p110 (æ,ß,ð ...)

Researchers from the 'Angiogenesis signaling pathways' research group of the Institute of Biomedical Investigation of Bellvitge (IDIBELL), led by Dr. Mariona Graupera, have unveiled the potential therapeutic benefit of a selective inhibitior of the PI3-kinase (PI3K) protein in pancreatic neuroendocrine tumors (PanNETs). The study, published in the Clinical Cancer Research journal, provides a significant advance in understanding the role of PI3K signaling in cancer and opens new therapeutic opportunities for this and other types of cancer.

Pancreatic neuroendocrine tumors, often referred to as "islet cell tumors" are a type of cancer that arises from hormone-releasing cells in the pancreas. They account for approximately 2 percent of new pancreatic cancer cases. Over the past 2 decades, few effective treatments for this cancer type have been identified, as PanNETs' heterogeneity has complicated the design of targeted therapies.

It is known that mutations in the PI3K protein signaling pathway occur in 16% of patients with PanNETs; in the present study, the researchers assessed the frequency of PI3K pathway activation in 40 human tumor samples and in a mice model of PanNETs, and they investigated the therapeutic efficacy of inhibiting this pathway in mice using PI3K generic and isoform-specific inhibitors.

Dr. Graupera's team found that either genetic or pharmacological inhibition of only one specific PI3K isoform, called p110α, is enough to induce tumor cell death and compromises vessel growth, which blocks tumor progression and metastasis. This is particularly relevant given that isoform-selective inhibitors are likely to exhibit lower toxicity compared to generic inhibitors, and therefore higher drug doses that are capable of achieving complete inhibition of the pathway may be tolerated.

These results not only show promise on a new targeted therapy to treat this malignancy, as PI3K inhibitors are already used in the clinical practice, but also unravel a new function of the PI3K kinase in cancer biology through its role in promoting metastasis. The research group will now focuse on comparing the efficacy of this therapy with other targeted therapies in patients with PI3K mutations.

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Les chercheurs du groupe de recherche de l'Institute of Biomedical Investigation de Bellvitge (IDIBELL) sur les voies de signalisation de l'angiogenèse, dirigée par le Dr Mariona Graupera, ont dévoilé le bénéfice thérapeutique potentiel d'un inhibiteur sélectif de la protéine PI3-kinase (PI3K) dans les tumeurs neuroendocrines du (les PanNETs). L'étude, publiée dans la revue Clinical Cancer Research, fournit une avancée significative dans la compréhension du rôle de la signalisation PI3K dans le cancer et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ce cancer et d'autres types de cancer.

Les tumeurs neuroendocrines du pancréas, souvent appelés «tumeurs des cellules des îlots pancréatiques» sont un type de cancer qui se pose à partir de cellules de l'hormone de libération dans le pancréas. Ils représentent environ 2 pour cent des nouveaux cas de cancer du pancréas. Au cours des 2 dernières décennies, peu de traitements efficaces pour ce type de cancer ont été identifiés, parce que l'hétérogénéité de PanNETs a compliqué la conception de thérapies ciblées.

Il est connu que des mutations dans la voie de signalisation des protéines PI3K se produisent dans 16% des patients atteints PanNETs; dans la présente étude, les chercheurs ont évalué la fréquence d'activation de la voie PI3K dans 40 échantillons de tumeurs humaines et dans un modèle de souris de PanNETs, ​​et ils ont étudié l'efficacité thérapeutique de l'inhibition de cette voie chez des souris en utilisant des inhibiteurs génériques et spécifiques isoformes de PI3K.

L'équipe du Dr Graupera a constaté que l'inhibition soit génétique ou pharmacologique d'un seul isoforme PI3K spécifique, appelé p110, est suffisante pour induire la mort cellulaire et compromettre la croissance des vaisseaux, ce qui bloque la progression tumorale et les métastases. Cela est particulièrement valable étant donné que les inhibiteurs sélectifs des isoformes sont susceptibles de présenter une toxicité plus faible par rapport aux inhibiteurs génériques, et par conséquent, des médicaments qui sont capables à des doses plus élevées d'atteindre une inhibition complète de la voie peuvent être tolérée.

