Le neuroblastome.

Neuroblastoma is a cancer of the nervous system that exists outside the brain and typically occurs in children 5 years of age or younger. Despite very aggressive treatment, many patients fail to respond to therapy or experience recurrence of their disease. Approximately half of all children with this disease die within 5 years of diagnosis.

A treatment, called dinutuximab, was developed to harness a patient's own immune system to battle neuroblastoma. The Children's Oncology Group conducted a randomized, phase 3 trial of dinutuximab and found that children treated with the monoclonal antibody had improved event-free survival and improved overall survival compared to patients who did not receive the immunotherapy.

Dinutuximab used in clinical trials was manufactured by the National Cancer Institute (NCI) in relatively small quantities. In order to make the immunotherapy commercially available, the monoclonal antibody had to be produced in larger quantities by a pharmaceutical manufacturer. Also, the commercially produced version of dinutuximab had to be tested in patients and shown to be equivalent to the NCI-produced version.

"After a two year study that compared commercially manufactured dinutuximab to the material produced by NCI, we see no difference in how patients metabolize or respond to the treatment," said Araz Marachelian, MD, principal investigator at CHLA. "I, along with my colleagues across the country, are proud of the work that has been done to make additional therapies available for children with this devastating disease." Marachelian is also an assistant professor of Clinical Pediatrics at the Keck School of Medicine of USC and director of the New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) consortium. Through NANT, she is currently leading two active trials investigating the use of dinutuximab in combination with other agents.


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Le neuroblastome est un cancer du système nerveux qui existe en dehors du cerveau et se produit généralement chez les enfants de 5 ans ou moins. Malgré un traitement très agressif, de nombreux patients ne parviennent pas à répondre à la thérapie ou expérimente la récurrence de leur maladie. Environ la moitié de tous les enfants atteints de cette maladie meurent dans les 5 ans suivant le diagnostic.

Un traitement, appelé dinutuximab, a été développé pour exploiter le système immunitaire d'un patient pour combattre le neuroblastome. Le groupe d'oncologie des enfants a mené une phase 3 randomisée de dinutuximab et a constaté que les enfants traités avec l'anticorps monoclonal avaient amélioré la survie sans rechute et l'amélioration de la survie globale par rapport aux patients qui ne reçoivent pas l'immunothérapie.

Le dinutuximab utilisé dans les essais cliniques a été fabriqué par le National Cancer Institute (NCI) en quantité relativement faible. Afin de rendre l'immunothérapie disponible dans le commerce, l'anticorps monoclonal doit être produite en grandes quantités par un fabricant de produits pharmaceutiques. De plus, la version de produit commercialement dinutuximab devait être testé chez des patients et montré pour être équivalent à la version produite par le NCI.

"Après une étude de deux ans qui a comparé le dinutuximab fabriqué commercialemen à la matière produite par le NCI, nous ne voyons aucune différence dans la façon dont les patients métabolisent ou répondent au traitement», a déclaré Araz Marachelian, MD, chercheur principal au CHLA. "Moi, avec mes collègues à travers le pays, sommes fiers du travail qui a été fait pour rendre les thérapies supplémentaires disponibles pour les enfants atteints de cette maladie dévastatrice." Marachelian est également professeur adjoint de pédiatrie clinique à la Keck School of Medicine de l'USC et directrice des nouvelles approches dans la thérapie du neuroblastome, elle mène actuellement deux essais actifs sur l'utilisation de dinutuximab en combinaison avec d'autres agents.

Pediatric oncologists from The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) have reported their latest results in devising new treatments for stubbornly deadly forms of the childhood cancer neuroblastoma.

Building on their previous experiences in treating some refractory subtypes of neuroblastoma with the anticancer drug crizotinib, the researchers have identified a powerful new drug with "unparalleled" strength against forms of the cancer that resist crizotinib.

"Our preclinical results provide a strong rationale for fast-tracking this drug into clinical trials in children with neuroblastoma," said study leader Yael P. Mossé, M.D., a pediatric oncologist at The Children's Hospital of Philadelphia. "We expect to begin a clinical trial early this year."

Mossé collaborated with Mark A. Lemmon, Ph.D., previously at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, and currently at Yale University.

The study appeared Jan. 8 in the print edition of Cancer Discovery.

Usually appearing as a solid tumor in the chest or abdomen, neuroblastoma accounts for a disproportionate share of cancer deaths in children, despite many recent improvements in therapy. Neuroblastoma is particularly complex, with a bewildering variety of types and subtypes caused by separate and interacting gene mutations.

Mossé and colleagues have long studied how mutations in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene cause types of neuroblastoma, stemming from their original 2008 discovery of the gene's role in most cases of rare, inherited neuroblastoma. Subsequent research has showed that abnormal ALK changes drive approximately 14 percent of high-risk forms of neuroblastoma.

Based on this knowledge, Mossé and other scientists in the multicenter Children's Oncology Group were able to repurpose crizotinib, an ALK inhibitor, in clinical trials of children with neuroblastoma. Crizotinib was already approved by the FDA to treat adults with a subtype of lung cancer caused by abnormalities in the ALK gene.

In children with neuroblastoma, different mutations within the ALK gene respond differently to crizotinib. One particular mutation, labelled F1174L, resisted crizotinib, so Mossé's team sought a new-generation, more effective ALK inhibitor.

They tested numerous next-generation ALK inhibitors, and their data allowed them to pursue for further investigation an agent called PF-06463922, currently being tested in a phase 1/2 clinical trial of an ALK-driven subtype of lung cancer in adults. That agent binds more tightly than crizotinib to the signaling kinases that drive cancer.

In the current study, PF-06463922 was more powerful than crizotinib in both neuroblastoma tumor cell cultures and in animal models--mice with implanted neuroblastoma tumors derived directly from human patients. Mossé, Lemmon, and colleagues showed that PF-06463922 showed more profound inhibition of ALK than crizotinib, and at far lower concentrations. The tumors in the animals showed rapid, complete and sustained regression.

"The responses we saw in animals were unprecedented in models of ALK-driven neuroblastoma, and bolsters the case for clinical development of this agent for treating children with this subtype of neuroblastoma," said Mossé. "The drug had very broad potency against a range of ALK mutations, so this could become the ALK inhibitor that is prioritized for frontline therapy in patients with ALK-driven neuroblastoma."


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Les Oncologues pédiatriques de l'Hôpital des enfants de Philadelphie (CHOP) ont rapporté leurs derniers résultats dans l'élaboration de nouveaux traitements pour les formes obstinément mortelle du neuroblastome de cancer infantile.

Construisant sur leurs expériences antérieures dans le traitement de certains sous-types réfractaires de neuroblastome avec le médicament anticancéreux crizotinib, les chercheurs ont identifié un nouveau médicament puissant avec force "inégalée" contre les formes de cancer qui résistent au crizotinib.

"Nos résultats précliniques fournissent une solide justification de fast-tracker ce médicament dans les essais cliniques chez les enfants atteints d'un neuroblastome," a déclaré le chef de l'étude Yael P. Mossé, MD, oncologue pédiatrique à l'Hôpital des enfants de Philadelphie. «Nous prévoyons commencer un essai clinique au début de cette année."

