Résistance dans le cancer de l'ovaire.

Inside each ovarian tumor, there are good cells and bad cells. A new paper explains their roles:

    The bad cells are fibroblasts. They work to block chemotherapy, which is why nearly every woman with ovarian cancer becomes resistant to treatment.
    The good cells are immune T cells. They can reverse that resistance.

These findings, reported in Cell, suggest a whole different way of thinking about chemotherapy resistance -- and the potential to harness immunotherapy drugs to treat ovarian cancer.

"Ovarian cancer is often diagnosed at late stages, so chemotherapy is a key part of treatment. Most patients will respond to it at first, but everybody develops chemoresistance. And that's when ovarian cancer becomes deadly," says study author J. Rebecca Liu, M.D., associate professor of obstetrics and gynecology at the University of Michigan.

"In the past, we've thought the resistance was caused by genetic changes in tumor cells. But we found that's not the whole story," she says.

Researchers looked at tissue samples from ovarian cancer patients. They separated the cells by type to study the tumor microenvironment in cells and in mice. They also linked their findings back to actual patient outcomes.

Ovarian cancer is typically treated with cisplatin, a platinum-based chemotherapy. The researchers found that fibroblasts blocked platinum. These cells prevented platinum from accumulating in the tumor and protected tumor cells from being killed off by cisplatin.

Immune T cells, on the other hand, overruled the protection of the fibroblasts. When researchers added the immune T cells to the fibroblasts, the tumor cells began to die off.

"T cells are the soldiers of the immune system. We already know that if you have a lot of T cells in a tumor, you have better outcomes. Now we see that the immune system can also impact chemotherapy resistance," says study author Weiping Zou, M.D., Ph.D., Charles B. de Nancrede Professor of Surgery, Immunology and Biology at the University of Michigan.

By boosting the immune T cells, the researchers were able to overcome the chemotherapy resistance in mouse models. They used interferon, a type of small protein, to manipulate the pathways involved in cisplatin.

The researchers suggest that combining chemotherapy with immunotherapy may be effective against ovarian cancer. PD-L1 and PD-1 pathway blockers are FDA-approved treatments in some cancers, although not ovarian cancer.

"We can imagine re-educating the fibroblasts and tumor cells with immune T cells after chemoresistance develops," Zou says.

"Then we could potentially go back to the same chemotherapy drug that we thought the patient was resistant to. Only now we have reversed that and it's effective again," Liu adds.

This approach requires additional clinical testing and is not currently available to patients. Patients seeking information about current ovarian cancer treatments can call the U-M Cancer AnswerLine at 800-865-1125.


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A l'intérieur de chaque tumeur ovarienne, il y a de bonnes et de mauvaises cellules cellules. Un nouveau document explique leurs rôles:

Les mauvaises cellules sont des fibroblastes. Ils travaillent pour bloquer la chimiothérapie, ce qui explique pourquoi presque toutes les femmes avec cancer de l'ovaire devient résistant au traitement. Les bonnes cellules sont des cellules T immunitaires. Elles peuvent inverser cette résistance.

Ces résultats, publiés dans Cell, suggèrent toute une autre façon de penser à la résistance à la chimiothérapie - et la possibilité d'exploiter des médicaments d'immunothérapie pour traiter le cancer de l'ovaire.

"Le cancer de l'ovaire est souvent diagnostiqué à un stade avancé, de sorte que la chimiothérapie est un élément clé du traitement. La plupart des patients vont répondre à au début, mais tout le monde développe la chimiorésistance. c'est alors que le cancer de l'ovaire devient mortel», dit-auteur de l'étude Rebecca J. Liu, MD, professeur associé d'obstétrique et de gynécologie à l'Université du Michigan.

"Dans le passé, nous avons pensé que la résistance a été causée par des changements génétiques dans les cellules tumorales. Mais nous avons constaté que ce n'est pas toute l'histoire," dit-elle.

Les chercheurs ont examiné des échantillons de tissus provenant de patients atteints de cancer de l'ovaire. Ils ont séparés les cellules par type pour étudier le microenvironnement tumoral dans des cellules et chez la souris. Ils ont également lié leurs conclusions aux résultats réels des patients.

Le cancer de l'ovaire est habituellement traitée avec du cisplatine, une chimiothérapie à base de platine. Les chercheurs ont découvert que les fibroblastes bloquent le platine. Ces cellules ont empêché l'accumulation de platine dans la tumeur et ont protégés les cellules tumorales d'être tuées par le cisplatine.

Les cellules T immunitaires, d'autre part, annulent la protection des fibroblastes. Lorsque les chercheurs ont ajouté les cellules T immunitaires aux fibroblastes, les cellules tumorales ont commencé à mourir.

