la peine. Un peu comme si on vérifiait très scrupuleusement qu'une adresse existe avant d'envoyer une lettre «ciblée».

Précision inégalableEn 2010, par exemple, dans le cancer du sein, 7800 patientes ont pu bénéficier d'une recherche de surexpression du récepteur HER2. Or, lorsqu'elle est positive (HER2 +), ce qui est le cas dans 15 % des cas, cette signature représente une adresse valide pour des traitements ciblés type trastuzumab (Herceptin).

Avec Emilia, les cancérologues vont encore plus loin: ils ont, en quelque sorte, associé un colis piégé (le DM1) au trastuzumab pour délivrer une véritable «bombe anticancer» à la cellule cancéreuse. Il s'agit en effet d'amener la molécule visant à détruire les cellules cancéreuses (le DM1) directement au cœur de celles-ci grâce à l'anticorps (le trastuzumab), qui possède lui aussi un effet anticancéreux. Une précision inégalable qui a surtout permis d'utiliser le puissant DM1, un médicament autrement inutilisable car trop toxique pour les cellules saines.

Pour le Dr William Jacot, oncologue médical du Centre régional de lutte contre le cancer de Montpellier: «Le fait de lier le DM1 à l'anticorps, qui est très spécifique des cellules tumorales, permet à la fois l'effet de l'anticorps sur les cellules cancéreuses, mais aussi, après internalisation du trastuzumab-DM1, la libération du DM1 dans la cellule cancéreuse, augmentant l'efficacité au niveau tumoral en réduisant très nettement la toxicité au niveau des tissus sains.»

Très bonne toléranceUne stratégie payante selon le Pr Emmanuel Mitry (Institut Curie): «Le bénéfice a été modeste, mais hautement significatif statistiquement. Mais le plus important est en termes de tolérance. Il y a eu très peu de toxicité hématologique, seulement quelques thrombopénies (baisse des plaquettes, NDLR) limitées.»

En fait, la période sans progression de la maladie s'est sensiblement allongée grâce à ce nouveau traitement. Un résultat qui augure d'une amélioration de la survie globale, selon le Dr Jacot: «Les données de survie globale sont prometteuses. En revanche, à Chicago, les auteurs ont bien insisté sur la nécessité de réactualiser les données fin 2013, la durée de suivi des patientes étant encore insuffisante.»

Pas disponible sur le marchéPour le Pr Kimberly Blackwell (université de Duke), principale investigatrice de l'étude: «Ce traitement ouvre la voie à un grand nombre de différents agents anticancéreux combinés à un système d'acheminement ciblé d'un anticorps.» D'autres cancers pourraient bénéficier à l'avenir d'une stratégie similaire. Pour l'instant, le médicament encore en cours d'essais n'est pas disponible sur le marché.

Reste aussi la question du coût. Selon le prix demandé par la firme Genentech (groupe pharmaceutique Roche) pour son médicament, certains pays pourraient bien faire l'impasse.

3 juin 2012

Un essai clinique attendu dévoilé dimanche a montré l'efficacité et la moindre nocivité d'une thérapie expérimentale contre des cancers avancés du , une percée qui selon des cancérologues signale l'émergence d'une nouvelle classe d'armes anti-cancer ciblées.

Ce nouveau traitement appelé T-DM1, développé par la firme américaine Genentech, partie du groupe pharmaceutique helvétique Roche, a permis un gain de survie "absolue" sans progression du cancer de 3,2 mois (plus 50%), soit 9,6 mois comparativement à 6,4 mois dans le groupe témoin, montrent les résultats de cette étude clinique.

Le T-DM1 combine l'anti-corps trastuzumab (Herceptin) à la toxine emtansine (DM1).

Les résultats ont été présentés à la 48ème conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), plus grand colloque mondial sur le cancer, réunie ce week-end à Chicago (Ilinois, nord).

- Résultats présentés à Chicago -

Après deux ans, 65,4% des patientes ayant été traitées avec le T-DM1 dans le cadre de cet essai clinique de phase 3 étaient encore en vie comparativement à 47,5% chez les autres.