Mossé a collaboré avec Mark A. Lemmon, Ph.D., préalablement à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, et actuellement à l'Université de Yale.

L'étude a été publiée le 8 janvier dans l'édition imprimée du Cancer Discovery.

Habituellement, apparaissant comme une tumeur solide dans la poitrine ou l'abdomen, les cas de neuroblastome sont une part disproportionnée des décès par cancer chez les enfants, en dépit de nombreuses améliorations récentes dans la thérapie. Le neuroblastome est particulièrement complexe, avec une extraordinaire variété de types et sous-types causés par des mutations de gènes distincts et interdépendants.

Mossé et ses collègues ont longtemps étudié comment les mutations dans les lymphome anaplasique kinase (ALK) causent des types de neuroblastome, résultant de leur 2008 découvertes dans des cas dépndants de de la génétique dans la plupart des cas de neuroblastomes hérités. Des recherches ultérieures ont montré que les changements de ALK "drive" environ 14 pour cent des formes de neuroblastome à haut risque.

Basé sur cette connaissance, Mossé et d'autres scientifiques en oncologie Groupe des multicentriques enfants ont pu réutiliser crizotinib, un inhibiteur d'ALK, dans des essais cliniques chez des enfants atteints d'un neuroblastome. Crizotinib a déjà été approuvé par la FDA pour traiter les adultes avec un sous-type de cancer du poumon causé par des anomalies dans le gène ALK.

Chez les enfants atteints d'un neuroblastome, différentes mutations dans le gène ALK répondent différemment à crizotinib. Une mutation particulière, nommé F1174L, a résisté à crizotinib, donc l'équipe de Mossé a cherché un inhibiteur ALK nouvelle génération, plus efficace.

Ils ont testé de nombreux inhibiteurs de ALK de prochaine génération, et leurs données leur permettaient de poursuivre pour complément d'enquête avec un agent appelé PF-06463922, actuellement testé dans un essai clinique de phase 1/2 d'un sous-type de cancer du poumon entrainé par ALK chez les adultes. Cet agent se lie plus étroitement que crizotinib aux kinases de signalisation qui conduisent cancer.

Dans la présente étude, PF-06463922 était plus puissant que crizotinib dans les deux cultures de cellules tumorales de neuroblastome et dans des modèles animaux - des souris présentant des tumeurs de neuroblastome implantés directement de dérivées de patients humains. Mossé, Lemmon, et ses collègues ont montré que le PF-06463922 a montré une inhibition plus profonde de ALK que crizotinib, et de loin à des concentrations plus faibles. Les tumeurs chez les animaux ont montré une régression rapide, complète et soutenue.

"Les réponses que nous avons vu chez les animaux étaient sans précédent dans les modèles de neuroblastome entraînés par ALK, et plaident pour le développement clinique de cet agent pour traiter les enfants avec ce sous-type du neuroblastome", a déclaré Mossé. "Le médicament avait une très large activité contre une gamme de mutations ALK, donc cela pourrait devenir l'inhibiteur ALK qui est une priorité pour le traitement de première ligne chez les patients atteints d'un neuroblastome entraîné par ALK."

Children suffering from a cancer of the nervous system could benefit from a potential new treatment, thanks to an international team led by researchers at the University of Kent and at the Institute of Medical Virology at the Goethe-University, Frankfurt am Main, Germany.

The team, including Professor Martin Michaelis and Dr Mark Wass at the University's School of Biosciences, found that flubendazole -- a drug used against parasitic worms -- has potential for the treatment of neuroblastoma, a cancer of the peripheral nervous system which affects children.

Tests on 461 cancer cell lines revealed that neuroblastoma -- the most common solid cancer occurring outside the brain in children and a major cause of death during infancy -- was highly sensitive to flubendazole.

Flubendazole was also found to reduce the viability of five primary neuroblastoma samples in concentrations thought to be achievable in humans. It inhibited vessel formation and neuroblastoma tumour growth in a tumour model in fertilised chicken eggs.

Acquired resistance to various anti-cancer drugs is a major problem in high-risk neuroblastoma. The researchers found that 119 cell lines from a panel of 140 neuroblastoma cell lines with acquired resistance to various anti-cancer drugs were sensitive to flubendazole in low concentrations.

The research team concluded that flubendazole represents a viable potential treatment option for neuroblastoma. It will now be subject to further research.

The research, entitled Identification of flubendazole as potential anti-neuroblastoma compound in a large cell line screen, was conducted by Martin Michaelis, Professor of Molecular Medicine, and Mark Wass, Senior Lecturer in Computational Biology, at the University of Kent; Professor Jindrich Cinatl and nine colleagues from the Goethe-University and eight from other German institutions. It was published in Scientific Reports.


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Les enfants souffrant d'un cancer du système nerveux pourraient bénéficier d'un nouveau traitement potentiel, grâce à une équipe internationale menée par des chercheurs de l'Université de Kent et à l'Institut de virologie médicale à l'Université Goethe, Francfort-sur-le-Main, Allemagne.

L'équipe, dont le professeur Martin Michaelis et le Dr Mark Wass à l'école de biosciences de l'Université, a constaté que flubendazole - un médicament utilisé contre les vers parasites - a du potentiel pour le traitement du neuroblastome, un cancer du système nerveux périphérique qui affecte les enfants.

Les tests sur 461 lignées cellulaires de cancer ont révélé que le neuroblastome - le cancer solide la plus fréquent survenant en dehors du cerveau chez les enfants et une cause majeure de décès au cours de la petite enfance - était très sensible à Flubendazole.

On a également vu le flubendazole comme pouvant réduire la viabilité de cinq échantillons de neuroblastome primaire à des concentrations que l'on croyait possible chez l'homme. On a inhibé la formation de vaisseaux et la croissance des tumeurs de neuroblastome dans un modèle de tumeur dans des œufs de poule fertilisés.

La résistance acquise à divers médicaments anti-cancer est un problème majeur dans le neuroblastome à haut risque. Les chercheurs ont trouvé que 119 lignées de cellules à partir d'un panel de 140 lignées cellulaires de neuroblastome avec résistance acquise aux différents médicaments anti-cancéreux sont sensibles à de faibles concentrations de flubendazole.

L'équipe de recherche a conclu que flubendazole représente une option de traitement potentiel viable pour le neuroblastome. Il va maintenant faire l'objet de recherches plus poussées.

La recherche, d'identification intitulé de flubendazole comme composé anti-neuroblastome potentiel dans un grand choix de lignée cellulaire, a été menée par Martin Michaelis, professeur de médecine moléculaire, et Mark Wass, Maître de conférences en biologie computationnelle, à l'Université de Kent; Le Professeur Jindrich Cinatl et neuf de ses collègues de l'Université Goethe et huit d'autres institutions allemandes. Il a été publié dans les rapports scientifiques.

Researchers at Children's Hospital Los Angeles have made an important step toward finding a target in the fight against drug-resistant neuroblastoma (NBL), the most common solid malignancy found, outside of the skull, in children.

Led by Muller Fabbri, MD, PhD, of the Children's Center for Cancer and Blood Diseases and The Saban Research Institute of CHLA, and published in the Journal of the National Cancer Institute on May 13, the study looked at how exosomic miRNAs released within the tumor environment affect resistance to chemotherapy.

