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 Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.

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Denis
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMer 13 Mar 2019 - 12:34

L'analyse de 19 essais cliniques testant l'efficacité de traitements du cancer par immunothérapie montre que ce nouvel arsenal thérapeutique donne des résultats durables chez 25 % des patients en moyenne, a indiqué vendredi l'Institut Curie.

Les médicaments d'immunothérapie, qui cherchent à déclencher une réponse immunitaire du corps contre les cellules cancéreuses, ont bouleversé la prise en charge des cancers depuis quelques années. Mais ils ne sont souvent efficaces que chez une minorité de patients, avec de fortes disparités d'un type de cancer à l'autre.

« Nous avons cherché à quantifier la proportion de patients qui répondent de façon durable aux traitements par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et à la comparer avec d'autres familles de médicaments », expliquent des chercheurs de l'Institut Curie et d'autres centres français de recherche sur le cancer, dans un article publié dans la revue JCO Precision Oncology.

L'immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle (ou checkpoint) fait appel à des anticorps qui bloquent les points de régulation du système immunitaire, utilisés par la tumeur pour échapper aux défenses de l'organisme.

Les chercheurs définissent une « réponse durable au traitement » comme le fait d'avoir une durée de survie sans progression du cancer plus de trois fois supérieure à la durée médiane de survie sans progression du cancer de l'ensemble des patients.

Le passage en revue de 19 études internationales menées sur 11 640 patients atteints par différents types de cancers montre que 25 % des patients traités par immunothérapie ont présenté cette « réponse durable », contre seulement 11 % chez ceux qui ont reçu une autre famille de traitements (chimiothérapie ou thérapie ciblée).

Selon les études analysées, le taux de réponse prolongée à l'immunothérapie variait de 12 % à 39 %, a précisé à l'AFP Christophe Le Tourneau, cancérologue responsable des essais cliniques précoces à l'Institut Curie.

Parmi les patients traités par immunothérapie, 30 % ont par ailleurs eu une survie globale plus de deux fois plus longue que la moyenne de tous les patients, contre 23 % chez ceux traités par d'autres médicaments.

Ce qui confirme « l'intérêt des médecins à prescrire l'immunothérapie à des stades plus précoces de cancers », note l'Institut Curie.

Ces résultats pourront servir de référence à la communauté scientifique « en vue de comparer l'efficacité des nouvelles stratégies thérapeutiques en cours d'évaluation », souligne le Pr Le Tourneau.

De nombreux essais cliniques sont en cours, 30 rien qu'à l'Institut Curie, testant différentes approches d'immunothérapie.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeLun 2 Juil 2018 - 12:44

John Ryan est l'un des miraculés du centre anticancéreux de l'hôpital Johns Hopkins, à Baltimore. Un traitement lui a sauvé la vie depuis la découverte de son cancer du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307171 : l'immunothérapie, un médicament efficace chez une minorité de patients, mais qui est en plein essor.

Le témoignage de cet ancien spécialiste des réacteurs nucléaires militaires, qui fêtera ses 74 ans en juillet, illustre les promesses et les failles de l'immunothérapie, dans laquelle l'industrie pharmaceutique investit lourdement.

D'un côté, John a pu assister aux cérémonies de diplôme de trois de ses enfants et sera présent au mariage d'une de ses filles cet été alors qu'en juin 2013, les médecins lui donnaient 18 mois à vivre. « Je suis content d'être là pour voir ça », dit-il à l'AFP.

De l'autre, il a rencontré dans les salles d'attente de nombreux patients n'ayant pas eu sa chance. « En cinq ans, j'ai perdu beaucoup d'amis », regrette le retraité.

Il existe deux grandes catégories de médicaments contre le cancer.

La chimiothérapie qui, depuis des décennies, vise à tuer les tumeurs, mais le produit est si toxique qu'il attaque également les cellules saines, provoquant de terribles effets secondaires : diarrhée, nausées, épuisement, perte de cheveux ou de poids... C'est ce qu'a reçu John Ryan en 2013, sans effet sur sa tumeur.

L'immunothérapie, elle, aide le système immunitaire à détecter et à tuer les cellules cancéreuses qui, autrement, lui sont souvent invisibles.

Épuisé par la chimiothérapie, en douleurs et en chaise roulante, John Ryan est parvenu à participer fin 2013 à l'essai clinique d'un de ces médicaments, le nivolumab (marque Opdivo). Il se prend par intraveineuse à l'hôpital, toutes les deux semaines puis une fois par mois dans son cas.

Sa tumeur a rapidement disparu et, 104 injections plus tard, les effets secondaires se limitent à des démangeaisons.

« Je me farcis de l'immunothérapie et je vis bien, j'ai une super qualité de vie », raconte John, qui a retrouvé son poids normal.

Mais récemment, une masse est apparue dans son poumon droit, traitée par radiothérapie.

Une minorité de patients

Certains vétérans de la lutte contre le cancer sont prudents, après avoir été déçus autrefois par de nouveaux traitements censés guérir le cancer.

Mais beaucoup considèrent l'immunothérapie comme un tournant. Ce qui explique que plus de 30 médicaments soient en développement, et 800 essais cliniques en cours, selon le décompte d'Otis Brawley, directeur médical de l'American Cancer Society.

Julie Brahmer, la cancérologue de John, traite environ un tiers de ses patients initialement par immunothérapie. L'hôpital accueille de nombreux essais cliniques donc ce chiffre n'est pas représentatif de l'ensemble des hôpitaux américains.

Les médecins sont très intrigués par la rémission exceptionnellement longue d'une minorité de patients, comme John : 10 à 15 %, selon le directeur du centre, William Nelson. Les rémissions normales sont plutôt d'un an et demi à deux ans.

La chimiothérapie et la radiothérapie restent néanmoins les traitements dominants.

Mais ces dernières années, plusieurs essais cliniques et études ont secoué le monde de la cancérologie, en montrant qu'il était possible de mieux traiter le cancer sans nécessairement avoir recours à ces traitements lourds.

Traitements personnalisés

Un exemple spectaculaire concerne la prostate. Les chercheurs se sont aperçus que les recommandations de dépistage élargi ont eu un effet pervers : trop de tumeurs qui ne se seraient jamais développées ont été opérées. Or une telle intervention peut provoquer incontinence et perte d'érection.

Pour le cancer du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307163 , une grande étude publiée en juin a stupéfait les médecins en montrant que pour des dizaines de milliers de femmes chaque année, la chimiothérapie n'était, en fait, pas nécessaire après la chirurgie. Un traitement hormonal seul est aussi efficace.

À cela s'ajoute les analyses génétiques de plus en plus précises et rapides des tumeurs des patients. Johns Hopkins a un laboratoire de génomique pour aider les médecins à personnaliser les traitements, au lieu d'appliquer un standard par organe.

« Nous avons de plus en plus d'outils qui nous permettent de dire, tel patient doit être traité, mais pas celui-ci. Nos recommandations sont meilleures », résume William Nelson.

Certains cancers restent en marge de toutes ces avancées, comme le cancer du cerveau.

Mais pour les cancers du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307163 , du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307141 et du rectum, de la Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307098 et du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307171 , la recherche avance « doucement, mais sûrement », conclut le docteur Nelson.

Le docteur Brahmer espère qu'un jour, le cancer du poumon métastatique sera traité comme « une maladie chronique ».

John Ryan résume cela d'une formule : « Mon but est de mourir d'autre chose que d'un cancer du poumon ».
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeJeu 21 Déc 2017 - 15:35

By screening millions of molecular targets, researchers have uncovered a tumor beacon detected by the immune cells of two patients with colorectal cancer.

The screening technology, developed by Howard Hughes Medical Institute Investigator (HHMI) Christopher Garcia and colleagues after almost 20 years of basic molecular studies of the immune system, may ultimately lead to more effective immunotherapies, which harness the body's immune system to fight cancer. "This is going to widen the scope of our understanding for how tumors are recognized," says Garcia, a protein engineer at the Stanford University School of Medicine.

More broadly, the method, reported online December 21, 2017, in the journal Cell, promises to illuminate how immune cells lock onto targets, the cellular recognition at the heart of autoimmune disorders and infections. Without a systematic way to look for these signals, many details of immune cells' recognition capabilities have remained a mystery.

One type of immune cell, called a tumor-infiltrating lymphocyte, can invade tumors and help destroy cancer cells. Tumor-infiltrating lymphocytes have captured the attention of cancer researchers eager to supercharge these cells' tumor-killing abilities. This destruction depends on lymphocytes correctly detecting cancer signals -- bits of protein called antigens that cancer cells display on their surface. Lymphocytes use proteins called T-cell receptors to lock on to these cancer signals, many of which are unknown.

In 2014, Garcia and colleagues published an article in Cell reporting a discovery that T-cell receptors were far more specific for their targets than originally thought. They were able to make this discovery by developing a biochemical method to sift through millions of antigens that might be detected by T-cell receptors. In the new work, they apply a similar method to tumor samples from two colorectal cancer patients, this time searching for the actual targets of patients' tumor-invading lymphocytes.