Elles étaient toutes atteintes d'un cancer du sein dit HER2-positif dans lequel les cellules tumorales contiennent des quantités élevées de protéine HER2 qui rend la tumeur très agressive et représente de 15 à 20% de tous les cas.

"Pour les patientes souffrant d'un cancer du sein métastasé, ce nouveau traitement représente une percée", a déclaré devant la presse le Dr Kimberly Blackwell, professeur de Médecine au Centre sur le cancer de l'Université Duke (Caroline du nord, sud-est), principale auteur de cette étude.

"Ce traitement marche et s'est avéré nettement meilleur qu'une thérapie efficace déjà sur le marché pour traiter des cancers du sein HER2 positif ayant fait des métastases", a-t-elle jugé, soulignant aussi la faible toxicité de cet anti-corps, l'Herceptin armé d'une puissante toxine.

"En tant que médecin traitant un grand nombre de patientes atteintes d'un cancer du sein, je suis heureuse de voir que ce traitement a très peu de toxicité", a relevé le Dr Blackwell, ajoutant que "les malades ne perdent pas leurs cheveux".

- Un millier de femmes traitées -

Au total, près de mille femmes ont participé à cet essai clinique baptisé EMILIA.

Ces malades avaient aussi déjà été traitées avec une thérapie ciblée combinant l'herceptin pour neutraliser la protéine HER2 et le Paclitaxel qui empêche la division cellulaire des tumeurs.

Mais ces thérapies souvent efficaces sont parfois sans effet chez un certain nombre de femmes, d'où la nécessité de disposer d'une nouvelle option de traitement.

Ce traitement devrait ouvrir la voie à une nouvelle classe d'armes anti-cancer à la fois plus efficaces et moins toxiques, jugent nombre de cancérologues.

Concluant la présentation à la presse de l'essai clinique, le Dr Blackwell relevait que T.DM1 "représente une nouvelle façon de traiter les cancers du sein HER2 positifs". Et selon elle, ce traitement "ouvre la voie à un grand nombre de différents agents anti-cancéreux combiné à un système d'acheminement ciblé d'un anticorps".

Roche espère obtenir dans les prochains mois le feu vert des autorités des médicaments aux Etats-Unis et en Europe pour commercialiser ce nouveau traitement.

Roche a récemment indiqué avoir eu l'accord de la FDA, la Food and Drug Administration, pour examiner une demande de mise sur le marché du T.DM1 selon une procédure accélérée.

La FDA a déjà approuvé en août 2011 un traitement similaire appelé Adcetris (brentuximab-vedotin) de la firme Seattle Genetics, pour le traitement de deux cancers des glandes dont le lymphome de Hodgkin.

Ce nouveaux traitements consistent à armer un anticorps de substances de chimio-thérapie toxique pour en démultiplier la puissance de destruction des cellules cancéreuses.

Une fois que l'anticorps s'attache à une protéine donnée à la surface de la cellule cancéreuse pour laquelle il est biologiquement programmé il introduit la toxine qu'il porte à l'intérieur de cette cellule avant de la libérer, agissant un peu comme un cheval de Troie.

9 avril 2012

Ce nouveau médicament, le trastuzumab emtansine (T-DM1), combinaison d’un anticorps et d’un agent de chimiothérapie, a été conçu de manière à délivrer l’agent chimiothérapique directement à l’intérieur des cellules cancéreuses. Si les résultats finaux de cette étude EMILA de phase III ne sont pas encore matures, le laboratoire Roche communique néanmoins au 30 mars sur la capacité de son trastuzumab emtansine (T-DM1) à prolonger la survie sans progression chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-positif.