Exosomes are vesicles, or "envelopes," that deliver their cargo of microRNA (miRNA) -- small molecules that are not translated into working proteins, but may regulate basic cellular processes. For example, miRNAs are important for regulating protein production by repressing, or turning off, genes.

"The main reason for the recurrence of neuroblastoma -- and essentially, all types of cancer -- is a growing resistance to treatments such as chemotherapy," said Fabbri, who is also with the Norris Cancer Center at Keck School of Medicine of the University of Southern California. "The goal of this study was to assess whether, and to what extent, exosomic miRNAs are involved in the development of drug resistance through the tumor microenvironment."

Within the tumor microenvironment, where cancers grow, acquire the ability to metastasize and develop resistance to treatment, there is a lot of cross-talk. Exosomes are involved in this inter-cellular communication by shuttling messages between NBL cells and monocytes, neighboring white blood cells that are part of the body's innate immune system.

TAMs -- tumor-associated macrophages -- are also found in close proximity to the tumor, and are derived from circulating monocytes. TAMs function in both pro-tumor and anti-tumor ways, depending on the type of cancer. In NBL, they represent a negative prognostic factor, and the CHLA scientists hypothesized that TAMs somehow affected resistance to chemotherapy through the exchange of exosomic miRNAs.

The scientists found that specific miRNAs were exchanged (via exosome "envelopes") between the tumor and TAMs, and discovered the process by which cancer cells release these envelopes and TAMs receive them. As a result of the exchange, a specific microRNA called MiR155, which is seen at high levels in tumors, is up regulated. Yet, when the researchers looked for expression of MiR155 in cancer cell lines, it was surprisingly low. It turns out this is because MiR155 doesn't derive from the cancer cell line, but from the tumor microenvironment, and is secreted by the exosome back to the cancer cell where it silences an important gene -- TERF1.

TERF1 is present at telomeres (essential parts of human cells that help determine how cells age) throughout the cell cycle, and functions as an inhibitor of telomerase -- an enzyme found in tumors. The telomeres of normal cells act as an "internal clock" that measures when cells become old and should die; in cancer cells, high telomerase activity continuously resets this clock.

"So the cancer cells continue to live, even when they are supposed to die," Fabbri explains, adding that high telomerase activity is a hallmark of cancer, and TERF1 protein levels are low in cancer cells that are resistant to chemotherapy.

When MiR155 is delivered via the exosomes, it suppresses TERF1, leading to increased telomerase activity and increased resistance to chemotherapy. The researchers concluded that if the cross talk can be blocked -- in essence, stopping the "mail delivery" of exosomes to cancer cells -- the cancer cells would start dying again in the presence of chemotherapy.

They tested their hypothesis in vitro and in vivo, using artificial exosomes containing miR155 and blocking them with a molecule (GW4869) known to silence production of exosomes. They observed what they suspected would happen -- more cancer cells died with chemotherapy treatment when the exosome delivery system was blocked. Moreover, they did not observe toxicity in animal models as a result of this process. The next step is to find out how to block only those exosomes carrying the cargo that silences TERF1, and not those that are "good" messengers -- since exchange of messages through exosomes also occurs among normal cells.

"By discovering this complicated molecular mechanism behind how the presence of TAMs works to worsen the prognosis of a patient with neuroblastoma, we now know what to target," said Fabbri.


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Des chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Los Angeles ont fait un pas important en vue de trouver une cible dans la lutte contre le neuroblastome résistant aux médicaments (NBL), la tumeur maligne la plus courante solide trouvée, à l'extérieur du crâne, chez les enfants.

Dirigée par Muller Fabbri, MD, PhD, du Centre des enfants pour les maladies cancéreuses et hématologiques et L'Institut de recherche Saban de l'ABSC, et publié dans le Journal de l'Institut national du cancer le 13 mai, l'étude a porté sur comment le miARN exosomic libérés dans l'environnement tumoral affecte la résistance à la chimiothérapie.

Les exosomes sont des vésicules, ou «enveloppes», qui livrent leur cargaison de microARN (miARN) - petites molécules qui ne sont pas traduits en protéines de travail, mais peuvent réguler les processus cellulaires de base. Par exemple, les miARN sont importants pour la régulation de la production de protéines en réprimant, ou en éteignant les gènes.

"La principale raison de la récurrence de neuroblastome - et essentiellement, de tous les types de cancer - est une résistance croissante aux traitements comme la chimiothérapie", a déclaré Fabbri, qui est également avec le Centre du cancer Norris au Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud. "Le but de cette étude était d'évaluer si, et dans quelle mesure, miARN exosomic sont impliqués dans le développement de la résistance aux médicaments à travers le microenvironnement de la tumeur."

Dans le microenvironnement de la tumeur, où les cancers se développent et acquièrent la capacité à métastaser et de développer une résistance au traitement, il y a beaucoup de "discussions". Les Exosomes sont impliqués dans cette communication intercellulaire pour faire la navette des messages entre les cellules et les monocytes NBL, les globules blancs voisins qui font partie du système immunitaire innée du corps.

Les TAMs - Les macrophages associés aux tumeurs - qu'on trouve également à proximité de la tumeur, et sont dérivées de monocytes circulants. Les TAMs fonctionnent dans les deux sens pro-tumorales et anti-tumorales, en fonction du type de cancer. Dans NBL, elles représentent un facteur de mauvais pronostic, et les scientifiques de l'ABSC ont émis l'hypothèse que les TAMs sont en quelque sorte affectés par la résistance à la chimiothérapie par l'échange des miARNs exosomics.

Les scientifiques ont constaté que des miARNs spécifiques ont été échangés (via exosomes "enveloppes") entre la tumeur et les TAMs, et ont découvert le processus par lequel les cellules cancéreuses libèrent ces enveloppes et par lequel les TAMs les reçoivent. À la suite de l'échange, un microARN spécifique MiR155, qui est vu à des niveaux élevés dans les tumeurs, est régulé à la hausse. Cependant, lorsque les chercheurs ont étudié l'expression de MiR155 dans des lignées cellulaires de cancer, il a été étonnamment faible. Il se trouve que c'est parce MiR155 ne découle pas de la lignée cellulaire de cancer, mais à partir du microenvironnement de la tumeur, et est sécrétée par le exosome retour à la cellule cancéreuse où il fait taire un gène important - TERF1.

TERF1 est présent dans les télomères (les parties essentielles de cellules humaines qui aident à déterminer comment les cellules âge) tout au long du cycle cellulaire, et fonctionne comme un inhibiteur de la télomérase - une enzyme présente dans les tumeurs. Les télomères des cellules normales agissent comme une "horloge interne" qui mesure lorsque les cellules deviennent vieux et meurent; dans les cellules cancéreuses, l'activité télomérase élevée réinitialise continuellement cette horloge.

"Ainsi, les cellules cancéreuses continuent à vivre, même quand ils sont censés mourir», explique Fabbri, ajoutant que l'activité élevée de télomérase est une caractéristique du cancer et les taux de protéines TERF1 sont faibles dans les cellules cancéreuses qui sont résistantes à la chimiothérapie.