Ces résultats montrent non seulement la promesse d'une nouvelle thérapie ciblée pour traiter ce cancer, comme les inhibiteurs de PI3K qui sont déjà utilisés dans la pratique clinique, mais aussi démêler une nouvelle fonction de la kinase PI3K dans la biologie du cancer grâce à son rôle dans la promotion de la métastase. Le groupe de recherche va maintenant focuser sur la comparaison de l'efficacité de cette thérapie avec d'autres thérapies ciblées chez les patients présentant des mutations de PI3K.

Mise à jour :L'article date du début de 2015

L’idélalisib (Zydelig) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints d’un lymphome folliculaire récidivant ayant déjà reçu au moins 2 régimes thérapeutiques systémiques et réfractaires à la fois au rituximab et à un agent alkylant. Il est aussi indiqué en association avec le rituximab pour le traitement des patients atteints d’une leucémie lymphoïde chronique récidivante. L’idélalisib est un hihibiteur sélectif de l’isoforme de la phosphatidylinositol 3-kinase p110δ.

A class of drug currently being used to treat leukemia has the unexpected side-effect of boosting immune responses against many different cancers, reports a new study led by scientists at UCL (University College London) and the Babraham Institute, Cambridge.

Une classe de médicaments utilisés pour traiter la leucémie a l'effet de booster le système immunitaire contre plusieurs différents cancers.

The drugs, called p110δ inhibitors, have shown such remarkable efficacy against certain leukemias in recent clinical trials that patients on the placebo were switched to the real drug. Until now, however, they have not been tested in other types of cancer.

Ces médicament appelés inhibiteurs de p110δ ont démontés une telle efficacité contre certaines leucémies dans de récents essais cliniques que les patients qui recevaient le placebo ont été transféré sur le vrai médicament. Jusqu'à maintenant cependant, le médicament n'avait pas été testé sur d'autres cancers.

The new study, published in Nature, provides the first evidence that such drugs can significantly restrict tumor growth and spread and reduce the chances of relapse for a broad range of cancers. The researchers at UCL, the Babraham Institute and Queen Mary University of London, together with scientists from Genentech, South San Francisco, showed that inhibition of the p110δ enzyme helps to boost the body's immune system to kill tumor cells. The research was funded by Cancer Research UK, the Biotechnology and Biological Sciences Research Council and the Wellcome Trust.

La nouvelle étude publiée dans Nature fournit la première preuve que de tels médicaments peuvent significativement restreindre les tumeurs et réduire les chances de rechute de beaucoup de cancers. Les chercheurs ont démontré que l'inhibition de l'enzyme p110δ aide à booster le système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses.

"Our study shows that p110δ inhibitors have the potential to offer effective immunity to many types of cancer by unleashing the body's own immune response," says study co-leader Professor Bart Vanhaesebroeck of the UCL Cancer Institute, who first discovered the p110δ enzyme in 1997. "p110δ is highly expressed and important in white blood cells, called 'leukocytes'. Given that leukemias are the result of leukocytes becoming cancerous, they are a natural target for p110δ inhibitors. Now, we have shown that blocking p110δ also has the remarkable effect of boosting the body's immune response against leukemias as well as other cancers."

Notre étude montre que les inhibiteurs de p110δ ont le potentiel d'efficacité immunitaire contre plusieurs types de cancers en relachant la réponse immunitaire du corps. Le p110 est grandement exprimé dans les cellules blanches du sang appelées leukocytes. Parce que ces leucémies sont le résultat des p110 devenus cancéreuses , les inhibiteurs sont naturellement employés. Mais nous avons montrè que ces inhibiteurs boostent le système immunitaire aussi contre d'autres cancers.

The team showed that inhibiting p110δ in mice significantly increased cancer survival rates across a broad range of tumor types, both solid and haematological cancers. For example, mice in which p110δ was blocked survived breast cancer for almost twice as long as mice with active p110δ. Their cancers also spread significantly less, with far fewer and smaller tumors developing. Survival after surgical removal of primary breast cancer tumors was also vastly improved, which has important clinical implications for stopping breast cancer from returning following surgery. The team's data further show that following p110δ inhibition, the immune system could develop an effective memory response to completely fight off the cancer.

L'équipe a montré qu'inhiber p110δ chez les souris accroit significativement le taux de survie dans plusieurs sortes de tumeurs, des tumeurs solides et hématologiques. Par exemple, les souris dans lesquels le p110ð a été bloqué ont survécu au cancer du deux fois plus longtemps que les souris avec un p110δ actif. Leurs cancers a aussi augmenté moins et s'est moins développé.