Along with graduate student Marvin Gee, Garcia enlisted the collaboration of Mark Davis, an HHMI investigator at Stanford University. Davis's laboratory has developed ways to read the DNA sequences of single lymphocytes -- information that helped researchers hunt for immune cells' targets. First, Davis and post-doctoral fellow Arnold Han isolated and characterized T-cell receptors from two patients with colorectal cancer. Next, the researchers used those precise T-cell receptors as bait, a labor-intensive process that involves searching through hundreds of millions of signals that cancer cells might display. These signals, short strings of amino acids, represent molecular needles in an enormous haystack.

But the method worked. And the researchers discovered something surprising: Out of a huge number of possibilities, the T-cell receptors from both patients recognized the same tumor antigen. The results support the approach of developing broadly effective cancer treatments based on the immune system. "We have to find antigens that are shared across multiple different patients, so that one treatment can serve many different people," Garcia says.

These shared signals could prove useful in several ways. In laboratories, researchers could genetically engineer T-cell receptors to recognize common cancer antigens. Once introduced into a patient's body, these cells would make a beeline to the tumor cells. A related approach would turn the cancer antigen itself into a vaccine. After an injection, this cancer vaccine would teach existing immune cells to recognize and combat the rogue cells.

The new results have implications that reach far beyond cancer, too. The method could illuminate the cellular details of autoimmune disorders, infectious diseases or any other process that involves T-cell receptors, Garcia says.

The current findings were rooted in a result from 1996, when Garcia and colleagues first solved the 3-D structure of a T-cell receptor bound to a target. Since then, the work has moved steadily from basic research to clinically relevant insights, Garcia says. "This is a great example of how starting with the most reductionist approach can lead you to very powerful insights with clinical relevance," he says. "If you invest in the most basic discovery science, and you go deep enough on an important problem, here's what can come out the other end."

---

En criblant des millions de cibles moléculaires, les chercheurs ont découvert une balise tumorale détectée par les cellules immunitaires de deux patients atteints d'un cancer colorectal.

La technologie de dépistage, développée par Christopher Garcia, chercheur au Howard Hughes Medical Institute (HHMI) et ses collègues après près de 20 ans d'études moléculaires de base du système immunitaire, pourrait aboutir à des immunothérapies plus efficaces pour lutter contre le cancer. "Cela va élargir la portée de notre compréhension de la façon dont les tumeurs sont reconnues", explique Garcia, un ingénieur en protéines à la Stanford University School of Medicine.

Plus largement, la méthode, rapportée en ligne le 21 décembre 2017, dans la revue Cell, promet d'éclairer la façon dont les cellules immunitaires se greffent sur des cibles, la reconnaissance cellulaire au cœur des maladies auto-immunes et des infections. Sans une manière systématique de rechercher ces signaux, de nombreux détails sur les capacités de reconnaissance des cellules immunitaires sont restés un mystère.

Un type de cellule immunitaire, appelé lymphocyte infiltrant la tumeur, peut envahir les tumeurs et aider à détruire les cellules cancéreuses. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs ont attiré l'attention des chercheurs sur le cancer désireux de suralimenter les capacités de destruction tumorale de ces cellules. Cette destruction dépend de la détection correcte par les lymphocytes des signaux cancéreux - des fragments de protéines appelés antigènes que les cellules cancéreuses affichent à leur surface. Les lymphocytes utilisent des protéines appelées récepteurs des lymphocytes T pour se fixer à ces signaux cancéreux, dont beaucoup sont inconnus.

En 2014, Garcia et ses collègues ont publié un article dans Cell rapportant une découverte selon laquelle les récepteurs des lymphocytes T étaient bien plus spécifiques à leurs cibles que prévu. Ils ont été capables de faire cette découverte en développant une méthode biochimique pour passer au crible des millions d'antigènes qui pourraient être détectés par les récepteurs des lymphocytes T. Dans le nouveau travail, ils appliquent une méthode similaire à des échantillons de tumeurs provenant de deux patients atteints de cancer colorectal, cette fois à la recherche des cibles réelles des lymphocytes envahisseurs de tumeurs des patients.

Avec Marvin Gee, un étudiant diplômé, Garcia a fait appel à Mark Davis, un chercheur HHMI de l'Université de Stanford. Le laboratoire de Davis a mis au point des moyens de lire les séquences d'ADN de lymphocytes simples - des informations qui ont aidé les chercheurs à rechercher les cibles des cellules immunitaires. Tout d'abord, Davis et le chercheur postdoctoral Arnold Han ont isolé et caractérisé les récepteurs des lymphocytes T de deux patients atteints d'un cancer colorectal. Ensuite, les chercheurs ont utilisé ces récepteurs précis des lymphocytes T comme appât, un processus exigeant en main-d'œuvre qui consiste à chercher à travers des centaines de millions de signaux que les cellules cancéreuses pourraient afficher. Ces signaux, de courtes chaînes d'acides aminés, représentent des aiguilles moléculaires dans une énorme meule de foin.

Mais la méthode a fonctionné. Et les chercheurs ont découvert quelque chose de surprenant: sur un très grand nombre de possibilités, les récepteurs des cellules T des deux patients ont reconnu le même antigène tumoral. Les résultats soutiennent l'approche de développer des traitements contre le cancer largement efficaces basés sur le système immunitaire. «Nous devons trouver des antigènes qui sont partagés entre plusieurs patients différents, de sorte qu'un traitement puisse servir à plusieurs personnes différentes», explique M. Garcia.

Ces signaux partagés pourraient s'avérer utiles de plusieurs façons. En laboratoire, les chercheurs pourraient concevoir génétiquement les récepteurs des lymphocytes T afin de reconnaître les antigènes communs du cancer. Une fois introduites dans le corps du patient, ces cellules feraient une ligne vers les cellules tumorales. Une approche apparentée transformerait l'antigène du cancer lui-même en un vaccin. Après une injection, ce vaccin contre le cancer apprend aux cellules immunitaires existantes à reconnaître et à combattre les cellules malignes.

Les nouveaux résultats ont des implications qui vont bien au-delà du cancer. La méthode pourrait éclairer les détails cellulaires des maladies auto-immunes, des maladies infectieuses ou de tout autre processus impliquant les récepteurs des lymphocytes T, dit Garcia.

Les résultats actuels ont été enracinés dans un résultat de 1996, lorsque Garcia et ses collègues ont d'abord résolu la structure tridimensionnelle d'un récepteur de cellules T lié à une cible. Depuis lors, le travail s'est progressivement déplacé de la recherche fondamentale vers des perspectives cliniquement pertinentes, dit Garcia. «Il s'agit d'un excellent exemple de la façon dont l'approche la plus réductionniste peut vous mener à des idées très pertinentes sur le plan clinique», dit-il. "Si vous investissez dans la science de la découverte la plus fondamentale, et que vous approfondissez un problème important, voici ce qui peut arriver à l'autre extrémité."
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeLun 20 Nov 2017 - 22:46

Researchers at Cardiff University have found a way to boost the cancer-destroying ability of the immune system's T-cells, offering new hope in the fight against a wide range of cancers.

Using CRISPR genome editing, the team took the genetic engineering of killer T-cells one step further by removing their non-cancer specific receptors and replacing them with ones that would recognise specific cancer cells and destroy them.

Dr Mateusz Legut from Cardiff University, who led the study while undertaking a Cancer Research UK funded PhD in the laboratory of Professor Andrew Sewell, said: "Up until now, T-cells engineered to fight cancer had two kinds of receptors -- the therapeutic one that was added in the lab, and their own naturally existing one. Since there is only limited 'space' on a cell for receptors, cancer-specific ones need to compete with the cell's own receptors to perform their function. More often than not, the cell's own receptors win that competition, and leave 'space' for only a very limited number of newly introduced, cancer-specific receptors, which means that T-cells engineered with the current technology never reach their full potential as cancer killers.

"The T-cells we made using genome editing do not have any of their own T-cell receptors left, and therefore the only receptor they can use is the one specific for cancer. As a result, these cells can be a thousand times better at seeing and killing cancer than the cells prepared using the current methodology."

T-cells are a part of the immune system that normally helps us fight off bacterial and viral infections, such as the flu virus. Some T-cells are also able to attack cancer cells. Augmenting and harnessing the anti-cancer activity of the body's own T-cells has led to the development of so-called immunotherapies which are now transforming the field of cancer treatment, even giving hope to patients with final stage disease.

The team believe that in time new improvements in gene editing technology are set to revolutionise cancer immunotherapy, making the treatments, which are unprecedented in their effectiveness, applicable to wider cohorts of patients suffering from different types of the disease.

Professor Andrew Sewell, from Cardiff University's School of Medicine, said: "The improvement in the sensitivity of cancer recognition that can be achieved by editing out the existing natural receptor and then replacing it with one that sees cancer cells is remarkable. Future clinical applications are likely to now make use of this advancement."