Lorsque MiR155 est livré par les exosomes, il supprime TERF1, conduisant à l'activité de la télomérase accrue et une résistance accrue à la chimiothérapie. Les chercheurs ont conclu que si la diaphonie (les "conversations") peut être bloquée - en substance, l'arrêt de la "livraison du courrier" des exosomes de cellules cancéreuses - les cellules cancéreuses pourraient commencer à mourir à nouveau en présence de la chimiothérapie.

Ils ont testé leur hypothèse in vitro et in vivo, en utilisant des exosomes artificiels contenant miR155 et les ont bloqué avec une molécule (GW4869) connu pour réduire au silence la production d'exosomes. Ils ont observé ce qu'ils soupçonnaient se passerait - plus de cellules cancéreuses sont mortes avec un traitement de chimiothérapie lorsque le système de prestation des exosomes a été bloqué. En outre, ils ne respectent pas la toxicité dans des modèles animaux à la suite de ce processus. La prochaine étape est de trouver comment bloquer uniquement les exosomes transportant la cargaison qui neutralise TERF1, et non ceux qui sont de "bons" messagers - puisque l'échange de messages à travers exosomes se produit également chez les cellules normales.

"En découvrant ce mécanisme moléculaire compliqué derrière la façon dont la présence de TAM fonctionne à aggraver le pronostic d'un patient atteint de neuroblastome, nous savons maintenant ce qu'il faut cibler," a dit Fabbri.

June 3, 2013 — Researchers at Karolinska Institutet in Sweden have found a promising strategy for defeating neuroblastoma -- a malignant form of cancer in children -- that focuses on the so-called MYCN protein. A specific chemical molecule helps to break down MYCN, which either kills the cancer cell or makes it mature into a harmless neuron. The discovery, which is published in the scientific journal PNAS, raises hopes for new and more effective treatments in the future

Des chercheurs de l'Institut Karolinska en Suède ont trouvé une stratégie prometteuse pour vaincre le neuroblastome - une forme maligne du cancer chez les enfants - qui se concentre sur la protéine dite MYCN. Une molécule chimique spécifique contribue à briser MYCN, qui tue soit la cellule cancéreuse ou la fait mûrir dans un neurone inoffensif. La découverte, publiée dans la revue scientifique PNAS, suscite l'espoir pour des traitements nouveaux et plus efficaces dans l'avenir.


Neuroblastoma is the third most common form of cancer in children. It usually develops before the age of two and affects around two dozen children per year in Sweden and around 800 in the US. The tumours are normally located in the peripheral nervous system, but in very young infants they can sometimes spread over the entire body. Current therapies are tough and have serious side effects, and for many of the patients the prognosis is poor. In its most aggressive form only a minority survive, which makes finding alternative treatments particularly urgent.

Le neuroblastome est la troisième forme la plus courante de cancer chez les enfants. Il se développe habituellement avant l'âge de deux ans et touche environ deux douzaines d'enfants par an en Suède et environ 800 aux États-Unis. Les tumeurs sont généralement situés dans le système nerveux périphérique, mais chez les très jeunes nourrissons, ils peuvent parfois se propager sur tout le corps. Les thérapies actuelles sont difficiles et ont des effets secondaires graves, et pour la plupart des patients, le pronostic est mauvais. Dans sa forme la plus agressive, seule une minorité d'enfants survivent, trouver des traitements est donc urgent.


In the case of neuroblastoma, extra copies of the gene that encodes the MYCN protein are normally found in the cancer cell. This in turn is a clear indication of a poor prognosis, as it has long been known that the incorrect activation of the MYCN and similar MYC genes causes cancer. The strategy of the research group for defeating the disease was therefore to identify substances that prevent MYC-triggered cell division or that kill cancer cells in an MYC-specific manner.

Dans le cas des neuroblastomes, des copies supplémentaires du gène qui code pour la protéine de MYCN se trouvent normalement dans la cellule cancéreuse. Cela est une indication claire d'un mauvais pronostic, comme il est connu depuis longtemps que l'activation incorrecte de la MYCN et les gènes MYC similaires provoque le cancer. La stratégie du groupe de recherche pour vaincre la maladie était donc d'identifier les substances qui empêchent la division cellulaire déclenché par MYC ou qui tuent les cellules cancéreuses avec MYC de manière MYC-spécifique.


"We have found that a small chemical molecule, that is known from previous studies to inhibit the activity of the c-MYC-protein, also inhibits the activity of MYCN," says Principal Investigator Marie Arsenian Henriksson, Professor of molecular tumour biology at Karolinska Institutet. "The substance disrupts the binding between MYCN and another protein called Max, which results in the degradation of MYCN and subsequently either to cell death in neuroblastoma cells with extra copies of the MYCN gene, or to their development into neurons, at which point their malignity disappears. Small chemical molecules that knock out MYCN are therefore a possible therapy option for children with neuroblastoma as well as for other MYC-driven tumours."

«Nous avons constaté qu'une petite molécule chimique, qui est connue des études précédentes pour inhiber l'activité de la protéine c-MYC, inhibe également l'activité des MYCN», dit le chercheur principal Marie Arsenian Henriksson, professeur de biologie des tumeurs moléculaire au Karolinska Institutet. "La substance perturbe la liaison entre MYCN et une autre protéine appelée Max, qui se traduit par la dégradation de MYCN et qui conduit ensuite, soit à la mort cellulaire dans les cellules de neuroblastome des copies supplémentaires du gène N-MYC, ou à leur développement dans les neurones, à un point ou leur malignité disparaît. Les petites molécules chimiques qui frappent MYCN sont donc une option thérapeutique possible pour les enfants atteints d'un neuroblastome, ainsi que pour d'autres tumeurs conduites par MYC ".

The molecule used by the researchers is no drug candidate; instead the finding is to be seen as a model that can inspire future cancer therapies. However, the researchers did find that the survival rate increased when they applied test treatments on mice with neuroblastoma. The study also led to a new discovery on what happens inside the cancer cell, where the treatment caused an accumulation of fat droplets, suggesting that the MYC proteins affect tumour cell metabolism and the normal breakdown of fatty acids.

La molécule utilisée par les chercheurs n'est pas un candidat pour un médicament, mais plutôt le résultat doit être considéré comme un modèle pouvant inspirer les futures thérapies contre le cancer. Cependant, les chercheurs ont pu constater que le taux de survie augmente quand ils ont appliqué des traitements de tests sur des souris atteints d'un neuroblastome. L'étude a également conduit à une nouvelle découverte sur ce qui se passe à l'intérieur de la cellule cancéreuse, où le traitement a provoqué une accumulation de gouttelettes de graisse, ce qui suggère que les protéines MYC affectent le métabolisme des cellules de la tumeur et la dégradation normale des acides gras.


"This is an original finding," says Professor Arsenian Henriksson. "It has not previously been observed that the inhibition of MYC affects tumour cells in this way. This does not only open new avenues for novel therapies for certain forms of cancer, but may also have implications for metabolic diseases, such as diabetes."