L’étude EMILIA, première étude randomisée de phase III sur le trastuzumab emtansine (T-DM1), montre que le trastuzumab emtansine prolonge significativement la survie sans progression des femmes souffrant de cancer du métastatique HER2-positif ayant déjà reçu un traitement par Herceptin et un taxane (chimiothérapie). Elle montre que les femmes traitées par le trastuzumab emtansine « ont vécu significativement plus longtemps sans aggravation de la maladie » vs les femmes traitées par lapatinib plus Xeloda (capécitabine). Le profil d’innocuité du trastuzumab emtansine s’est avéré correspondre à ceux observés lors de précédentes études.

Le trastuzumab emtansine est un produit expérimental connu sous le nom de conjugué anticorps-médicament (antibody-drug conjugate = ADC), composé du trastuzumab (anticorps) et du DM1 (agent de chimiothérapique) unis l’un à l’autre par un ligand stable, conçu pour cibler et inhiber la voie de signalisation de HER2 et délivrer l’agent chimiothérapique DM1 directement à l’intérieur des cellules cancéreuses HER2-positives.

Allongement de la survie dans le cancer du :sein métastatique HER2 +
Le premier essai randomisé comparant le nouvel agent trastuzumab emtasine (T-DM1) avec une thérapie standard (trastuzumab+docetaxel) montre que celui-ci augmente significativement la survie sans récidive (SSR) chez les femmes porteuses d'un cancer du sein métastatique. [8] L'étude a été présentée à l'ESMO 2011.

Le T-DM1 en première ligne est associé à une augmentation statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) et à une diminution du risque de toxicité.

La médiane de SSP est de 14,2 mois pour les femmes ayant reçu T-DM1, et 9,2 mois pour celles ayant reçu le traitement standard (HR : 0, 59), indiquant que le traitement par T-DM1 réduit la probabilité de progression et de décès de 41%.

Ces résultats valident l'hypothèse qu'à travers T-DM1, une seule thérapie ciblée associée à une chimiothérapie peut entrainer une nette amélioration de l'index thérapeutique.

Le Dr Fabrice André, (Institut Gustave Roussy, Villejuif) confiait dans un commentaire à Medscape, que T-DM1 est intéressant pour trois raisons : « La première est conceptuelle ; c'est la première fois qu'une immuno-association (anticorps monoclonal + cytotoxique) montre une efficacité dans le cancer. La deuxième raison est que cette association est plus sûre comparée à une chimiothérapie conventionnelle, les effets secondaires de grade 3 sont moins fréquents. La troisième raison très importante est que ce traitement peut être délivrée pendant une longue période, car peu toxique. Et en rallongeant la durée du traitement, nous obtenons une meilleure SSP, particulièrement dans le cancer du sein HER2 +. Nous avons une réponse avec une molécule qui fonctionne et nous pouvons l'administrer pendant une longue période de temps en sachant que la patiente n'aura pas de maladie progressive. En termes d'induction de réponse, il n'y a pas de différence majeure entre T-DM1 et l'association trastuzumab-docetaxel mais la durée de réponse peut être très longue avec le T-DM1. Nous allons donc vers un scénario ou grâce à l'impulsion de T-DM1, la patiente peut espérer une réponse durable ».

Roche: résultats positifs phase-II pour T-DM1 dans cancer métastatique du

Bâle (awp) - Roche a présenté des résultats positifs d'une étude de phase II pour la molécule T-DM1, dans la thérapie du cancer métastatique du sein HER2. L'étude a comparé l'effet de T-DM1 en combinaison avec Herceptin (Trastuzumab) et une chimiothérapie (Docetaxel) chez des patientes n'ayant pas été traitées auparavant, indique le groupe bâlois jeudi dans un communiqué.

Les résultats ont montré que les patientes traitées avec T-DM1 contrôlent la maladie nettement plus longtemps (survie sans progression de la maladie). Par ailleurs, les effets secondaires typiques d'une chimiothérapie sont moins nombreux, selon Roche.


(AWP/07 avril 2011 07h28)

(Oct. 14, 2010) — A potent drug derived from an evergreen tree may soon save the lives of some patients with the deadliest form of breast cancer. According to the National Cancer Institute, breast cancer will claim approximately 40,000 lives in the U.S. this year.