Lead author Dr Khaled Ali, who is now based at Amgen, San Francisco, says: "When we first introduced tumors in p110δ-deficient mice, we expected them to grow faster because p110δ is important for the immune system. Instead, some tumors started shrinking. When we investigated this unexpected effect, we found that p110δ is especially important in so-called regulatory T cells which are suppressive immune cells that the tumors engage to protect themselves against immune attack."

The p110δ enzyme is a member of the PI3-kinase family, and is sometimes called PI3Kδ. p110δ and the other PI3Ks are hot drug targets for the pharmaceutical industry as they are implicated in many cancers and are readily druggable.

"Our work shows that p110δ inhibitors can shift the balance from the cancer becoming immune to our body's defenses towards the body becoming immune to the cancer, by disabling regulatory T cells," says study co-leader Dr Klaus Okkenhaug of the Babraham Institute. "This provides a rationale for using these drugs against both solid and blood cancers, possibly alongside cancer vaccines, cell therapies and other treatments that further promote tumor-specific immune responses."

Professor Nic Jones, Cancer Research UK's chief scientist and director of the Manchester Cancer Research Centre, said: "Treatments that train the immune system to recognise and kill cancer cells are showing huge promise in several types of cancer. This new finding, although only at an early stage, offers the potential to develop more treatments that can do this in many more cancers, including ones that have real need for more effective treatments such as pancreatic cancer.

"If the findings hold true in cancer patients this could make a big difference to many of them. The good news is that because the drugs used in this study are already being used in the clinic, we could see rapid translation of this research into patient benefit."

Si ces découvertes restent vraies chez les patients humains, cela pourrait faire une grosse différence pour beaucoup d'entre eux.

Une voie de croissance tumorale, commune à plusieurs types de cancer est actuellement la cible d'un certain nombre de nouveaux médicaments prometteurs contre le cancer qui obtiennent des résultats très encourageants. Ces chercheurs de la Case Western University, en particulier, ont développé une nouvelle méthode pour perturber cette voie de signalisation, avec une efficacité qui nouveau ouvre la voie à un nouveau traitement des cancers du , du , du mélanome et d'autres cancers. Ils présentent leurs conclusions dans l’édition du 2 mai de la revue Cancer Cell.



L'équipe de recherche a mis en évidence une mutation dans le gène PIK3CA qui se traduit par la production d’une protéine mutante, qui semble être un commutateur précoce du cancer. En perturbant cette voie de signalisation, le Pr John Wang et son équipe parviennent à stopper la croissance des cellules cancéreuses. Une seule cellule, qui a muté dans un petit nombre de gènes en raison d'erreurs aléatoires dans le processus de réplication de l'ADN peut entraîner la carcinogenèse. Ici, la découverte du rôle de la mutation de PIK3CA a un large impact sur le traitement des patients atteints de nombreux cancers concernés par cette mutation particulière dans la protéine « p110α », codée par ce gène.



Perturber cette voie de signalisation est aujourd’hui possible : La mutation rebranche elle-même le circuit de signalisation et n'est pas contrôlée, explique le chercheur. « En rompant le fil », nous pouvons contrôler la croissance du cancer. Une découverte qui pourrait conduire à des médicaments moins toxiques pour un traitement personnalisé de nombreux types de cancers.

(June 27, 2008) — Scientists at Dana-Farber Cancer Institute report they have blocked the development of prostate tumors in cancer-prone mice by knocking out a molecular unit they describe as a "powerhouse" that drives runaway cell growth.

Les scientifiques du centre Dana Faber rapportent qu'ils ont bloqué le développement des tumeurs de la prostate chez des souris en enlevant la vivacité d'une partie de molécule qu'ils ont décrit comme la production d'énergie qui fait que la cellule croit.

In an article that is being published today as an advanced online publication by the journal Nature, the researchers say the growth-stimulating molecule called p110beta -- part of a cellular signaling network disrupted in several common cancers -- is a promising target for novel cancer therapies designed to shut it down. The report's lead authors are Shidong Jia, MD, PhD, Zhenning Liu, PhD, Sen Zhang PhD, and Pixu Liu, MD, PhD.