Professor Oliver Ottmann, Head of Haematology at Cardiff University and co-lead of the Cardiff Experimental Cancer Medicine Centre (ECMC), who is also co-author of the study, added: "Immunotherapy -- harnessing the body´s own immune cells -- has become the most potent and promising new treatment for a range of cancers and represents one of the biggest breakthroughs in cancer treatment in memory.

"I believe that our improved method of making cancer-specific T-cells will guide a new generation of clinical trials and be used by researchers in the laboratory to discover new cancer-specific T-cell receptors and new targets for cancer therapy."

---

Des chercheurs de l'Université de Cardiff ont trouvé un moyen de stimuler la capacité de destruction des cellules T du système immunitaire, offrant un nouvel espoir dans la lutte contre un large éventail de cancers.

En utilisant l'édition du génome CRISPR, l'équipe a poussé un peu plus loin le génie génétique des lymphocytes T tueurs en supprimant leurs récepteurs non cancéreux et en les remplaçant par des récepteurs capables de reconnaître des cellules cancéreuses spécifiques et de les détruire.

Le Dr Mateusz Legut de l'Université de Cardiff, qui a dirigé l'étude alors qu'il était titulaire d'un doctorat financé par Cancer Research UK dans le laboratoire du professeur Andrew Sewell, a déclaré: «Jusqu'à présent, les cellules T conçues pour combattre le cancer présentaient deux types de récepteurs: Comme il n'y a qu'un «espace» limité sur une cellule pour les récepteurs, ceux qui sont spécifiques au cancer doivent rivaliser avec les propres récepteurs de la cellule pour remplir leur fonction. , les propres récepteurs de la cellule gagnent cette compétition et ne laissent qu'un «petit espace» pour un nombre très limité de nouveaux récepteurs spécifiques au cancer, ce qui signifie que les cellules T développées avec la technologie actuelle n'atteignent jamais leur potentiel de cancérigènes.

"Les cellules T que nous avons fabriquées à l'aide de l'édition du génome n'ont plus leurs propres récepteurs des lymphocytes T et, par conséquent, le seul récepteur qu'ils peuvent utiliser est celui spécifique du cancer, ce qui peut être mille fois mieux pour voir et pour tuer le cancer que les cellules préparées en utilisant la méthodologie actuelle. "

Les cellules T font partie du système immunitaire qui nous aide habituellement à combattre les infections bactériennes et virales, comme le virus de la grippe. Certaines cellules T sont également capables d'attaquer les cellules cancéreuses. L'augmentation et l'exploitation de l'activité anticancéreuse des lymphocytes T du corps ont conduit au développement d'immunothérapies qui transforment maintenant le domaine du traitement du cancer, donnant même de l'espoir aux patients en phase terminale.

L'équipe croit qu'avec le temps, de nouvelles améliorations dans la technologie d'édition génétique vont révolutionner l'immunothérapie du cancer, rendant les traitements, dont l'efficacité est sans précédent, applicables à des cohortes plus larges de patients souffrant de différents types de maladies.

Le professeur Andrew Sewell, de l'école de médecine de l'Université de Cardiff, a déclaré: "L'amélioration de la sensibilité de la reconnaissance du cancer qui peut être obtenue en éditant le récepteur naturel existant et en le remplaçant par celui qui voit les cellules cancéreuses est remarquable. Les futurs applications cliniques sont susceptibles de faire maintenant bon usage de cette amélioration. "

Le professeur Oliver Ottmann, chef de l'hématologie à l'Université de Cardiff et co-responsable du Centre expérimental de médecine cancéreuse de Cardiff (ECMC), également co-auteur de l'étude, a ajouté: «L'immunothérapie - exploiter les cellules immunitaires du corps - - est devenu le nouveau traitement le plus puissant et le plus prometteur pour une gamme de cancers et représente l'une des plus grandes percées dans le traitement du cancer.

"Je crois que notre méthode améliorée de fabrication de lymphocytes T spécifiques au cancer guidera une nouvelle génération d'essais cliniques et sera utilisée par les chercheurs du laboratoire pour découvrir de nouveaux récepteurs de lymphocytes T spécifiques au cancer et de nouvelles cibles pour le traitement du cancer."
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMar 5 Sep 2017 - 19:11

Immunotherapy is an emerging field in the global fight against cancer, even though scientists and clinicians have been working for decades to find ways to help the body's immune system detect and attack cancerous cells. Doug Mahoney's lab at the University of Calgary recently discovered an immunotherapy that uses existing cancer drugs in a whole new way.

"What we found is a combination of cancer therapies that complement each other in helping the immune system clear the cancer," says Mahoney, PhD, assistant professor in the departments of Microbiology, Immunology and Infectious Diseases, and Biochemistry and Molecular Biology at the Cumming School of Medicine and member of the Arnie Charbonneau Cancer and Alberta Children's Hospital Research Institutes. "Our results suggest that we've been looking at these cancer drugs the wrong way -- as tumour-targeting drugs -- instead of what we now feel is their most important biological role: as immune stimulating therapy."

Cancer cells are smart; they know how to hide from the body's own immune system. Cancer cells also know how to control certain immune cells. Like a cruel form of mind control, some cancerous tumours can reprogram some immune cells to "block" other immune cells from attacking, leaving the tumour free to grow.

Treatments aimed at revving up the immune system's attack on the cancer may be the most promising approach to cancer therapy since combination chemotherapy. Yet studies have shown single therapies targeting only one part of the immune system have been effective in only a small percentage of patients. Results from Mahoney's research study are consistent with many other recent findings that smart combinations of therapies are even more effective in battling some cancers.

For this study, researchers combined two therapies, each targeting a different part of the immune system. The first is an injection of a human-made virus. That injection puts the "gas on" the immune system followed by a second injection of a drug being developed as a chemotherapy. That drug stops the tumour from reprogramming immune cells.

"The combination of the drugs allowed the immune cells to do what they're supposed to. We were able to cure cancer in 20 to 60 per cent of our animal models," adds Mahoney. "It's a very promising result against two very deadly forms of cancer: an aggressive breast cancer and a rare pediatric muscle cancer."

When the researchers added a third complementary immunotherapy, the cure rate went as high as 80 to 100 per cent. Results of the study are published in Nature Communications.

"These results change a lot," says Mahoney. "What's interesting is that neither drug was developed as an immunotherapy. For nearly two decades they have been studied for their ability to directly kill cancer cells. In viewing these drugs through the lens of immunotherapy, it will impact the way we study them and try to figure out how to make them work better. From a clinical perspective, it changes the way we will try to translate these drugs," says Mahoney.

Mahoney says we'll know more about the impact this study will have on cancer patients in the next five years. His lab is one of three in the world looking at this immunotherapy combination. In the other two locations, clinical trials are about to start based on a similar results.

This research study was supported by the Canadian Cancer Society, the Alliance for Cancer Gene Therapy, and the Cancer Research Society. Doug Mahoney's lab, the Trican Childhood Cancer Research Lab, is supported by Trican Well Service, Kids Cancer Care Foundation, Alberta Children's Hospital Foundation and Believe in the Gold Foundation.

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L'immunothérapie est un domaine émergent dans la lutte mondiale contre le cancer, même si des scientifiques et des cliniciens travaillent depuis des décennies pour trouver des moyens d'aider le système immunitaire du corps à détecter et à attaquer les cellules cancéreuses. Le laboratoire de Doug Mahoney à l'Université de Calgary a récemment découvert une immunothérapie qui utilise des médicaments anticancéreux existants d'une toute autre manière.

"Ce que nous avons trouvé est une combinaison de thérapies contre le cancer qui se complètent pour aider le système immunitaire à éliminer le cancer", explique Mahoney, Ph.D., professeur adjoint aux départements de Microbiologie, Immunologie et Maladies Infectieuses, et Biochimie et Biologie Moléculaire au Cumming School of Medicine et membre des instituts de recherche Arnie Charbonneau Cancer et Children's Hospital Children's Hospital. "Nos résultats suggèrent que nous avons vu ces médicaments cancéreux d'une manière erroné - comme des médicaments ciblant les tumeurs - au lieu de ce que nous ressentons actuellement qui est leur rôle biologique le plus important: Un traitement stimulant le système immunitaire".

Les cellules cancéreuses sont intelligentes; Elles savent se cacher du système immunitaire du corps. Les cellules cancéreuses savent également comment contrôler certaines cellules immunitaires. Comme une forme cruelle du contrôle de l'esprit, certaines tumeurs cancéreuses peuvent reprogrammer certaines cellules immunitaires pour "bloquer" d'autres cellules immunitaires contre l'attaque, laissant la tumeur libre de se développer.

Les traitements visant à relancer l'attaque du système immunitaire contre le cancer peuvent être l'approche la plus prometteuse pour le traitement du cancer depuis la chimiothérapie combinée. Pourtant, les études ont montré que des thérapies simples ciblant seulement une partie du système immunitaire ont été efficaces seulement dans un faible pourcentage de patients. Les résultats de l'étude de recherche de Mahoney sont compatibles avec de nombreux autres résultats récents selon lesquels des combinaisons intelligentes de thérapies sont encore plus efficaces pour lutter contre certains cancers.