«Les cellules T sont les soldats du système immunitaire. Nous savons déjà que si vous avez beaucoup de cellules T dans une tumeur, vous avez de meilleurs résultats. Maintenant, nous voyons que le système immunitaire peut aussi avoir un impact sur la résistance à la chimiothérapie», dit-auteur de l'étude Weiping Zou, MD, Ph.D., Charles B. de professeur Nancrede de chirurgie, d'immunologie et de biologie à l'Université du Michigan.

En stimulant les cellules T immunitaires, les chercheurs ont réussi à surmonter la résistance à la chimiothérapie dans des modèles de souris. Ils ont utilisé l'interféron, un type de petites protéines, pour manipuler les voies impliquées dans la cisplatine.

Les chercheurs suggèrent que la combinaison de la chimiothérapie avec l'immunothérapie peut être efficace contre le cancer de l'ovaire. Les bloqueurs de PD-L1 et PD-1 sont des traitements approuvés par la FDA dans certains cancers, mais pas le cancer des ovaires.

"Nous pouvons imaginer rééduquer les fibroblastes et les cellules tumorales avec des cellules T immunitaires après que la chimiorésistance se développe», dit Zou.

"Ensuite, nous pourrions potentiellement revenir au même médicament de chimiothérapie duquel nous avons pensé que le patient était résistant. Seulement maintenant, nous avons inversé cela et il est à nouveau efficace», ajoute Liu.

Cette approche requiert des essais cliniques supplémentaires et elle n'est pas actuellement disponible pour les patients.

Resistance to chemotherapy is a major problem for those suffering from ovarian cancer--a problem that prevents a cure from a disease dubbed the "silent killer." University of Georgia researchers are giving patients new hope with recent findings that help pinpoint the mechanisms causing chemoresistance.

Over the last five years, UGA College of Pharmacy associate professors Mandi Murph and Shelley Hooks have discovered that a type of protein known as RGS10 impacts the effectiveness of ovarian cancer chemotherapy. Murph also discovered that mTOR signaling, a protein encoded by the mTOR gene, drives the effects of RGS10.

Resistance to chemotherapy that was previously very effective is a major roadblock that prevents better outcomes in this disease. Finding mTOR as the mechanism of RGS10's effects could help explain the unique features of chemoresistant cancer cells.

"Chemoresistance to ovarian cancer is what kills women," Hooks said. "It's the deadliest gynecologic cancer. Most women with ovarian cancer will have their tumors come back."

"Within two years, 85 percent of women will have their cancer come back in a more aggressive form," Murph said. "It is during that time that they won't respond to the chemotherapy."

Their article, "Cellular deficiency in the RGS10 protein facilitates chemoresistant ovarian cancer," reviews over five years worth of research on RGS10 and was published in Future Medicinal Chemistry.

Their findings on RGS10 have jump-started an interest in the protein as well as created several major research articles on the topic.

"RGS10 is basically an off switch. It does very little," Murph said. "However, it's important because when it gets turned off, a person will become resistant to chemotherapy.

"mTOR essentially determines the survival of [cells], which in turn indicates whether chemotherapy will be successful. It's exciting to have found this piece of the puzzle."

In their past articles, Hooks and Murph tested cells to see how they would react to common chemotherapy medicines. They were able to manipulate the sensitivity of ovarian cancer cells to common chemotherapy treatments like paclitaxel, cisplatin and vincristine by changing RGS10 expression.

"Depending on the expression levels of RGS10, the chemotherapy for ovarian cancer is more or less effective," Hooks explained. They also found that RGS10 is epigenetically silenced, meaning that the protein is turned off due to external or environmental factors and not genetics.

"If there were a way to reverse silencing of the RGS10 protein, then we could potentially restore sensitivity to drugs," she explained. "It would mean a better chance of survival for women with ovarian cancer."

While RGS10 is responsible for chemoresistance, it could also be the key to improving treatment of chemotherapy.

"Chemoresistance prevents us from curing the disease," Murph said. "If we can cure chemoresistance, we can cure ovarian cancer."

Currently, platinum chemotherapy drugs, like paclitaxel and carboplatin are used as a one-size-fits-all treatment for ovarian cancer patients. However, chemoresistance to platinum drugs remains a serious challenge to curing ovarian cancer.

Murph recommends more research on mTOR inhibitors to see how they can be modified to respond to chemotherapy.

"Five years ago, this field of RGS10 cancer research didn't exist," she said. "But Dr. Hooks and I have been able to create this area of research and lead it. Before no one knew or cared about RGS10 effects in cancer cells. Now we have more research that could contribute to improving chemotherapy."


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La résistance à la chimiothérapie est un problème majeur pour les personnes souffrant de cancer de l'ovaire - un problème qui empêche la guérison d'une maladie surnommé le «tueur silencieux». Des chercheurs de Géorgie donnent aux patients un nouvel espoir avec des découvertes récentes qui aident à identifier les mécanismes responsables de la chimiorésistance.