Un puissant médicament dérivé d'un arbre toujours vert pourrait bientôt sauver la vie de patientes avec une forme mortelle de cancer du .

Scientists at UC Santa Barbara, in cooperation with scientists in the pharmaceutical industry, have discovered the mechanism by which this drug kills cancer cells. The team has isolated the drug's action in the test tube as well as in cancer cells.

Les scientifiques ont découvert le mécanisme par lequel le médicament tue les cellules cancéreuses. L'équipe a isolé le pricipe actif dans une éprouvette aussi bien que dans les cellules cancéreuses.


The results are reported in two studies published as the cover story of the October issue of Molecular Cancer Therapeutics, authored by a team of UCSB researchers. The articles feature work performed in the laboratories of Mary Ann Jordan and Leslie Wilson, professors in UCSB's Department of Cellular, Molecular and Developmental Biology.

"This anticancer drug, called maytansine, when linked to a tumor-targeting antibody, shows promising early results in clinical trials on patients with metastatic breast cancer," said Jordan. "Although the drug is not yet approved by the FDA, current clinical trials are open to new patients. And, the drug is being tested, with good results, on other cancers, such as multiple myeloma and B-cell lymphoma."

Ce médicament appelé maytansine quand lié à un anticorps ciblant les tumeurs montrent des résultats prometteurs dans les essais cliniques sur des patientes avec des cancers du sein métastasique. Même si le médicament n'est pas encore approuvé par la FDA, les esais cliniques sont ouverts à de nouveaux patients. Le médicament est aussi essayé sur d'autres cancers comme le myélome multiple et le lymphome de cellules Bé


Early clinical trials show that the drug shrank the tumors of one-third of the patients in the breast cancer study -- a strong result, according to the authors. The studies explain that the drug works by targeting the microtubules of cancer cells. Microtubules are the dynamic, rapidly growing and shortening protein filaments that help cells to divide and multiply.

Des essais cliniques montrent que le médicament réduit la tumeur de 1/3 chez les patientes souffrant de cancer du Le médicament cible les microtubules dans les cellules cancéreuses. Les microtubules sont des filaments dynamiques qui croissent rapidement et raccourcissent les protéines qui aident les cellules à se diviser.

"We discovered how the drug is taken up into the tumor cells," said Jordan. "We found out that it is metabolized by the cancer cells, inhibits the dynamics of cellular microtubules, and thus blocks the mitosis of the spindles in the cells, causing them to die."

Manu Lopus, a postdoctoral fellow at UCSB and first author of the first article, demonstrated that the maytansinoid molecules act directly on the microtubules and their component tubulin. Emin Oroudjev, first author of the second article, demonstrated the course of action of the maytansinoids after they enter the cancer cells. "When microtubules lose their natural ability to grow and shorten, they can no longer execute their key functions that are crucial to successful mitosis, thus preventing the cancer cells from dividing, and prohibiting cancer cell proliferation," said Lopus.

The drug was previously considered too dangerous to use, because of its toxicity to non-cancer cells. However, the team was able to show that modifying the anticancer drug by adding an antibody caused the drug to target only cancer cells, greatly reducing its toxicity.

The new drug, when linked with the breast cancer-targeting antibody, is named trastuzumab-DM1. DM1 is a synthetic derivative of maytansine, a molecule found in an evergreen tree in the genera Maytenus, which grows on several continents.

For more information on clinical trials, co-author Ravi Chari, of the pharmaceutical company Immunogen Inc., in Cambridge, Mass., suggests that interested cancer patients consult the Immunogen, Inc. Web site: http://www.immunogen.com/wt/home/home.

"Sometimes people say that there is no progress in the fight against cancer," said Jordan. "But there is progress on many fronts. There are many smaller advances on specific cancers. Les Wilson and I have been collaborating for 32 years, and it is very exciting and satisfying to both of us that many cancer drugs that we've worked on that inhibit microtubule dynamics are becoming successful in the clinic and are helping people to live."