Pour cette étude, les chercheurs ont combiné deux thérapies, chacune ciblant une partie différente du système immunitaire. Le premier est une injection d'un virus humain. Cette injection accélère le système immunitaire suivi d'une deuxième injection d'un médicament développé comme une chimiothérapie. Ce médicament empêche la tumeur de reprogrammer les cellules immunitaires.

"La combinaison des médicaments a permis aux cellules immunitaires de faire ce qu'elles étaient censées. Nous avons pu guérir le cancer dans 20 à 60 pour cent de nos modèles animaux", ajoute Mahoney. "C'est un résultat très prometteur contre deux formes très mortelles de cancer: un cancer du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307163 agressif et un cancer du muscle pédiatrique rare".

Lorsque les chercheurs ont ajouté une troisième immunothérapie complémentaire, le taux de guérison a atteint 80 à 100 pour cent. Les résultats de l'étude sont publiés dans Nature Communications.

"Ces résultats changent beaucoup", explique Mahoney. "Ce qui est intéressant, c'est qu'aucun médicament n'a été développé en tant qu'immunothérapie. Depuis près de deux décennies, ils ont été étudiés pour leur capacité à tuer directement les cellules cancéreuses. En examinant ces médicaments à travers les lentilles de l'immunothérapie, cela aura une incidence sur la façon dont nous les étudierons et essayons pour savoir comment les améliorer. D'un point de vue clinique, cela change la façon dont nous essaierons de traduire ces médicaments », explique Mahoney.

Mahoney dit que nous allons en savoir plus sur l'impact de cette étude sur les patients atteints de cancer au cours des cinq prochaines années. Son laboratoire est l'un des trois au monde qui regarde cette combinaison d'immunothérapie. Dans les deux autres endroits, les essais cliniques sont sur le point de commencer basés sur des résultats similaires.



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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMar 1 Aoû 2017 - 16:03

Cancer is essentially a disease of the cell replication cycle. The goal of treating the disease is to permanently kill off the cells that replicate with abandon without any molecular brakes. Chemotherapy and radiation cause breaks in DNA, and eventually, death even in these out-of-control cells. Within minutes after being exposed to treatment, cancer cells call on DNA-repair proteins to counteract the damage wrought by these treatments. Days later, immune cells show up to tumors to assist further in beating back cells that have survived the effects of the toxic therapies.

This delayed arrival of immune cells after cancer therapy is well documented and critical for responses to chemotherapy and radiation, yet the events underlying their induction remain poorly understood. Now, researchers from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania have discovered how DNA damage is a clarion call for the immune system. The findings are published this week in Nature.

"Having solved what cues immune cells to arrive at cancer cells with DNA damage in the first place, we can apply that information to design better treatments," said senior author Roger Greenberg, MD, PhD, a professor of Cancer Biology and director of Basic Science for the Basser Center for BRCA. "This tactic aims to improve a patient's response to treatment using the immune system at the same time as inhibitors to keep cancer cells on track to replicate until cell death sets in."

If a cell's DNA is damaged, it stalls for about 24 hours at a point in the cell replication cycle just prior to entering a phase that leads to cell division. Cells resume dividing as they eventually overcome their wounds, and this leads to activation of signals that attracts the immune system.

In the Nature study, the Penn team describes how DNA damage from cancer therapies causes small packages of DNA from the nucleus to form in the cytoplasm when cells divide after experiencing DNA damage from radiation or chemotherapies. These out-of-place micronuclei tend to rupture, exposing DNA within the cytoplasm to a special surveillance protein. This watchdog molecule is typically activated when invaders such as viruses are detected as foreign DNA in the cytoplasm. The anti-microbe alarm incites an immune response, hailing immune cells to attack micronuclei-filled cancer cells.

The team demonstrated that inhibiting cells from progressing to later cell-division stages prevented micronuclei from forming and strongly reduced immune responses to cancer cells that had been treated with radiation.

Overall, the Nature study reveals that changes in how fast or slow a cancer cell progresses through cell division is an important consideration for cancer therapies that combine DNA damage and immune checkpoint inhibitors.

"Our work allows for the development of rational strategies to increase immune response to enhance patients' sensitivity to radiation," Greenberg said. "This approach would combine drugs that damage DNA and inhibit immune checkpoints with those that promote cell division by interfering with the factors that delay cell division in response to DNA damage."

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Le cancer est essentiellement une maladie du cycle de replication cellulaire. L'objectif du traitement de la maladie est de tuer en permanence les cellules qui se reproduisent avec abandon sans aucun frein moléculaire. La chimiothérapie et le rayonnement provoquent des ruptures dans l'ADN et, éventuellement, la mort même dans ces cellules hors du contrôle. Quelques minutes après avoir été exposés au traitement, les cellules cancéreuses appellent des protéines de réparation de l'ADN pour contrer les dommages causés par ces traitements. Des jours plus tard, les cellules immunitaires se manifestent contre les tumeurs pour aider à combattre les cellules qui ont survécu aux effets des thérapies toxiques.

Cette arrivée tardive de cellules immunitaires après la thérapie contre le cancer est bien documentée et critique pour les réponses à la chimiothérapie et aux rayonnements, mais les événements sous-jacents à leur induction restent mal compris. Maintenant, les chercheurs de la Perelman School of Medicine à l'Université de Pennsylvanie ont découvert que les dégâts de l'ADN sont un appel de clairon pour le système immunitaire. Les résultats sont publiés cette semaine dans Nature.

"Après avoir résolu ce qui suggère aux cellules immunitaires d'arriver aux cellules cancéreuses avec des dommages à l'ADN en premier lieu, nous pouvons appliquer cette information pour concevoir de meilleurs traitements", a déclaré l'auteur principal Roger Greenberg, MD. "Cette tactique vise à améliorer la réponse d'un patient au traitement utilisant le système immunitaire en même temps que les inhibiteurs pour maintenir les cellules cancéreuses sur la voie de la répliquation jusqu'à la mort de la cellule".

Si l'ADN d'une cellule est endommagé, il s'arrête pendant environ 24 heures à un point du cycle de réplication cellulaire juste avant d'entrer dans une phase qui mène à la division cellulaire. Les cellules reprennent la division en surmontant leurs blessures, ce qui entraîne l'activation de signaux qui attirent le système immunitaire.

Dans l'étude Nature, l'équipe de Penn décrit comment les dommages causés par l'ADN des traitements contre le cancer provoquent la formation de petits paquets d'ADN du noyau dans le cytoplasme lorsque les cellules se divisent après avoir subi des dommages causés par l'ADN par rayonnement ou chimiothérapies. Ces micronoyaux hors-lieux ont tendance à se rompre, exposant l'ADN dans le cytoplasme à une protéine de surveillance spéciale. Cette molécule de chien de garde est généralement activée lorsque des envahisseurs tels que des virus sont détectés comme un ADN étranger dans le cytoplasme. L'alarme anti-microbe incite une réponse immunitaire, appelant les cellules immunitaires pour attaquer les cellules cancéreuses remplies de micronuclées.

L'équipe a démontré que l'inhibition des cellules dans la progression vers les derniers stades de la division cellulaire empêchait les micronoyaux de se former et réduit fortement les réponses immunitaires aux cellules cancéreuses qui ont été traitées avec un rayonnement.

Dans l'ensemble, l'étude Nature révèle que les changements dans la rapidité ou la lenteur dont une cellule cancéreuse progresse à travers la division cellulaire est une considération importante pour les thérapies contre le cancer qui combinent les dommages à l'ADN et les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.

"Notre travail permet le développement de stratégies rationnelles pour augmenter la réponse immunitaire afin d'améliorer la sensibilité des patients aux radiations", a déclaré M. Greenberg. "Cette approche combinerait les médicaments qui endommagent l'ADN et ceux inhibent les points de contrôle immunitaires avec ceux qui favorisent la division cellulaire en interférant avec les facteurs qui retardent la division cellulaire en réponse aux dommages causés par l'ADN".
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMar 27 Juin 2017 - 14:32

After radiation treatment, dying cancer cells spit out mutated proteins into the body. Scientists now know that the immune system can detect these proteins and kill cancer in other parts of the body using these protein markers as a guide -- a phenomenon that University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center researchers are looking to harness to improve cancer treatment.

In the journal Nature Nanotechnology, the researchers report on strides made in the development of a strategy to improve the immune system's detection of cancer proteins by using "sticky" nanoparticles that are called "antigen-capturing nanoparticles." They believe these particles could work synergistically with immunotherapy drugs designed to boost the immune system's response to cancer.

"Our hypothesis was that if we use a nanoparticle to grab onto these cancer proteins, we'd probably get a more robust immune response to the cancer," said the study's senior author Andrew Z. Wang, MD, a UNC Lineberger member and associate professor in the UNC School of Medicine Department of Radiation Oncology. "We think it works because nanoparticles are attractive to the immune system. Immune cells don't like anything that's nano-sized; they think they are viruses, and will respond to them."