Dans cet article publié aujourd'hui comme une avance sur l'article à paraitre dans le jouranl Nature, les chercheurs disent que la molécule qui stimule la croisance est appelé p110beta et qu'elle fait partie d'un réseau dans plusieurs cancers courants. C'est une nouvelle cible prometteuse pour des nouvelles thérapies.

The p110beta molecule and a counterpart, p110alpha, are "isoforms" -- slightly different forms -- of an enzyme called PI(3)K that is an intense focus of cancer research and drug development. PI(3)K is the linchpin of a cell-signal pathway that responds to growth factor signals from outside the cell.

LA molécule p110beta et sa contrepartiel a p110 alpha sont des isoforms (molécule à peu près semblable) de l'enzyme PI3K qui est le sujet de beaucoup de recherche.

When activated by growth factor receptors, PI(3)K turns on a cascade of genes and proteins that drives cells to divide and grow. The molecular accelerator is normally kept under control by a tumor-suppressor protein, PTEN, which acts like a brake to curb excess cell growth that could lead to cancer.

Lorsqu'elle est activée par la protéine facteur de croissance, la PI3K initie une série de gènes et de protéines qui amène les cellules à se diviser. La molécule est nomalement tenu sous controle par la protéine suppresseur de tumeurs PTEN qui agit comme un frein sur tout développement de la cellule qui pourrait mener au cancer.

Mutations that inactivate PTEN -- in effect releasing the brake on growth signals -- are found in a significant proportion of prostate, breast and brain tumors. The senior authors of the new report, Jean Zhao, PhD, and Thomas Roberts, PhD, previously showed that blocking p110alpha protein inhibits cancerous growth induced by various cancer-causing proteins, such as Her2 and EGFR. With that knowledge in hand, the researchers, in collaboration with pharmaceutical companies, are developing p110alpha blockers.

Les mutations affectant PTEN et relachant le frein sur les signaux de croissance sont trouvé en proportion signifactive dans les tumeurs de la :prostate:du :sein:et du

P110beta, by contrast, was thought to be a relatively insignificant player in tumors. However, "the surprise in this paper is that p110beta has been found to be a bigger player than p110alpha in tumors that result from PTEN loss," noted Zhao. "Now the drug companies, which have been focusing on p110alpha, will have to think about making p110beta inhibitors as well."

La surprise a tété d'apprendre que p110beta était un plus gros joueur dans les tumeurs qui résulte de la perte de PTEN que p110alpha.

Both forms of the p110 molecule have dual tasks: they are involved in responding to insulin signals -- a metabolic function -- as well as relaying growth signals from outside the cell. But the importance of 110beta had been vastly underestimated, the researchers said, for reasons they don't entirely understand.

"We knew that when cells are stimulated with growth factor signals, the activity of p110alpha, but not p110beta, rises rapidly and sharply in triggering excess cell growth," Zhao said. "We speculate that 110beta may be providing a low-level but steady growth stimulus and when PTEN is lost, it becomes an important source of cell proliferation signals."

The new findings stem from experiments in which the scientists disabled the p110beta protein in mice as a way of exploring its normal functions. In one of the experiments, the researchers "knocked out" p110beta in mice that also lacked the PTEN tumor suppressor protein and were therefore highly prone to prostate cancer. Mice that lacked PTEN but had functioning p110beta proteins all developed early prostate cancers by 12 weeks of age. In contrast, the "knockout" mice with no p110beta function remained free of prostate cancer even though the PTEN "brake" had been disabled.

The scientists concluded, as a result, that p110beta becomes a "powerhouse" to drive cancerous cell growth when PTEN function is missing.

In light of the new findings, there is likely to be great interest in finding drugs or other tools to block the p110beta protein in cancers where mutations in PTEN have unleashed the overactive growth signals, said Zhao, who is also an assistant professor of surgery at Harvard Medical School.

À la lumière de ces nouvelles découvertes, il est d'un grand intérêt de découvrir des outils pour bloquer la protéine p110beta dans les cancers qui ont des mutations de PTEN et qui ont relaché les freins du dévelopement des cellules.

The task is made somewhat easier, said Roberts, by the fact that "we know what the inhibitor should look like because of our work on p110alpha inhibitors."

Roberts, who is also a professor of pathology at Harvard Medical School, said that drugs designed to block the p110alpha form are on their way to clinical testing, but he could not predict when p110beta inhibitors might become available for clinical testing.