Apr. 9, 2013 — An irregularity within many neuroblastoma cells may indicate whether a neuroblastoma tumor, a difficult-to-treat, early childhood cancer, is vulnerable to a new class of anti-cancer drugs known as BET bromodomain inhibitors, Dana-Farber/Children's Hospital Cancer Center scientists will report at the annual meeting of the American Association for Cancer Research in Washington, April 6-10.

Une irrégularité dans plusieurs cellules du neuroblastome peut indiquer si une tumeur du neuroblastome est vulnérable à une nouvelle classe de médicaments connue comme inhibiteurs de BET bromodomain.


http://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130409173400.htm

(Nov. 13, 2012) — The cancer-causing form of the gene Myc alters the metabolism of mitochondria, the cell's powerhouse, making it dependent on the amino acid glutamine for survival. In fact, 40 percent of all "hard-to-treat" cancers have a mutation in the Myc gene.

La forme qui cause de la cancer du gène Myc altère le métabolisme de ma mitochondrie, là ou se forme l'énergie de la cellule, la rendant dépendante de l'Acide aminé glutamine pour sa survie, 40% de tous les cancers difficiles à traiter ont une mutation du gène Myc.

Accordingly, depriving cells of glutamine selectively induces programmed cell death in cells overexpressing mutant Myc.

Selon cette donnée, priver sélectivement les cellules de glutamine induirait un programme de mort cellulaire chez les cellules surexprimant Myc.

Using Myc-active neuroblastoma cancer cells, a team led by Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator M. Celeste Simon, Ph.D., scientific director for the Abramson Family Cancer Research Institute (AFCRI), identified the proteins PUMA, NOXA, and TRB3 as executors of the glutamine-starved cells. These three proteins represent a downstream target in the Myc pathway at which to aim drugs. Roughly 25 percent of all neuroblastoma cases are associated with Myc-active cells.

En utlisant les cellules du neurblastome, une équipe de chercheurs a identifié les protéines PUMA, NOXA et TRB3 comme les éxécutants de la privation de glutamine des cellules. Ces trois protéines représentent des cibles dans la cascade du chemin cellulaire de Myc vers lesquelles diriger des mmédicaments. 25% des neuroblastome sont associées avec des cellules avec le gène Myc actif.

The findings appear in this week's issue of Cancer Cell. Simon is also a professor of Cell and Developmental Biology at the Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania. The Penn team collaborated with colleagues from The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) John Maris and Michael Hogarty.

LEs découvertes apparaissent dans le numéro de la semaine de "Cancer Cell".

"These findings come from studies of fundamental cellular pathways and would not have been discovered without ongoing support for basic research," notes Simon. "Translational research is very important, but equal emphasis on basic research of processes such as cellular metabolism is critical for the ultimate cure of cancer."

Glutamine depletion in Myc-mutant cells induces cell death through a complicated series of molecular switches involving the three protein executors and the DNA-binding protein ATF4. Knowing this, the team showed that either agonists of ATF4 or inhibitors of glutamine metabolism potently caused cell death in assays using neuroblastoma cells and inhibited tumor growth in transgenic mice. Drugs in these two classes have been approved by the Food and Drug Administration and are being tested in clinical trials for other disorders.


Le manque de glutamine dans les cellules avec le Myc mutant induit la mort de la cellule à travers les trois protéines citées et la protéine ATF4 qui se lie à l'ADN. Sachant cela, le groupe a montré que soit des antagonistes de ATF4 ou des inhibiteurs de glutamine peuvent causer la mort des cellules cancéreuses et inhiber la croissance de la tumeur chez des souris transgéniques. Les médicaments dans les deux cas ont déjà été approuvé par la FDA et sont testé dans des essais cliniques pour d'autres désordres.

This study suggests that a combination of the two types of drugs might work for Myc-related neuroblastoma cancer patients.

Cette étude suggère que la combianison de 2 types de médicaments pourraient fonctionner pour les neuroblastomes reliés à Myc.

Un nouveau protocole améliore le devenir du neuroblastome

Une audacieuse étude européenne [1] utilisant un protocole haute dose myélo-ablatif a obtenu une amélioration du devenir des neuroblastomes à haut risque. Avec ce nouveau protocole qui pourrait devenir le traitement standard, la survie peut dépasser 60 % au lieu de 50% auparavant. « Une belle réussite pour l'oncologie pédiatrique » a commenté le Dr Julie Park (Seattle Children's Hospital, Washington) pour Medscape « car le neuroblastome est une pathologie extrêmement difficile à traiter. »

Le traitement du neuroblastome débute par une chimiothérapie d'induction haute dose, suivie d'une chirurgie et d'une irradiation, associée à un traitement myélo-ablatif et d'une transplantation de cellules souches. L'étape suivante est une thérapie de consolidation à base d'acide 13-cis-rétinoique et immunothérapie, si réalisable.

L'essai européen utilisait un protocole d'induction connu sous l'acronyme COJEC, comportant Cis-platine et Carboplatine, et comparait une haute dose de BuMel (Busulphan plus Melphalan) avec Carboplatine, Etoposide, et Melphalan (groupe contrôle).

Le bras BuMel a réduit le taux de rechute et amélioré significativement la survie à 3 ans, comparé au bras contrôle (60 % vs 48%).

A haute dose, la progestérone semble capable de détruire les cellules de neuroblastome, ces tumeurs du système nerveux affectant essentiellement les très jeunes enfants. Diagnostiquée à un stade précoce, la maladie est aujourd’hui assez bien prise en charge. Mais lorsqu’elle est découverte à un stade avancé, les options thérapeutiques aujourd’hui disponibles ne permettent que rarement l’obtention d’une guérison. C’est la raison pour laquelle de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être mises au point.

Fahim Atif et ses collègues de l’université Emory (Atlanta, Etats-Unis) ont eu l’idée de tester l’effet de la progestérone sur les neuroblastomes. Des données indiquent en effet que cette substance semble avoir une activité neuroprotectrice. L’hypothèse de Fahim Atif et son équipe était que la substance pouvait protéger les neurones sains tout en causant la mort des cellules cancéreuses.

Les résultats préliminaires obtenus sont en faveur de cette hypothèse. Ils indiquent en outre que la progestérone agit sur les cellules tumorales en inhibant leur capacité à recruter des vaisseaux sanguins et à s’échapper de la tumeur primaire pour envahir les tissus voisins.

Des recherches complémentaires sont nécessaires pour préciser les doses de progestérone à utiliser, la durée optimale du traitement et ses modalités d’administration (seule ou en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie). Les chercheurs comptent en outre évaluer l’efficacité de cette substance contre d’autres tumeurs du système nerveux affectant les adultes, telles que les glioblastomes ou les astrocytomes.

Des cellules à l'immunité renforcée combattent le cancer




PARIS (AFP) — Des chercheurs américains ont réussi -dans des essais à très petite échelle- à renforcer le potentiel immunitaire de cellules, ce qui a aidé la moitié d'un petit groupe de malades traités à combattre des tumeurs cancéreuses, selon une étude publiée dimanche.

L'équipe des chercheurs, conduite par Malcolm Brenner, du Collège de médecine Baylor de Houston (Texas), a ajouté un récepteur artificiel à des lymphocytes-T (globules blancs), renforçant leur capacité à combattre une forme de cancer, le neuroblastome, qui attaque le système nerveux.