Radiation therapy is commonly used to treat a wide array of cancers. Previously, doctors have observed a phenomenon they call the "abscopal effect," in which a patient experiences tumor shrinkage outside of the primary site that was treated with radiation. This observation in a single patient with melanoma was reported in the New England Journal of Medicine in 2012.

Scientists believe this occurs because, after radiation, immune cells are recruited to the tumor site. Once they've arrived, these immune cells use mutated proteins released by dying cancer cells to train other immune cells to recognize and fight cancer elsewhere. This effect works synergistically with immunotherapy drugs called "checkpoint inhibitors," which release the immune system's brakes, thereby helping the body's own defense system to attack the cancer.

Cancer cells discharge these mutated proteins -- which become markers for the immune system -- as a result of genetic mutations, said study co-author Jonathan Serody, MD, UNC Lineberger's associate director for translational research.

"The theory is that in cancer, tumors accumulate large numbers of mutations across their genomes, and those mutated genes can make mutant proteins, and any of those mutant proteins can be chopped up and presented to the immune system as a foreign," said Serody, who is also the Elizabeth Thomas Professor in the UNC School of Medicine. "Your body is designed not to respond to its own proteins, but there's no system that controls its response to new proteins, and you have a broad array of immune cells that could launch a response to them."

The UNC Lineberger researchers demonstrated in preclinical studies they could successfully design nanoparticles to capture mutated proteins released by tumors. Once these nanoparticles are taken up by immune cells, the tumor proteins attached to their surface can help immune cells recognize identify cancer cells across body.

Using preclinical melanoma models, they found that 20 percent of mice that received the nanoparticle treatment had a complete response, compared to none of the mice who did not receive the nanoparticles.

"We show in our studies that the nanoparticles are taken up by immune cells and trafficked to the lymph nodes," Wang said. "We also show that the nanoparticles increase the number of cancer killing immune T cells as well as increase the level of immune response to cancer."

The researchers say a strategy is needed to improve responses to immunotherapy drugs, and to make the responses to the drugs last longer.

"If fully clinically translated, this will change cancer immunotherapy," Wang said. "This technology has the potential to improve the efficiency of cancer immunotherapy checkpoint inhibitors, which would mean longer survival for multiple cancer types."

The next step, Wang said, is to develop a new generation of nanoparticles that are more robust in capturing proteins. Ultimately, he said, they will need to develop a commercial agent based on this technology and to bring it to the clinic.

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Après le traitement par irradiation, les cellules cancéreuses qui meurent crachent des protéines mutées dans le corps. Les scientifiques savent maintenant que le système immunitaire peut détecter ces protéines et tuer le cancer dans d'autres parties du corps en utilisant ces marqueurs de protéines comme guide - un phénomène que les chercheurs du Centre de cancérologie de la North Carolina Lineberger cherchent à exploiter pour améliorer le traitement contre le cancer.

Dans la revue Nature Nanotechnology, les chercheurs font rapport sur les progrès réalisés dans le développement d'une stratégie visant à améliorer la détection par le système immunitaire des protéines cancéreuses en utilisant des nanoparticules «collantes» appelées «nanoparticules de capture d'antigènes». Ils pensent que ces particules pourraient fonctionner de manière synergique avec des médicaments immunitaires conçus pour stimuler la réponse du système immunitaire au cancer.

"Notre hypothèse était que si nous utilisons une nanoparticule pour saisir ces protéines cancéreuses, nous aurions probablement une réponse immunitaire plus robuste au cancer", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Andrew Z. Wang, MD, membre de l'UNC Lineberger et associé Professeur au Département de radiologie oncologie de l'École de médecine de la CNU. "Nous pensons que cela fonctionne parce que les nanoparticules sont attrayantes pour le système immunitaire. Les cellules immunitaires n'aiment rien qui est de nano-taille, elles pensent qu'elles sont des virus et leur répondent".

La radiothérapie est couramment utilisée pour traiter un large éventail de cancers. Auparavant, les médecins ont observé un phénomène qu'ils appellent l'effet «abscopique», dans lequel un patient subit un retrait de tumeur en dehors du site primaire qui a été traité avec un rayonnement. Cette observation chez un seul patient atteint de mélanome a été signalée dans le New England Journal of Medicine en 2012.

Les scientifiques croient que cela se produit parce que, après la radiation, les cellules immunitaires sont recrutées sur le site de la tumeur. Une fois qu'elles sont arrivés, ces cellules immunitaires utilisent des protéines mutées libérées par des cellules cancéreuses qui meurent pour former d'autres cellules immunitaires pour reconnaître et lutter contre le cancer ailleurs. Cet effet fonctionne de manière synergique avec les médicaments immunothérapiques appelés «inhibiteurs de point de contrôle», qui libèrent les freins du système immunitaire, ce qui aide le système de défense du corps à attaquer le cancer.

Les cellules cancéreuses déchargent ces protéines mutées - qui deviennent des marqueurs pour le système immunitaire - à la suite de mutations génétiques, a déclaré le co-auteur de l'étude, Jonathan Serody, MD, directeur associé de Linechger pour la recherche translationnelle de l'UNC Lineberger.

"La théorie est que dans le cancer, les tumeurs accumulent un grand nombre de mutations à travers leurs génomes, et ces gènes mutés peuvent fabriquer des protéines mutantes, et l'une de ces protéines mutantes peuvent être coupées et présentées au système immunitaire comme étrangères", a déclaré Serody , Qui est également professeur Elizabeth Thomas à l'École de médecine de l'UNC. "Votre corps est conçu pour ne pas répondre à ses propres protéines, mais il n'existe pas de système qui contrôle sa réponse aux nouvelles protéines, et vous disposez d'un large éventail de cellules immunitaires qui pourraient lui donner une réponse".

Les chercheurs de l'UNC Lineberger ont démontré dans des études précliniques qu'ils pourraient concevoir avec succès des nanoparticules pour capturer des protéines mutées libérées par des tumeurs. Une fois que ces nanoparticules sont absorbées par des cellules immunitaires, les protéines tumorales attachées à leur surface peuvent aider les cellules immunitaires à identifier les cellules cancéreuses à travers le corps.

En utilisant des modèles de mélanome préclinique, ils ont constaté que 20 pour cent des souris qui recevaient le traitement par nanoparticules avaient une réponse complète, par rapport à aucune des souris qui n'ont pas reçu les nanoparticules.

"Nous montrons dans nos études que les nanoparticules sont absorbées par les cellules immunitaires et victimes de la traite des ganglions lymphatiques", a déclaré Wang. "Nous montrons également que les nanoparticules augmentent le nombre de cancer en tuant les lymphocytes T immunisés et augmentent le niveau de réponse immunitaire au cancer".

Les chercheurs disent qu'une stratégie est nécessaire pour améliorer les réponses aux médicaments immunitaires et pour que les réponses aux médicaments durent plus longtemps.

"Si cela est entièrement traduit cliniquement, cela va changer l'immunothérapie contre le cancer", a déclaré Wang. "Cette technologie a le potentiel d'améliorer l'efficacité des inhibiteurs de contrôle de l'immunothérapie du cancer, ce qui impliquerait une survie plus longue pour de multiples types de cancer".

La prochaine étape, a déclaré Wang, est de développer une nouvelle génération de nanoparticules plus robustes dans la capture des protéines. Finalement, at-il dit, ils devront développer un agent commercial basé sur cette technologie et l'apporter à la clinique.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeJeu 8 Juin 2017 - 13:42

Cancer immunotherapy has emerged as one of the most exciting directions in cancer treatment. But the approach only works in a fraction of patients and can cause nasty side effects. Now, in the journal ACS Nano, scientists report the development of the first dual-cell targeting immunotherapy nanoparticle that slows tumor growth in mice with different cancers. In their study, up to half the mice in one cancer group went into full remission after the treatment.

Immunotherapy works by giving the body's own immune system a boost in its fight against disease. In cancer patients, there are two main lines of immunotherapy: One disables cancer cells' ability to hide from the immune system, and the other recruits the body's T cells to destroy tumors. Jonathan P. Schneck and colleagues wanted to see if they could combine these two tactics with one nanoparticle-based platform.

To incorporate these two functions into one system, the researchers developed "immunoswitch" nanoparticles. They're designed to simultaneously turn off a pathway on tumor cells that would otherwise be used to become invisible to the immune system, and turn on a specific T cell process that launches them into action against cancer cells. Testing on mouse models of melanoma and colon cancer showed that animals injected with the nanoparticles lived longer than those that did not receive the nanoparticles, and their tumor growth was delayed or even reversed in some cases. That the nanoparticles were effective against two different cancers suggests that they could help treat a variety of tumor types. Further analysis found that the platform created a synergistic effect, which researchers say allowed them to use low treatment concentrations to potentially reduce the severe side effects that dual immunotherapy is known for.