Quelques fois les gens disent qu'il n'y a aucun progrès dans la lutte contre le cancer mais il y a des progrès sur beaucoup de fronts, des petites avances sur des cancers spécifiques.

Lopus completed his Ph.D. in biotechnology at the Indian Institute of Technology in Bombay. The other first author, Emin Oroudjev, was a project scientist with the same research team at the time of the study. He received his Ph.D. from the Russian Academy of Science and now works in Santa Barbara at Bio SB.

(Dec. 26, 2009) — A new antibody-drug compound shrank or halted the growth of metastatic breast tumors in almost half of a group of patients whose HER2-positive cancer had become resistant to standard therapies, according to early data from a multicenter Phase 2 clinical trial led by a Dana-Farber Cancer Institute researcher.

Un nouvel anticorps arrête ou rétrécit la croissance des tumeurs métastasiques du d'un groupe de patientes avec le HER-2 devenu résistant aux thérapies standards selon une étude en phase II de l'institut de recherche de Dana-Faber.

The findings will be presented at the 32nd annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium on Dec. 12.

Ian Krop, MD, PhD, principal investigator of the study, will report that the hybrid agent, called T-DM1, shrank tumors by 30 percent or more in 40 percent of women with confirmed HER2-positive cancers. Another 13 percent had stable disease for at least six months, for a total clinical benefit rate of approximately 53 percent. The median time before the disease progressed was 7.3 months, including both responders and non-responders. Patients received T-DM1 as long as it was effective and well-tolerated. A total of 110 women were enrolled in the study.

Le T-DM1 a rétrécit les tumeurs de 30 ou 40 % des femmes avec un HER-2 positif. Un autre 13 % a vu sa maladie stabilisée pour au moins 6 mois pour un taux total bénifice d'environ 53 %. L etemps median avant que la maladie progresse fut de 7.3 mois incluant les deux groupes (répondants et non-répondants). Les pateintes ont reçu le T-DM1 tant qu'il fut efficace.

T-DM1 is comprised of the cell-killing drug DM1 and is chemically linked to the monoclonal antibody trastuzumab, which selectively binds to the HER2 growth signal receptor, which is highly overexpressed in HER2-positive breast tumors. Approximately 20 percent of breast cancers are HER2-postive.

T-DM1 est un composé entre le médicament DM1 et l'anticorps monoclonal trastuzumab qui se lie sélectivement au signal de croissance HER2. Environ 20% des cancers du :sein sont HER-2 positif.

Trastuzumab, developed by Genentech and sold under the name Herceptin, has markedly improved the treatment of HER2-positive cancer, but resistance to trastuzumab is a significant problem.

L'herceptin a amélioré le traitement de HER-2 mais la résistance est un grand problème

"The antibody binds to the HER2 protein on tumor cells and delivers the drug (DM1) selectively to them -- but not to normal cells," Krop explained. "This allows us to deliver high doses of the chemotherapy directly to tumor cells. And at the same time, the antibody continues to block the HER2 growth signals."

L'anticorps se lie à la protéine HER-2 sur les cellules cancéreuses et livre le médicament DM1 à elles seules. Ce qui permet de livrer de grandes doses aux cellules cancéreuses et au même moment l'anticorps continue à bloquer le signal HER2.

Krop said that one of the unique features of the study is that it is the first to address a population of women with metastatic HER2-positive breast cancer whose disease had progressed despite treatment with all of the FDA-approved drugs for this disease (trastuzumab, lapatinib and several chemotherapy agents).
On average, the women had metastatic breast cancer for three years and previously received seven different drugs for their cancer.

Although patients experienced side effects that included nausea, fatigue and lowered platelet counts, these effects were typically mild and the drug in general was well-tolerated, said Krop.

In addition to the current study, T-DM1 is being tested in larger Phase 3 trials comparing its effectiveness with that of other combined therapies.