Au cours des cinq dernières années, les professeurs associés Mandi Murph et Shelley Hooks ont découvert qu'un type de protéine appelée RGS10 a de l'effet sur l'efficacité de la chimiothérapie du cancer de l'ovaire. Murph a également découvert que la signalisation de mTOR, une protéine codée par le gène de la protéine mTOR, entraîne les effets de RGS10.

La résistance à la chimiothérapie qui était auparavant très efficace est un obstacle majeur qui empêche de meilleurs résultats dans cette maladie. Découvrir mTOR comme le mécanisme des effets de RGS10 pourrait aider à expliquer les caractéristiques uniques de cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie.

"La Chimiorésistance au cancer de l'ovaire est ce qui tue les femmes", a déclaré Hooks. «C'est le plus meurtrier des cancers gynécologiques. La plupart des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire verront leurs tumeurs revenir."

"En deux ans, 85 pour cent des femmes ont leur cancer revenir sous une forme plus agressive", a déclaré Murph. "C'est à ce moment qu'elles ne répondent pas à la chimiothérapie."

Leur article, «le déficit cellulaire dans la protéine RGS10 facilite la résistance au cancer de l'ovaire." a résumé plus de cinq ans de la recherche sur RGS10 et a été publié dans l'avenir Medicinal Chemistry.

Leurs conclusions sur RGS10 ont commencé un intérêt sur la protéine ainsi que plusieurs grands articles de recherche créés sur le sujet.

»RGS10 est essentiellement un interrupteur. Il fait très peu", a déclaré Murph. "Cependant, il est important parce que quand il est éteint, une personne va devenir résistantes à la chimiothérapie.

"MTOR détermine essentiellement la survie des cellules [], qui à son tour indique si la chimiothérapie sera couronnée de succès. Il est excitant d'avoir trouvé cette pièce du puzzle."

Dans leurs articles passés, Hooks et Murph ont testé des cellules pour voir comment elles réagiraient à des médicaments de chimiothérapie courants. Ils ont réussi à manipuler la sensibilité des cellules cancéreuses de l'ovaire aux traitements de chimiothérapie courants comme le paclitaxel, la cisplatine et la vincristine en changeant l'expression RGS10.

"Selon les niveaux d'expression de RGS10, la chimiothérapie pour le cancer de l'ovaire est plus ou moins efficace," a expliqué Hooks. Ils ont également constaté que RGS10 est "rendu silencieux" de façon épigénétique, ce qui signifie que la protéine est désactivée en raison de facteurs externes ou environnementales, et non génétique.

"S'il y avait un moyen d'inverser le silençage de la protéine RGS10, alors nous pourrions potentiellement restaurer la sensibilité aux médicaments," at-elle expliqué. "Cela signifierait une meilleure chance de survie des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire."

Alors que RGS10 est responsable de la chimiorésistance, il pourrait aussi être la clé de l'amélioration du traitement de la chimiothérapie.

"La chimiorésistance nous empêche de guérir la maladie», a déclaré Murph. «Si nous pouvons guérir la chimiorésistance, nous pouvons guérir le cancer de l'ovaire."

Actuellement, les agents chimiothérapeutiques du platine, tels que le paclitaxelet le carboplatine sont utilisés comme un tout, une taille unique, pour le traitement des patientes atteintes de cancer de l' . Cependant, la chimiorésistance aux médicaments de platine reste un sérieux défi pour le traitement du cancer de l'ovaire.

Murph recommande davantage de recherches sur les inhibiteurs de mTOR pour voir comment ils peuvent être modifiés pour répondre à la chimiothérapie.

"Il y a cinq ans, ce domaine de la recherche sur le cancer RGS10 n'existait pas," dit-elle. "Mais le Dr Hooks et moi avons été en mesure de créer ce domaine de recherche et de la conduire. Avant on ne savait pas ou on ne se souciait pas des effets RGS10 dans les cellules cancéreuses. Maintenant, nous avons plus de recherche qui pourrait contribuer à l'amélioration de la chimiothérapie."

août 2015

The regulator of G protein signaling 10 (RGS10) protein is a GTPase activating protein that accelerates the hydrolysis of GTP and therefore canonically inactivates G proteins, ultimately terminating signaling. Rheb is a small GTPase protein that shuttles between its GDP- and GTP-bound forms to activate mTOR. Since RGS10 suppression augments ovarian cancer cell viability, we sought to elucidate the molecular mechanism. Following RGS10 suppression in serum-free conditions, phosphorylation of mTOR, the eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (4E-BP1), p70S6K and S6 Ribosomal Protein appear. Furthermore, suppressing RGS10 increases activated Rheb, suggesting RGS10 antagonizes mTOR signaling via the small G-protein. The effects of RGS10 suppression are enhanced after stimulating cells with the growth factor, lysophosphatidic acid, and reduced with mTOR inhibitors, temsirolimus and INK-128. Suppression of RGS10 leads to an increase in cell proliferation, even in the presence of etoposide. In summary, the RGS10 suppression increases Rheb-GTP and mTOR signaling in ovarian cancer cells. Our results suggest that RGS10 could serve in a novel, and previously unknown, role by accelerating the hydrolysis of GTP from Rheb in ovarian cancer cells.