Les lymphocytes-T sous leur forme naturelle durent peu de temps et ne disposent pas de molécules susceptibles de s'attaquer aux cellules cancéreuses des tumeurs.

Le neuroblastome représente 7% des cancers chez l'enfant, et 15% des décès dans cette population. Dans deux cas sur trois, il n'est pas diagnostiqué avant que des métastases se soient répandues dans d'autres parties du corps.

Les chercheurs ont d'abord sélectionné des cellules immunitaires stimulées naturellement par un virus sans danger, le virus Epstein-Barr. Ils ont ensuite modifié ces cellules pour les rendre réceptives à des protéines que l'on trouve dans les cellules du neuroblastome.

"Les lymphocytes-T ont sauté ainsi du virus sur la tumeur", a souligné Malcolm Brenner.

Lors d'essais réalisés sur 11 patients souffrant de neuroblastomes, âgés de 3 à 10 ans, les cellules immunitaires stimulées par le virus Epstein-Barr ont duré 18 mois. Dans cinq cas les tumeurs ont régressé, et dans un sixième il y a eu une rémission complète.

L'étude a été publiée en ligne dans le journal Nature medicine, du groupe britannique Nature.

Cancer de l’enfant - Découverte d’un gène dont l’altération est responsable du neuroblastome

L’altération du gène [b]Alk[/b] est étroitement associée au développement de la tumeur solide extra-cérébrale la plus fréquente chez l’enfant, le neuroblastome. C’est ce que révèle, dans une publication à paraître dans Nature du 16 octobre, l’équipe d’Olivier Delattre (Unité Inserm 830 « Génétique et Biologie des cancers ») de l’Institut Curie. En étudiant les formes familiales de cette tumeur, les chercheurs concluent également qu’Alk est un gène de prédisposition au neuroblastome.
Cette découverte va permettre d’identifier d’une part, dans les familles à risque, les enfants porteurs d’une altération du gène Alk pour leur proposer un suivi régulier et, d’autre part, pour les neuroblastomes résistants aux traitements actuellement disponibles, de mettre au point de nouvelles armes thérapeutiques. Car actuellement plus de la moitié des enfants diagnostiqués pour un neuroblastome présentant des métastases décèdent encore des suites de leur maladie.

Le neuroblastome est la tumeur solide extra cérébrale la plus fréquente chez les jeunes enfants. 50 % des enfants atteints – aussi bien des filles que des garçons – ont moins de 2 ans. En France, on compte environ 150 nouveaux cas par an. L’Institut Curie prend en charge un quart de ces nouveaux patients. C’est un centre de référence internationale pour la prise en charge et la recherche sur cette pathologie.

Le neuroblastome se développe au détriment du système nerveux sympathique et plus précisément, au niveau des petites cellules rondes dérivées de la crête neurale, une région transitoire caractéristique des embryons de vertébrés. Il touche principalement l’abdomen, et plus rarement le thorax, le cou et la partie inférieure du bassin.

Alk, acteur clé du développement du neuroblastome

A l’Institut Curie, l’équipe d’Olivier Delattre, directeur de l’Unité Inserm 830 « Génétique et Biologie des cancers », vient de montrer que le gène Alk est impliqué dès les toutes premières étapes du développement du neuroblastome.
Grâce à une collaboration nationale avec d’autres centres prenant en charge cette pathologie et au rapprochement exemplaire entre les médecins et les chercheurs de l’Institut Curie, l’équipe d’Olivier Delattre a pu analyser « génétiquement » 592 prélèvements de neuroblastome. Ils ont ainsi découvert que le gène Alk était altéré dans toutes ces tumeurs, soit par une augmentation du nombre de copies, soit par des mutations activatrices. En outre, l’inhibition du gène Alk dans des cellules de neuroblastome entraîne une forte baisse de la prolifération cellulaire.
Les chercheurs montrent par ailleurs que, dans les formes familiales de neuroblastome, des mutations de ce gène sont transmises aux descendants. Alk acquièrent ainsi le statut de gène de prédisposition au neuroblastome. En étudiant une dizaine de formes familiales, une équipe américaine confirme d’ailleurs ce résultat dans le même numéro de Nature(1).
Grâce à cette découverte, le service de Génétique de l’Institut Curie, dirigé par le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet, va désormais pouvoir identifier, dans les familles à risque, les enfants porteurs d’une mutation du gène Alk et leur proposer une surveillance adaptée, ce qui devrait permettre un diagnostic plus précoce de la maladie.
Des applications thérapeutiques devraient découler rapidement de cette découverte. Car précise le Dr Olivier Delattre, « le gène Alk est aussi impliqué dans certains lymphomes et un type de cancers du poumon, et des molécules pouvant contrecarrer son effet ont déjà été identifiées ». Alk code pour un récepteur à activité tyrosine kinase présent à la surface des cellules et qui fonctionne comme un interrupteur. Constamment allumé dans les cellules tumorales, il leur ordonne de se multiplier sans cesse. Or, poursuit le chercheur et pédiatre, « dans d’autres cancers, comme par exemple le cancer du sein, des molécules pouvant bloquer l’effet de ce type de récepteurs – Herceptine“ pour n’en citer qu’une – sont déjà utilisées en routine. » Les études précliniques devraient rapidement débuter pour tenter d’évaluer l’efficacité de ces molécules sur l’évolution tumorale du neuroblastome.

C’est un espoir important pour les jeunes patients car, dans certaines formes, la progression rapide de la tumeur n’est nullement enrayée par les chimiothérapies actuellement disponibles.

Cette étude a reçu une aide financière de la Ligue contre le cancer et de plusieurs associations : Association des Parents et des Amis des Enfants Soignés à l’Institut Curie (APAESIC), Bagouz à Manon, Association Hubert Gouin, Les Amis de Claire et la Fédération Enfants et Santé.

(Sep. 26, 2008) — Massachusetts General Hospital (MGH) researchers are investigating a new approach to gene therapy for brain tumors – delivering a cancer-fighting gene to normal brain tissue around the tumor to keep it from spreading. An animal study published in the journal Molecular Therapy, the first to test the feasibility of such an approach, found that inducing mouse brain cells to secrete human interferon-beta suppressed and eliminated growth of human glioblastoma cells implanted nearby.

Les chercheurs sont à étudier une nouvelle approche pour le cancer du .L"idée est de faire que les tissus sains autour de la tumeur acquière un gène qui combatterait le cancer et confinerait la tumeur pour ne pas qu'elle se répande. Le premier test d'une telle approche s'est fait sur une souris et on a essayé de faire que des cellules du cerveau de cette souris sécrète de l'interféron-bèta pour supprimé ou éliminé la croissance d'un glioblastome implanté alors près de là.

"We had hypothesized that genetically engineering normal tissue surrounding a tumor could create a zone of resistance – a microenvironment that prevents the growth or spread of the tumor," says Miguel Sena-Esteves, PhD, of the MGH Neuroscience Center, the study's senior author. "This proof of principle study shows that this could be a highly effective approach, although there are many additional questions that need to be investigated."