Roche: progrès dans le traitement cancer du sein avec Herceptin, Avastin, T-DM1


Bâle (awp) - A l'occasion du symposium de San Antonio sur le cancer du sein, qui se tiendra du 9 au 13 décembre 2009, Roche présentera les résultats de quatre études sur les médicaments Herceptin, Avastin et l'agent expérimental T-DM1. Des progrès importants ont été réalisés dans le traitement du cancer du sein aux stades précoces et tardifs avec ces trois produits, écrit le groupe bâlois mercredi dans un communiqué.

Roche publiera les données de suivi à cinq ans de deux études de phase III sur l'Herceptin. Les chiffres ont montré l'efficacité de l'administration du médicament pendant 12 mois en complément d'une chimiothérapie standard. L'étude sur l'Avastin rendra compte des avantages du produit administré en association avec des chimiothérapies courantes en traitement de deuxième ligne, là où la seule option actuellement proposée est une reprise de chimiothérapie, écrit Roche.

Le laboratoire publiera également les nouvelles données d'une étude de phase II chez des patientes avec cancer du sein très évolué qui ne répondent plus à d'autres options thérapeutiques. L'étude s'inscrit dans le sillage d'une précédente, présentée au congrès Asco 2009, qui montrait des résultats encourageants chez des femmes souffrant de cancer du sein HER2-positif avancé.

Enfin, Roche publiera les résultats d'une étude de phase II dont l'objectif était de montrer que l'administration combinée de pertuzumab et de trastuzumab s'avère efficace chez des patientes dont le cancer du sein HER2-positif de stade avancé a progressé au cours d'un traitement associant Herceptin et chimiothérapie. Les données indiquent que le nouveau traitement pourrait être efficace, lit-on dans le communiqué. La positivité HER2 concerne de 20 à 30% des cancers du sein.

décembre 2009 07h48

Roche: Trastuzumab-DM1 efficace en cas de HER2+cancer du sein (phase II)

Bâle (awp) - Roche Holding AG indique que les tests effectués avec le Trastuzumab-DM1 (T-DM1) en phase II a démontré des effets positifs dans les cas de traitements du cancer avancé du Les tumeurs se sont rétrécies de manière "remarquable". Ces résultats se sont avérés efficaces dans 25% des cas, selon un communiqué de jeudi du groupe pharmaceutique Roche.

Les données détaillées seront présentées lors du congrès de branche ASCO, du 29 mai au 3 juin 2009.

Une petite recherche sur ce dont parle président de Roche comme étant prometteur pour le futur :


Genentech's super-Herceptin®, trastuzumab-DM1, entering the clinic for
treatment of HER2-positive breast cancer. Trastuzumab-DM1 uses the
Herceptin antibody to target ImmunoGen's maytansinoid cell-killing agent
DM1 to breast tumors, causing complete tumor regression in all mouse
trials, whereas Herceptin by itself only slowed growth. The modified
antibody was even active in Herceptin-resistant tumors.

Description Trastuzumab-DM1 (T-DM1) is a first-in-class HER2 antibody drug conjugate (ADC) comprised of Genentech's trastuzumab antibody linked to ImmunoGen's cell-killing agent, DM1. T-DM1 combines two strategies: anti-HER2 activity and targeted intracellular delivery of the potent anti-microtubule agent, DM1 (a maytansine derivative).

Le super-Herceptin de Genentech, le trastuzumab-DM1, fait son entrée dans les cliniques pour le traitement du cancer du "sein: Her-2 positif. Le DM1-trastuzumab utilise l'anticorps Herceptin pour cibler l'agent DM1 dans les tumeurs du sein (?...)

mais voici un bout de phrase qui me plait : causant ainsi une complète régression dans tous les essais sur des souris, l'herceptin par lui-même ralentit seulement la croissance de la tumeur. L'anticorps modifié est même actif sur les tumeurs résistantes à l'herceptin.