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Le régulateur de G de signalisation de la protéine 10 (RGS10) est une protéine activant GTPase qui accélère l'hydrolyse de GTP et inactive les protéines G, en terminant sa signalisation en fin de compte. Rheb est une petite protéine GTPase qui fait la navette entre ses formes GDP et GTP pour activer mTOR.

Parce que la suppression RGS10 augmente la viabilité des cellules de cancer de l'ovaire, nous avons cherché à élucider le mécanisme moléculaire. À la suite de la suppression de RGS10 dans des conditions sans sérum, la phosphorylation de la protéine mTOR, les protéines d'initiation de la traduction eucaryote 4E binding protein 1 (4E-BP1), p70S6K et les protéines S6 ribosomale apparaissent.

En outre, la suppression de l'augmentation RGS10 activés Rheb, suggérant RGS10 antagonise signalisation mTOR par le G-petite protéine. Les effets de la suppression RGS10 sont améliorées après la stimulation des cellules avec le facteur de croissance, l'acide lysophosphatidique et réduits avec des inhibiteurs de mTOR, temsirolimus et INK-128.

La suppression de RGS10 conduit à une augmentation de la prolifération des cellules, même en présence d'étoposide. En résumé, la suppression RGS10 augmente Rheb-GTP et la signalisation de mTOR dans les cellules cancéreuses de l'ovaire. Nos résultats suggèrent que RGS10 pourrait servir dans un nouveau, et jusque-là inconnu, rôle en accélérant l'hydrolyse de GTP de Rheb dans les cellules cancéreuses de l'ovaire.

(Aug. 20, 2008) — Two independent papers in the August 15th issue of Genes & Development identify the Rheb GTPase as a novel oncogene and a promising new chemotherapeutic target.

2 articles différents identifie le " Rheb GTPase" comme un nouvel agent oncogène et une cible à partir de laquelle faire des médicaments.


The first paper, from Dr. Pier Paolo Pandolfi (BIDMC and Harvard Medical School) and colleagues, demonstrates that the Ras-like small GTPase, Rheb, is directly involved in prostate tumorigenesis.

Le premier article démontre que cette molécule est directement impliquée dans le processus de cancérisation de la prostate.


Through the overexpression of Rheb specifically in prostate tissue of live mice, the researchers were able to show that increased Rheb signaling activity is sufficient to induce low-grade prostate neoplasias. Furthermore, in combination with decreased PTEN activity, Rheb overexpression can stimulate aggressive prostate tumor formation.

Par la sur-expression de Rheb dans les tissus d'une souris vivante, les chercheurs furent capables de montrer l'augmentation de cette molécule est capable dA'morcer le premier stage de la cancérisation et après en combinaison avec le déclin de l'Activité du gène Pten, la surexpression de RHeb stimule la formation de tumeurs agressives.

"The identification of Rheb as a gene involved in the pathogenesis of cancer opens new avenues for the development of anti-cancer therapies, as Rheb is an inherently 'druggable' target. Indeed, we are already testing such drugs alone, and in combination with other chemotherapeutics in faithful animal models," explains Dr. Pandolfi.

L'identification de cet oncogène amène à le cibler par d'éventuels médicaments déja testés sur des animaux vivants.

In the accompanying paper, Dr. Hans-Guido Wendel (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) and colleagues present evidence that Rheb can also function as an oncogene in lymphomagenesis.

Using an experimental animal model of human lymphoma, the researchers demonstrated that Rheb overexpression contributes to lymphoma formation. They also pinpointed Rheb overexpression as a naturally occurring genetic mutation in human patient-derived lymphoma tumor samples. In addition, Dr. Wendel and colleagues found that the targeted inhibition of Rheb can effectively counteract tumor progression in lymphomas with this unique genetic signature.

En utilisant des modèles animaux du lymphomes, les chercheurs ont aussi démontré le rôle de Rheb dans la formation du cancer lymphatique.

Dr. Wendel emphasizes that "The key clinical implication is that Rheb levels in tumor tissue could indicate patients that will benefit from relatively non-toxic therapies with targeted drugs like rapamyicn or inhibitors of the farnesyltransferase enzyme."

L'application clinique de ceci pourrait êtrede pouvoir indiquer des patients qui bénificieraient de médicaments moions toxiques.