Nous avons fait l'hypothèse que modifier génétiquement les tissus autour de la tumeur pourrait créer une zone de résistance, un microenvironnement qui préviendrait la croissance de la tumeur. Cet essai prouve que cela pourrit être une approche efficace mais il reste beaucoup de questions à élucider.

Glioblastoma is the most common and deadly form of brain tumor. Human clinical trials of other gene therapies have not significantly reduced tumor progression. One problem has been that patients' immune systems target the viral vectors used to deliver cancer-eliminating genes. Another issue has been inefficient gene delivery, due in part to the inherent cellular diversity found within an individual patient's tumor as well as among tumors from different patients. In addition, if tumor cells are successfully induced to express an anticancer protein, production of that protein will drop as the tumor dies, allowing any cells that did not receive the gene to resume growing. In the current study the MGH team examined whether expression of a therapeutic gene in normal brain cells could form a stable and effective anti-tumor reservoir.

Le glioblastome est l'une des formes les plus mortelles du cancer du cerveau. Les essais cliniques des autres thérapies géniques n'ont pas réduit de façon significative la progression des tumeurs. une des problèmes a été que le système immunitaire des patients cible le virus utilisé pour livrer le gène qui va éliminer le cancer. Un autre sujet de préoccupation a été l'innefficacité de la livraison du gène due d'une part à la diversité des cellules trouvées dans une tumeur. en plus, si les cellules cancéreuses sont induites successivement à produire une protéine anti-tumeur, la production de cette protéine baisse à mesure que la tumeur diminue ce qui permets à n'importe quelle cellule cancéreuse qui n'aurait pas reçu le gène de repartir la croissance. Dans l'étude présente, l'équipe a examiné si l'expression d'un gène thérapuetique pourrait former un réservoir stable et efficace et anti-tumoral.

The researchers first pretreated immune-deficient mice by delivering a gene for human interferon-beta – a protein being tested against several types of cancer – into the animals' brains using adeno-associated virus vectors known to effectively deliver genes to neurons in the brain without the immune reaction produced by other vectors. Two weeks later, human glioblastoma cells were injected into the same or adjacent areas of the animal's brains. After only four days, mice expressing interferon-beta had significantly smaller tumors than did a control group pretreated with gene-free vector. Two weeks after the glioblastoma cells were introduced, the tumors had completely disappeared from the brains of the gene-therapy-treated mice.

Several additional experiments verified that the anti-tumor effect was produced by expression of interferon-beta in normal tissue. The same tumor growth suppression was seen when the genes were delivered to one side of the brain and tumor cells were injected into the other. Using a specialized vector that allows genes to be expressed only in neuronal cells and not the glial cells from which glioblastomas originate also produced similar results. While other gene therapy studies that have induced tumor regression in mouse models required several vector injections, these experiments were able to suppress growth and eliminate the implanted tumor with a single injection of the interferon-beta-encoding vector, underscoring the approach's effectiveness.

"These results are particularly important as we build on our understanding of the microenvironments that allow tumors to grow and spread," explains Sena-Esteves, an assistant professor of Neurology at Harvard Medical School. "The therapeutic principle of genetically engineering normal brain tissue could be used to manipulate proteins required for that microenvironment, preventing tumors from migrating within the patients brain and escaping other therapies." The same zone-of-resistance approach could also be applied to the treatment of other solid tumors, he notes.

Since interferon-beta treatment is known to have side effects, it will be important to identify any toxicity caused by long term secretion of the protein in the brain and develop preventive strategies, such as turning off the introduced genes. Next the MGH team is planning to test this strategy on glioblastomas that occur naturally in dogs, which could not only generate additional data supporting human trials but also develop veterinary treatments for canine patients.

Une équipe de recherche internationale, comptant notamment des scientifiques de l'université de Gand, a découvert un gène provoquant le neuroblastome, une forme de cancer infantile.

Le neuroblastome est une tumeur des ganglions nerveux chez les enfants. Plus de la moitié des enfants touchés par une forme maligne ne survit pas à la maladie. "En Belgique, nous avons environ 25 patients touchés par an par un neuroblastome. Pour l'Europe, ce chiffre est de quelques centaines", explique le professeur Franki Speleman de l'UGent.

Croissance
"Les recherches sur cette forme de cancer ont été très difficiles jusqu'au rassemblement international des scientifiques", poursuit-il. Vingt familles, dont une belge, touchées par une forme héréditaire du cancer ont été soumises à des études génétiques. Le gène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) est apparu comme la cause du développement de la tumeur.

"Le gène ALK peut être comparé à une antenne: il capte des signaux de croissance pour la cellule. Une forme similaire de ce gène a été découverte dans le cancer du sein. Un gène ALK défectueux signale constamment à la cellule qu'elle doit poursuivre sa croissance", explique encore Speleman.

Le gène ne semble pas uniquement jouer un rôle dans la forme héréditaire du neuroblastome, mais également dans environ 10% des autres cas, et même dans certaines formes de cancer du :poumon:

Limiter ses effets
Suite à cette découverte, il s'agit maintenant de trouver un moyen pour éliminer le gène défectueux. "Il existe un certain nombre de molécules sur le marché qui permettent de perturber la fonction d'antenne de tels gènes, mais il faut encore étudier leur effet sur le corps du patient", explique Speleman.

L'étude du gène permettra de développer de nouvelles thérapies qui peuvent tout au moins limiter le cancer, si pas le guérir, selon le scientifique. L'enquête, dont les résultats ont été publiés dans la dernière édition de Nature, a été menée par le professeur John M. Maris de l'hôpital des enfants en Philadelphie.

Pas exactement le même sujet mais portant sur le neuroblastome.Mal connu du public, le neuroblastome est une tumeur cancéreuse diagnostiquée le plus souvent chez des enfants de moins de 5 ans. Jusqu'à présent, son origine demeurait pour une large part imprécise. Dirigée par Yael P. Mossé (Children's Hospital, Philadelphie), une équipe réunissant des médecins et des généticiens américains, belges et italiens a annoncé, dimanche 24 août sur le site Internet de la revue Nature, avoir identifié un gène directement impliqué dans cette affection maligne. Cette découverte pourrait, selon ses auteurs, permettre de progresser tant dans le domaine de la thérapeutique, de la prévention que de la recherche fondamentale.


Le neuroblastome est à la fois une affection rare (un cas annuel pour 100 000 enfants) et la tumeur solide extracrânienne la plus fréquente décelée avant l'âge de 5 ans. Elle est responsable de 15 % des décès par cancer chez l'enfant. Cette tumeur peut se développer à partir de différentes parties du système nerveux périphérique avant d'affecter ensuite rapidement les os, la moelle osseuse, le foie ou la peau. La guérison peut être obtenue si le traitement (chirurgie plus ou moins associée à une chimiothérapie) est administré lorsque la tumeur est encore localisée, ce qui est souvent le cas avant 1 an. Passé cet âge, les spécialistes observent qu'environ 60 % des enfants souffrent d'un neuroblastome évolué avec métastases. Les expériences de dépistage menées dans ce domaine, notamment en France, n'ont pas été efficaces.

On avait jusqu'ici pu établir des liens entre la grande variété des formes cliniques du neuroblastome et l'expression de certains marqueurs biologiques et moléculaires. Ces liens ne permettaient toutefois pas de comprendre la nature des mécanismes à l'origine de cette maladie.