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L'immunothérapie contre le cancer est apparue comme l'une des directions les plus excitantes dans le traitement du cancer. Mais l'approche ne fonctionne que dans une fraction de patients et peut provoquer des effets secondaires méchants. Maintenant, dans la revue ACS Nano, les scientifiques rapportent le développement de la première nanoparticule d'immunothérapie visant deux fonctions et qui ralentit la croissance tumorale chez la souris avec différents cancers. Dans leur étude, jusqu'à la moitié des souris dans un groupe cancéreux sont entrés en rémission complète après le traitement.

L'immunothérapie fonctionne en stimulant le système immunitaire du corps dans sa lutte contre la maladie. Chez les patients atteints de cancer, il existe deux voies principales d'immunothérapie: on désactive la capacité des cellules cancéreuses de se cacher du système immunitaire et l'autre recrute les cellules T du corps pour détruire les tumeurs. Jonathan P. Schneck et ses collègues ont voulu voir s'ils pouvaient combiner ces deux tactiques avec une plateforme à base de nanoparticules.

Pour incorporer ces deux fonctions dans un seul système, les chercheurs ont développé des nanoparticules "immunoswitch". Ils sont conçus pour éteindre simultanément une voie sur les cellules tumorales qui, autrement, seraient utilisées pour que les cellules canécreuses deviennent invisibles au système immunitaire, et pour allumer un processus spécifique de lymphocytes T qui les lance en action contre les cellules cancéreuses. Les tests sur des modèles de souris de mélanome Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276 et de cancer du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307141 ont montré que les animaux injectés avec les nanoparticules vivaient plus longtemps que ceux qui ne recevaient pas les nanoparticules, et leur croissance tumorale a été retardée ou même inversée dans certains cas. Que les nanoparticules étaient efficaces contre deux cancers différents suggèrent qu'ils pourraient aider à traiter une variété de types de tumeurs. Une analyse plus approfondie a révélé que la plate-forme créait un effet synergique, ce qui, selon les chercheurs, leur permettait d'utiliser de faibles concentrations de traitement pour réduire potentiellement les effets secondaires graves auxquels l'immunothérapie double est connue.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMar 28 Fév 2017 - 18:23

Increasing experience with immunotherapy for lung cancer in both the lab and the clinic is helping to refine treatment approaches and point the way forward, according to Naiyer Rizvi, MD, Director of both Thoracic Oncology and Immunotherapeutics at Columbia University Medical Center in New York.

“We have made progress in terms of understanding how the immune system fails [in cancer] and overcoming adaptive immune escape with immune checkpoint therapies,” he commented in a symposium and interview.1 “But we certainly have an opportunity to improve therapies further.”

Circumventing Escape Mechanisms

Immunotherapy agents that inhibit the programmed cell death protein 1 (PD-1) pathway work in only about 10% to 30% of patients with lung cancer, because numerous other molecules and pathways are involved in the tumors’ escape from immune destruction, including cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4) and the angiogenic protein vascular endothelial growth factor (VEGF). “Our job in the future is to tease out the important pathways of immune resistance and how we can overcome that,” Dr. Rizvi asserted.

Treatment approaches for circumventing immune escape have focused on the two processes required for T-cell activation: antigen presentation to the T cell and co-stimulation involving antigen-presenting cells.

Efforts to enhance antigen presentation with antigen vaccines in lung cancer have been largely negative. “It’s not a bad approach, but we don’t know exactly what the clinically important neoantigens are,” he explained. A related hurdle has been differentiating self-antigens, which are also present on healthy tissues, from neoantigens, which result from patient-specific mutations that lead to unique epitopes.

Shaping of T-cell co-stimulation, either by blocking inhibitory signals or increasing activating signals, has been much more promising. CTLA-4 and PD-1 are likely the main players in this area; the former has activity at the priming phase in the lymph nodes, whereas the latter has activity at the effector phase in the tumor microenvironment. “This is in general why you see more toxicities with CTLA-4 than you do with PD-1,” Dr. Rizvi noted. “But we also know how robust activity can be with the combination of the priming as well as effector T-cell ­activation.”

Rapid Pace of Clinical Trials

The first-in-human trial of an immune checkpoint inhibitor, nivolumab (Opdivo), in lung cancer was initiated in 2008. “The first patient I treated was in 2009, and we were all pretty floored when saw the activity in lung cancer. Historically, given the failed vaccine trials, we never thought that lung cancer was an immunogenic tumor,” Dr. Rizvi recalled. That patient has been in remission ever since.

“That’s why we are so excited about these therapies and the potential for durable benefit and cure,” he continued. “The longest data that we have now are with nivolumab, where we have a survival of about 20% of patients out at 3 years. Hopefully, we are going to be able to recapitulate some of the experience with ipilimumab [Yervoy] in melanoma, where we have 10-year survival data as we get out further.”

Three agents—nivolumab, pembrolizumab (Keytruda), and atezolizumab (Tecentriq)—are now approved by the U.S. Food and Drug Administration for use in the second-line setting. “That’s all happened within the past 2 years, speaking to the rapid pace of clinical trials in this setting,” Dr. Rizvi said. “And we’ve made even further movement with the approval of pembrolizumab in the first-line setting in patients who are programmed cell death ligand 1 (PD-L1)–positive, which is about 30% of patients with non–small cell lung cancer. There has never been a therapy to beat chemotherapy on its own to that magnitude.”

“Potentially, these drugs are more effective in the first-line setting vs as second- or third-line therapy,” he added. “It’s important for early adoption of this approach, where you perform PD-L1 testing and give these therapies first line when you can.”

Combination Therapy

“Combinations are the future,” Dr. Rizvi predicted, citing the impressive results achieved in melanoma with dual checkpoint inhibitor therapy. “We are seeing activity with CTLA-4–PD-1 combinations in lung cancer as well, but clearly, we are just scratching the surface. How we will use different combinations and in what setting are unknowns at this point.… The year 2017 will be an important one, as we see some of the combination immunotherapy data reading out.”

These combinations should be rationally driven rather than randomly selected, he stressed. For example, it is now recognized that tumors have phenotypes ranging from inflamed, with abundant tumor-infiltrating lymphocytes and PD-L1, to a so-called immune desert.2 The former respond to immune checkpoint inhibitors, whereas the latter generally do not but can be made responsive through the use of combinations that convert them to inflamed.

Additionally, “our understanding is evolving in terms of looking at the mutational landscape, and we can see which tumors may need some chemotherapy, which may need some VEGF therapy, and which may need combination immunotherapies,” Dr. Rizvi added. “Those sorts of translational efforts will help us move the field ­forward.”

A Role in Early Disease?

Will immunotherapy eventually be used earlier in the treatment of lung cancer, in the adjuvant and even neoadjuvant setting? “Potentially,” according to Dr. Rizvi.

Some noteworthy neoadjuvant trials are investigating nivolumab monotherapy,3 a nivolumab and ipilimumab combination (NCT02998528), and an atezolizumab and chemotherapy combination (NCT02716038). Another trial is testing durvalumab as maintenance therapy after chemotherapy and radiation therapy for unresectable stage III disease (NCT02125461).

“There is definitely a lot of opportunity to move these agents into earlier stages of cancer, sort of stage I to IIIA disease,” Dr. Rizvi concluded. ■

Disclosure: Dr. Rizvi has served as a consultant to AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, and Roche and is scientific co-founder of and shareholder in Gritstone Oncology.

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L'expérience croissante en immunothérapie pour le cancer du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307171 , tant en laboratoire que dans la clinique, contribue à affiner les approches thérapeutiques et à indiquer la voie à suivre, selon Naiyer Rizvi, MD, directeur de l'oncologie thoracique et des immunothérapiques au Columbia University Medical Center à New York.

«Nous avons fait des progrès en termes de compréhension de la façon dont le système immunitaire échoue [dans le cancer] et pour surmonter l'évasion immunitaire adaptative avec les thérapies de contrôle immunitaire», a-t-il commenté dans un colloque et une interview. "Mais nous avons certainement des occasions d'améliorer encore les thérapies. "

Contournement des mécanismes d'échappement

Les agents d'immunothérapie qui inhibent la voie de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ne fonctionnent que dans environ 10 à 30% des cas de cancer du poumon, car de nombreuses autres molécules et voies sont impliquées dans l'élimination des tumeurs de la destruction immunitaire, y compris CTLA-4 et le facteur de croissance endothelial vasculaire de la protéine angiogénique (VEGF). "Notre travail à l'avenir est de sonder les voies importantes de la résistance immunitaire et de savoir comment nous pouvons surmonter cela", a déclaré le Dr Rizvi.

Les approches de traitement pour contourner l'évasion immunitaire ont mis l'accent sur les deux processus nécessaires à l'activation des lymphocytes T: la présentation de l'antigène aux cellules T et la co-stimulation impliquant des cellules présentant l'antigène.

Les efforts visant à améliorer la présentation de l'antigène avec des vaccins antigéniques dans le cancer du poumon ont été largement négatifs. "Ce n'est pas une mauvaise approche, mais nous ne savons pas exactement quels sont les néoantigènes cliniquement importants", a-t-il expliqué. Un obstacle connexe a été de différencier des auto-antigènes, qui sont également présents sur les tissus sains, à partir de néoantigènes, qui résultent de mutations spécifiques du patient qui conduisent à des épitopes unique.