Le T-DM1 combine 2 stratégies :une activité anti-HER-2 et une "livraison" dans la cellule d'un puissant agent anti-microtubulaire : le DM1 )dérivatif de maytansine)

C'est très rare dans ces articles qu'on parle de régression dans tous les essais

Le président de l'activité pharmacie et recherche du groupe Roche, William Burns, exprime ses priorités dans un entretien accordé aux « Echos ».

Le congrès de l'Asco sur la cancérologie de cette année a paru moins riche que les autres années...

Nous avons assisté à la présentation d'une énorme quantité de données cliniques venant de l'industrie et du monde de la recherche académique. Rien que pour Roche, nous étions présents dans 300 communications concernant 16.000 patients. Grâce à ces analyses, nous avons une meilleure compréhension de ce qui se passe dans une cellule cancéreuse et sur l'action des médicaments. En ce qui concerne les anticorps monoclonaux, nous sommes encore dans une phase d'apprentissage. Les résultats que nous avons obtenus avec l'Avastin dans le cancer colorectal, du poumon, du sein, des tumeurs du cerveau ou du pancréas valident totalement le concept de l'antiangiogenèse, qui consiste à affamer la tumeur en la privant de son alimentation. Depuis vingt ans, tout le monde attendait ces résultats.

Vous envisagez de faire de cette molécule une sorte de médicament universel contre tous les cancers ?

Cette molécule prive la tumeur d'oxygène et l'empêche de grossir. Ses applications sont donc dans de très nombreux types de cancers. Nous avons actuellement près de 40.000 patients en phase d'essais cliniques dans le monde bénéficiant de cet antiangiogénique. C'est énorme. Plus on apprend sur la sécurité de ce produit, plus il est facile de l'introduire dans des phases précoces de la maladie. Nous envisageons également de l'introduire sous forme d'adjuvant après une intervention pour éviter les rechutes. Pour ce type d'essais, nous avons besoin d'essais cliniques de très grande ampleur. Car les patients ne supporteront pas des effets secondaires trop lourds qui perturbent leur vie de tous les jours. Nous menons ces essais pour le cancer du , le et le , qui est le plus avancé.

Quels sont les traitements du futur qui vous paraissent les plus intéressants ?

C'est une molécule qui fait appel à un tout autre concept. Nous utilisons l'anticorps Herceptin comme transporteur d'une toxine. Cet ensemble se fixe sur le récepteur de la cellule cancéreuse et libère la toxine. Cela pourrait devenir ce qu'on appelle une balle magique dans notre jargon. Cela pourrait devenir une monothérapie contre le cancer du sein. En fait nous transportons dans l'organisme une minuscule quantité de produit capable de détruire une cellule sectionnée d'avance. C'est exactement le contraire des chimiothérapies classiques qui détruisent toutes les cellules sans distinction. Le nom de code de ce projet est « TDM1 » et ces travaux sont très expérimentaux. Tout ce qui va dans le sens d'un sélectivité améliorée des médicaments va dans le bon sens pour les malades. Nous travaillons également sur une molécule complémentaire de l'Herceptin qui s'appelle pour l'instant « pertuzumab ». voir ici aussi Cela démontre que l'on peut associer deux anticorps monoclonaux.

Les anticorps monoclonaux vont-ils remplacer les molécules chimiques ?

Nous nous sommes concentrés sur la biologie moléculaire afin de comprendre comment fonctionnent la multitude de récepteurs existant à la surface des cellules. Mais il nous est indifférent de cibler ce site avec une petite molécule chimique classique ou un anticorps monoclonal. La grande difficulté consiste à ne toucher qu'un seul récepteur à la fois. De nombreux problèmes de toxicité que nous rencontrons sont dus au fait qu'un médicament actionne plusieurs sites en même temps. Il faut donc trouver un équilibre entre ces deux actions.

Les thérapies ciblées sont considérées comme très coûteuses...