Les auteurs de la publication de Nature ont mené leurs recherches à partir d'une collection d'échantillons biologiques provenant des membres de familles connues pour être plus exposées que d'autres à ce risque d'affection cancéreuse.

Le travail a été poursuivi avec l'aide des nouvelles techniques qui permettent une analyse ultrarapide de l'ADN constituant de grandes zones du génome. Mené sur les échantillons biologiques fournis par les membres de dix familles dans lesquelles plusieurs cas de neuroblastomes avaient été diagnostiqués, il a permis, dans un premier temps, de focaliser les recherches sur une région du chromosome numéro 2.

Le séquençage de l'ADN de cette région a par la suite permis d'établir, chez huit des dix familles, que cette maladie était associée à la mutation d'un gène particulier dénommé "anaplastic lymphoma kinase" (ALK). La fonction normale de ce gène n'est pas pleinement élucidée, mais il est déjà connu pour être impliqué dans certaines formes de lymphomes ou de cancers du poumon. L'équipe explique aussi avoir retrouvé la même mutation dans 12 % des échantillons conservés à Philadelphie et provenant de neuroblastomes non pas familiaux, mais apparus de manière sporadique.

Pour le docteur Mossé, cette découverte fait qu'il est possible de proposer une méthode simple et non agressive de surveillance chez les jeunes enfants porteurs de cette mutation génétique ou issus de familles connues pour être à risque. Selon elle, cette surveillance pourra notamment être effectuée par des examens échographiques et des tests urinaires et devrait permettre un diagnostic précoce correspondant à de plus grandes chances de survie. Par ailleurs, cette découverte survient alors que des firmes pharmaceutiques cherchent à mettre au point des médicaments anticancéreux ayant le gène ALK pour cible.

"Il s'agit d'un travail très intéressant qui aboutit aux mêmes résultats que ceux, en attente de publication, obtenus par l'équipe dirigée par Olivier Delattre à l'Institut Gustave-Roussy de Paris, explique le professeur Raphaël Rousseau (Centre Léon-Bérard de lutte contre le cancer, Lyon). Ces résultats nous permettent de véritablement progresser d'un point de vue conceptuel dans la compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine de certains cancers. Mais, et tout en comprenant l'enthousiasme de nos collègues américains, il faut, me semble-t-il, se garder de trop vite extrapoler quant aux applications pratiques de cette découverte, notamment pour ce qui est des neuroblastomes sporadiques."

Jean-Yves Nau

(Aug. 18, 2008) — Neuroblastoma is one of the most devastating diagnoses a child can receive. The cancer's victims average 2 years old when the disease is detected, most often by a parent feeling a lump in a child's abdomen. By then, the disease has often reached an advanced stage.

Le neuroblastome est l'un des cancers les plus dévastateurs pour les enfants. Les victimes de ce cancer sont agés de 2 ans environ quand la maldie est détectée le plus souvent par un parent qui sent une bosse dans l'abdomen de l'enfant. alors, la maladie en est souvent à un stage avanvé.

Now, though, University of Texas Medical Branch at Galveston researchers believe they've found a critical weakness in the deadly cancer — one that could lead to the development of a lifesaving therapy. In a paper published this week in the "Proceedings of the National Academy of Sciences," a team led by associate professor of surgery Dr. Dai H. Chung describes cell-culture and animal experiments that demonstrate how shutting down a single biochemical signaling connection dramatically suppresses neuroblastoma tumor formation and slows the cancer's spread.

Mais maintenat les chercheurs pensent avoir trouvé une faiblesse importante à ce cancer. Cela pourrait mener au développement de thérapies qui pourraient sauver des vies. dans un article, un chercheur montre comment arrêter une simple connection biochimique, supprimer la tumeur et empêcher le cancer de se répandre.

Their investigation centered on an intercellular signaling molecule known as gastrin-releasing peptide, or GRP, and the receptor molecule with which it docks on the cell's surface. GRP activates the production of gastrin, a hormone that among other things controls the release of gastric acid in the stomach; GRP is also produced by neuroblastoma cells and acts to accelerate their proliferation, a discovery made earlier by the UTMB group.


"We had previously demonstrated that GRP stimulates the growth of this particular cancer," said Chung. "This time we wanted to demonstrate the opposite effects by targeting GRP receptors in neuroblastoma, to see if we could make the cancer regress."

"Nous avons auparavant démontré que le GRP stimulait la croissance de ce cancer particulier mais maintenant nous voulions démontrer l'effet opposé en ciblant le GRP dans le neuroblastome pour voir si nous pouvions faire régresser le cancer."

To "target" GRP, the researchers took a line of aggressive human neuroblastoma cells and added short-hairpin RNAs, tiny bits of genetic material specifically designed to keep cells from making particular proteins — in this case GRP receptor molecules. Experiments with the GRP-receptor-silenced human neuroblastoma cells revealed that they grew much less quickly than unaltered neuroblastoma cells, and showed less activity on a biochemical signaling pathway that is associated with abnormal cell proliferation.

The scientists then cultured the customized cells in soft agar, a gelatin-like material that gave them no surface to which they could attach themselves. Most cells need be solidly anchored to multiply and form colonies, but neuroblastoma cells (like other cancer cells) thrive in soft agar suspension

"In order for cells in a soft agar colony to proliferate and grow without adhering to a surface, they have to possess malignant properties, as in the original neuroblastoma cells," Chung said. "However, our GRP receptor-silenced neuroblastoma cells behaved like nonmalignant cells — their growth was significantly inhibited, and they formed fewer new colonies."

To further test what effect blocking GRP/GRP receptor binding would have on neuroblastoma in experimental animals, the researchers injected their GRP receptor-silenced neuroblastoma cells into immune-deficient mice. "We wanted to see how these neuroblastoma cells would behave, whether they would grow and/or metastasize to the liver," Chung said. "But instead, tumor growth was significantly attenuated." In control group mice, by contrast, "the cancer cells that expressed the GRP receptors behaved as we expected with rapid growth as well as aggressive liver metastases. The implication is that the metastatic behavior of this cancer is driven by GRP and its receptor."

Although researchers are discussing the use of short-hairpin RNA and other RNA interference techniques as potential therapies for patients with neuroblastoma and other cancers, Chung said, a compound that blocks the GRP receptor has already been approved by the FDA for adult use.

"With the publication of our data, we would like to propose an application involving a number of institutions to move forward with a phase 1 clinical trial using this FDA-approved GRP receptor antagonist for neuroblastoma," Chung said. "We hope to demonstrate the safety of targeting GRP receptors for effective inhibition of neuroblastoma growth and metastasis. This is just such a tragic disease, and with all the advances we're making, we ought to be able to make a dent in it."

Other authors of the PNAS paper, "Gastrin-releasing peptide receptor silencing suppresses the tumorigenesis and metastatic potential of neuroblastoma," were UTMB professor B. Mark Evers, research scientist Jingbo Qiao, research associate JungHee Kang, graduate student Titilope Ishola and instructor Piotr Rychahou. Funding was provided by the National Institutes of Health.