La mise en forme de la co-stimulation des cellules T, soit en bloquant les signaux inhibiteurs, soit en augmentant les signaux d'activation, a été beaucoup plus prometteuse. CTLA-4 et PD-1 sont probablement les principaux acteurs dans ce domaine; Le premier a une activité à la phase d'amorçage dans les ganglions lymphatiques, alors que celui-ci a une activité à la phase effectrice dans le microenvironnement tumoral. "C'est en général pourquoi vous voyez plus de toxicités avec CTLA-4 que vous n'avez avec PD-1," a noté le dr. Rizvi. "Mais nous savons aussi combien l'activité peut être robuste avec la combinaison de l'amorçage ainsi que l'activation des cellules T effectrices."

Rapidité des essais cliniques

Le premier essai chez l'humain d'un inhibiteur du point de contrôle immunisé, le nivolumab (Opdivo), dans le cancer du poumon a été lancé en 2008. «Le premier patient que j'ai traité était en 2009, et nous étions tous joyeux quand on a vu l'activité dans le cancer du poumon. Historiquement, étant donné les essais de vaccins échoués, nous n'avons jamais pensé que le cancer du poumon était une tumeur immunogène ", a rappelé le Dr Rizvi. Ce malade est en rémission depuis.

«C'est pourquoi nous sommes tellement enthousiasmés par ces thérapies et le potentiel d'avantages durables et de guérison», at-il poursuivi. "Les données les plus longues que nous avons maintenant sont avec le nivolumab, où nous avons une survie d'environ 20% des patients à 3 ans. Espérons que nous allons être en mesure de récapituler une partie de l'expérience avec l'ipilimumab ]Yervoy] dans le mélanome Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276 , où nous avons des données de survie à 10 ans et ça continue.

Trois agents - le nivolumab, le pembrolizumab (Keytruda) et l'atezolizumab (Tecentriq) - sont maintenant approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour être utilisés dans le cadre de la deuxième ligne. «C'est tout ce qui s'est passé au cours des deux dernières années, en parlant de la rapidité des essais cliniques dans ce contexte», a déclaré le Dr Rizvi. "Et nous avons fait encore plus de mouvement avec l'approbation de pembrolizumab dans le cadre de première ligne chez les patients qui sont positifs au PD-L1, ce qui représente environ 30% des patients atteints de poumons non à petites cellules cancer. Il n'y a jamais eu une thérapie pour battre la chimiothérapie à elle seule avec cette ampleur. "

«Potentiellement, ces médicaments sont plus efficaces dans la première ligne vs la deuxième ou troisième ligne de traitement», at-il ajouté. «C'est important pour l'adoption précoce de cette approche, où vous effectuez des tests PD-L1 et de donner ces thérapies première ligne quand vous le pouvez.

Traitement combiné

«Les combinaisons sont l'avenir», a déclaré le Dr Rizvi, citant les résultats impressionnants obtenus dans le mélanome Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276 avec double thérapie inhibiteur de point de contrôle. "Nous voyons l'activité avec CTLA-4-PD-1 combinaisons dans le cancer du poumon, ainsi, mais clairement, nous sommes juste gratter la surface. Comment nous allons utiliser différentes combinaisons et dans quel cadre sont inconnues à ce stade ... L'année 2017 sera importante, comme nous voyons quelques-unes des données sur les immunothérapies combinées sortir.

Ces combinaisons devraient être conduites rationnellement plutôt que choisies au hasard, at-il souligné. Par exemple, il est maintenant reconnu que les tumeurs ont des phénotypes allant de l'inflammés, avec des lymphocytes infiltrant les tumeurs abondantes et PD-L1, à un soi-disant désert immunitaire. Les premiers répondent aux inhibiteurs de contrôle immunitaire, alors que les seconds ne le font généralement pas mais peuvent être rendus sensibles par l'utilisation de combinaisons qui les convertissent à l'état enflammé.

En outre, «notre compréhension évolue en termes de regarder le paysage mutationnel, et nous pouvons voir quelles tumeurs peuvent avoir besoin d'une chimiothérapie, lesquels peuvent avoir besoin d'une thérapie VEGF, et lesquels peuvent avoir besoin d'immunothérapies combinées», a ajouté le Dr Rizvi. «Ce genre d'efforts translationels nous aidera à aller de l'avant.»

Un rôle dans la maladie précoce?

L'immunothérapie sera-t-elle éventuellement utilisée plus tôt dans le traitement du cancer du poumon, dans l'adjuvant et même dans le contexte néoadjuvant? «Potentiellement», selon le Dr Rizvi.

Quelques essais néoadjuvants remarquables étudient la monothérapie au nivolumab, 3 une combinaison de nivolumab et ipilimumab (NCT02998528), et une association d'atezolizumab et de chimiothérapie (NCT02716038). Un autre essai consiste à tester le durvalumab en tant que traitement d'entretien après chimiothérapie et radiothérapie pour une maladie de stade III non résécable (NCT02125461).

"Il y a certainement beaucoup d'opportunité de déplacer ces agents dans les premiers stades du cancer, une sorte de phase I à la maladie IIIA", a conclu le Dr Rizvi. ■

Divulgation: Mme Rizvi a été consultante auprès d'AstraZeneca, de Bristol-Myers Squibb, de Lilly, de Merck, de Novartis, de Pfizer et de Roche. Elle est cofondatrice scientifique et actionnaire de Gritstone Oncology.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeJeu 26 Jan 2017 - 21:12

In the human body, so-called dendritic cells are responsible for activating our immune system. While researchers previously believed that tumors could repress these dendritic cells -- blocking an adequate natural cancer defense mechanism -- a new study has painted a more positive picture. A team led by prof. Jo Van Ginderachter (VIB-Vrije Universiteit Brussel) revealed that two immune response-stimulating dendritic cell types do exist within tumors. The scientists were able to isolate these cells and use them to "vaccinate" tumors, slowing tumor growth. This success could lead to innovative new cancer immunotherapies. The results of the study are published in the high-impact journal Nature Communications.

Dendritic cells, or 'DCs', are a hot topic when it comes to cancer immunotherapy development, making them heavily investigated by the scientific community. The findings of prof. Van Ginderachter's research team suggest a new approach in which DCs are taken from surgically-removed tumors and used to "vaccinate" the same patient, making use of the patient's own immune system in slowing tumor growth. In the search for the "perfect" DC for this kind of therapy, these researchers may have a definitive answer.

Surprise: two specific DCs found in human tumor tissues

Contrary to expectations, the team was able to discover and identify two immune system-stimulating DC groups in tumors, dubbed cDC1 and cDC2. Each of them cause specific types of immune responses, and they are present in both human and mouse tumors.

Prof. Van Ginderachter (VIB-VUB): "We believe that DCs taken from tumors are well-suited for cancer immunotherapy, since they've been confirmed present within removed tumors and cause a strong anti-tumor response even in low numbers. The fact that we even discovered two different suitable DC types comes as a surprise!"

The future of cancer immunotherapy

Prof. Van Ginderachter and his team, which was largely driven by PhD student Jiri Keirsse and postdoctoral researcher Dr. Damya Laoui, relied on the help of outside experts to both identify dendritic cells and to get the human tissues needed to perform the research. As an authority on DCs, Martin Guilliams of the Inflammation Research Center in Ghent was essential to the study. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven) had access to human tumor samples and was responsible for coordinating the availability of these tissues.

Prof. Van Ginderachter (VIB-VUB): "For this study, we performed vaccinations using the DCs that we took from actual tumors to reveal their potential. Logically, the next step will be to find out whether vaccination will be successful in a therapeutic setting. We will have to remove the tumor, isolate the DCs and then re-inject them into the same individual to discover whether we can prevent the formation of new tumors and relapse of the main tumor. These next steps are also crucial for us to better understand why some tumors respond better to cDC2, and others to cDC1 vaccination. For this part we are actively looking for a partner."


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Dans le corps humain, les cellules dendritiques sont responsables de l'activation de notre système immunitaire. Alors que les chercheurs croyaient auparavant que les tumeurs pouvaient réprimer ces cellules dendritiques - bloquant un mécanisme naturel adéquat de défense contre le cancer - une nouvelle étude a peint un tableau plus positif. Une équipe dirigée par le prof. Jo Van Ginderachter (VIB-Vrije Universiteit Brussel) a révélé que deux types de cellules dendritiques stimulant la réponse immunitaire existent dans les tumeurs. Les scientifiques ont pu isoler ces cellules et les utiliser pour "vacciner" les tumeurs, ralentissant la croissance tumorale. Ce succès pourrait conduire à de nouvelles immunothérapies innovantes contre le cancer. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Nature Communications.