En Europe, le cancer n'est pas aussi bien traité qu'il devrait. C'est essentiellement parce qu'on utilisait autrefois des vieilles chimiothérapies pas très efficaces, disponibles sous forme générique et donc peu chères. Mais, en fait, le fardeau du cancer en Europe est aussi lourd que celui des maladies cardio- vasculaires en termes de malades. Et pourtant l'Europe dépense deux fois plus d'argent pour soigner les maladies cardio-vasculaires que pour traiter le cancer. Les nouvelles thérapies ciblées, les nôtres comme celles de nos concurrents, offrent un bon rapport efficacité-prix. Franchement, j'aimerais que l'on compare le prix de ces traitements avec certains médicaments utilisés dans le domaine cardio-vasculaire.

Pourtant les autorités de santé restent réticentes...

L'Angleterre possède le système de santé le plus sévère. Les autorités de santé veulent des médicaments dont le prix ne dépasse pas les 30.000 livres par an. Mais les statines sont remboursées alors qu'elles coûtent deux fois plus cher que les thérapies ciblées. Il y a cinq ans, une Britannique qui était atteinte d'un cancer du sein n'avait qu'une seule solution : aller se faire soigner à l'étranger. De ce point de vue nous devons envoyer des fleurs au gouvernement français. Les femmes françaises ont été parmi les premières à bénéficier de ces traitements innovants.

Quel est l'avenir des biomarqueurs en cancérologie ?

Dans l'avenir, la société sera d'accord pour récompenser l'innovation seulement s'il y a un réel progrès thérapeutique à la clef. Je crois que les copies de médicaments que nous appelons des « me too » dans notre métier sont définitivement hors jeu. L'une des façons d'obtenir la différenciation clinique que nous recherchons est précisément d'identifier les sous-populations qui vont répondre positivement à une molécule. L'une des techniques pour atteindre cet objectif se situe dans les biomarqueurs circulant dans le sang ou présents dans des tissus. C'est actuellement une discipline très fertile. Au cours de nos essais cliniques nous prélevons des échantillons qui sont congelés puis transmis à notre division diagnostic pour examen. A partir de ces analyses, nous allons essayer de comprendre pourquoi tel patient réagit bien à un médicament et pas tel autre.

C'est une activité stratégique pour Roche ?

C'est dans ce but que nous avons pris le contrôle de la société américaine Ventana, basée à Tucson, dans l'Arizona. C'est le leader dans le domaine de l'analyse des tissus. Nous venons également d'annoncer un accord avec une société anglaise spécialisée dans la mutation K-Ras. Nous ne connaissons pas encore le rôle de ce marqueur et, en particulier, sa valeur prédictive. Mais ce secteur est en train d'émerger et notre division diagnostic se doit d'être présente. Nous avons également pris le contrôle d'une société californienne appelée « Plexicon » spécialisée dans le diagnostic moléculaire du mélanome. Il y a une hypothèse très solide disant qu'il existe un gène prédictif pour ce type de cancer. La recherche sur les biomarqueurs va devenir un axe important de développement du groupe. Notre chance c'est justement de posséder la capacité de diagnostic et le savoir-faire de la pharmacie.

Vous allez continuer à faire votre marché dans ce secteur ?

La diversité de cette discipline est énorme et il est impossible d'en couvrir tous les aspects. Je vous donne un exemple. Nous avons cherché un marqueur destiné à éviter les coloscopies. Les données que nous avons obtenues étaient extrêmement bizarres, intégrant notamment des gènes actifs dans le cancer du poumon. Ce champ est beaucoup trop riche pour qu'une seule société comprenne tous les éléments. Nous devons faire attention à ne pas être arrogants et à croire que toute la recherche peut être réalisée en interne.

La consolidation de l'industrie est-elle terminée ?

Nous nous sommes toujours opposés aux fusions entre industriels de la pharmacie qui finalement ont apporté peu de chose aux actionnaires. Cela paraît moins en vogue maintenant. En ce qui nous concerne, nous allons continuer à faire des acquisitions qui enrichissent ce que nous faisons. Ce qui nous intéresse, ce sont des technologies émergentes ou des produits innovants.

PROPOS RECUEILLIS PAR ALAIN PEREZ À CHICAGO