Les cellules dendritiques, ou «DC», sont un sujet brûlant quand il s'agit de développement de l'immunothérapie du cancer, ce qui les rend fortement étudiés par la communauté scientifique. Les conclusions du prof. L'équipe de recherche de Van Ginderachter suggère une nouvelle approche dans laquelle les DC sont prélevés sur des tumeurs retirées chirurgicalement et utilisés pour «vacciner» le même patient, en utilisant le système immunitaire du patient pour ralentir la croissance tumorale. Dans la recherche de la «parfaite» DC pour ce type de thérapie, ces chercheurs peuvent avoir une réponse définitive.

Surprise: deux DC spécifiques trouvées dans les tissus tumoraux humains

Contrairement aux attentes, l'équipe a pu découvrir et identifier deux groupes CD stimulant le système immunitaire dans les tumeurs, appelés cDC1 et cDC2. Chacun d'entre eux provoquer des types spécifiques de réponses immunitaires, et ils sont présents dans les tumeurs humaines et de souris.

Professeur Van Ginderachter (VIB-VUB): «Nous croyons que les DC prises à partir de tumeurs sont bien adaptés pour l'immunothérapie du cancer, car ils ont été confirmés présents dans les tumeurs retirées et provoquer une forte réponse anti-tumorale, même en faible nombre. Le fait que nous ayons même découvert deux types de DC appropriés est une surprise! "

L'avenir de l'immunothérapie du cancer

Le professeur Van Ginderachter et son équipe, qui était en grande partie animé par le doctorant Jiri Keirsse et le chercheur postdoctoral Dr Damya Laoui, s'est appuyé sur l'aide d'experts extérieurs pour identifier les cellules dendritiques et obtenir les tissus humains nécessaires à la recherche. En tant qu'autorité sur les pays en développement, Martin Guilliams du Centre de recherche sur l'inflammation à Gand était essentiel à l'étude. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven) avait accès à des échantillons de tumeurs humaines et était responsable de la coordination de la disponibilité de ces tissus.

Professeur Van Ginderachter (VIB-VUB): «Pour cette étude, nous avons effectué des vaccinations à l'aide des DC que nous avons prises de tumeurs réelles pour révéler leur potentiel.Logiquement, la prochaine étape sera de savoir si la vaccination sera réussie dans un traitement Nous devrons enlever la tumeur, isoler les DC et les réinjecter dans le même individu pour découvrir si nous pouvons prévenir la formation de nouvelles tumeurs et la rechute de la tumeur principale. Mieux comprendre pourquoi certaines tumeurs répondent mieux à cDC2, et d'autres à la vaccination cDC1. Pour cette partie, nous sommes activement à la recherche d'un partenaire.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeSam 29 Oct 2016 - 19:06

A small molecule that can turn short-lived 'killer T-cells' into long-lived, renewable cells that can last in the body for a longer period of time, activating when necessary to destroy tumour cells, could help make cell-based immunotherapy a realistic prospect to treat cancer.

In order to protect us from invading viruses and bacteria, and from internal threats such as malignant tumour cells, our immune system employs an army of specialist immune cells. Just as a conventional army will be made up of different types of soldiers, each with a particular role, so each of these immune cells has a particular function.

Among these cells are cytotoxic T-cells -- 'killer T-cells', whose primary function is to patrol our bodies, programmed to identify and destroy infected or cancerous cells. Scientists are now trying to harness these cells as a way to fight cancer, by growing T-cells programmed to recognise cancer cells in the laboratory in large numbers and then reintroducing them into the body to destroy the tumour -- an approach known as adoptive T-cell immunotherapy.

However, this approach has been hindered by the fact that killer T-cells are short-lived -- most killer T cells are gone within three days of transfer -- so the army may have died out before it has managed to rid the body of the tumour.

Now, an international team led by researchers at the University of Cambridge has identified a way of increasing the life-span of these T-cells, a discovery that could help scientists overcome one of the key hurdles preventing progress in immunotherapy.

In a paper published today in the journal Nature, the researchers have identified a new role for a molecule known as 2-hydroxyglutarate, or 2-HG, which is known to trigger abnormal growth in tumour cells. In fact, the team has shown that a slightly different form of the molecule also plays a normal, but critical, role in T-cell function: it can influence T-cells to reside in a 'memory state'. This is a state where the cells can renew themselves, persist for a very long period of time, and re-activate to combat infection or cancer.

The researchers found that by increasing the levels of 2-HG in the T-cells, the researchers could generate cells that could much more effectively destroy tumours. Rather than expiring shortly after reintroduction, the memory state T-cells were able to persist for much longer, destroying tumour cells more effectively.

"In a sense, this means that rather than creating killer T-cells that are active from the start, but burn out very quickly, we are creating an army of 'renewable cells' that can stay quiet for a long time, but will go into action when necessary and fight tumour cells," says Professor Randall Johnson, Wellcome Trust Principal Research Fellow at the Department of Physiology, Development & Neuroscience, University of Cambridge.

"So, with a fairly trivial treatment of T-cells, we're able to change a moderate response to tumour growth to a much stronger response, potentially giving people a more permanent immunity to the tumours they are carrying. This could make immunotherapy for cancer much more effective."

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Une petite molécule qui peut transformer les «cellules T tueuses» de courte durée en cellules renouvelables à vie qui peuvent durer dans le corps pendant une plus longue période, s'activant si nécessaire pour détruire les cellules tumorales, pourraient aider à rendre l'immunothérapie cellulaire une perspective réaliste pour traiter le cancer.

Afin de nous protéger contre les virus et les bactéries envahissants, et contre les menaces internes telles que les cellules tumorales malignes, notre système immunitaire emploie une armée de cellules immunitaires spécialisées. Tout comme une armée conventionnelle sera composée de différents types de soldats, chacun avec un rôle particulier, de la même manière chacune des cellules immunitaires a une fonction particulière.

Parmi ces cellules se trouvent des cellules T cytotoxiques - «T-cells tueuses», dont la fonction principale est de patrouiller nos corps, programmés pour identifier et détruire des cellules infectées ou cancéreuses. Les scientifiques tentent maintenant d'exploiter ces cellules comme un moyen de lutter contre le cancer, en cultivant des cellules T programmées pour reconnaître les cellules cancéreuses en laboratoire en grand nombre, puis à les réintroduire dans le corps pour détruire la tumeur - une approche appelée cellules T adoptive.

Cependant, cette approche a été entravée par le fait que les cellules T tueuses sont de courte durée de vie - la plupart des cellules T tueuses sont disparu dans les trois jours du transfert - de sorte que l'armée peut avoir disparu avant qu'elle ait réussi à débarrasser le corps de La tumeur.

Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l'Université de Cambridge a identifié un moyen d'augmenter la durée de vie de ces cellules T, une découverte qui pourrait aider les scientifiques à surmonter l'un des principaux obstacles empêchant les progrès de l'immunothérapie.

Dans un article publié aujourd'hui dans la revue Nature, les chercheurs ont identifié un nouveau rôle pour une molécule connue sous le nom de hydroxyglutarate-2, ou 2-HG, qui est connu pour déclencher une croissance anormale des cellules tumorales. En fait, l'équipe a montré qu'une forme légèrement différente de la molécule joue également un rôle normal, mais critique, dans la fonction des cellules T: elle peut influencer les cellules T à résider dans un «état de mémoire». C'est un état où les cellules peuvent se renouveler, persister pendant une très longue période de temps, et se réactiver pour combattre l'infection ou le cancer.

Les chercheurs ont constaté qu'en augmentant les niveaux de 2-HG dans les cellules T, les chercheurs pourraient générer des cellules qui pourraient beaucoup plus efficacement détruire les tumeurs. Plutôt que d'expirer peu de temps après la réintroduction, les cellules T de l'état de mémoire ont été capables de persister pendant beaucoup plus longtemps, détruisant les cellules tumorales plus efficacement.

«En un sens, cela signifie qu'au lieu de créer des cellules T tueuses qui sont actives dès le départ, mais qui brûlent très rapidement, nous créons une armée de« cellules renouvelables »qui peuvent rester silencieuses pendant longtemps, mais vont en guerre si nécessaire et luttent contre les cellules tumorales ", explique le professeur Randall Johnson, chercheur principal de recherche de Wellcome Trust au département de physiologie, de développement et de neurosciences, Université de Cambridge.

"Ainsi, avec un traitement assez trivial des cellules T, nous sommes capables de changer une réponse modérée à la croissance tumorale à une réponse beaucoup plus forte, pour potentiellement donner aux gens une immunité plus permanente aux tumeurs qu'ils portent. Cela pourrait faire une immunothérapie pour le cancer beaucoup plus efficace. "





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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeSam 4 Juin 2016 - 16:03

Patients who don't respond to treatments that use their own immune cells to destroy tumors, called tumor infiltrating lymphocytes, share changes in mechanisms that switch genes on or off in those cells, according to study results presented at the annual meeting of the American Society for Clinical Oncology (ASCO) on June 4, 2016 in Chicago.

Led by researchers from NYU Langone Medical Center and its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, the study found that a pattern of "gene dysregulation" causes immune T cells to turn back to an immature state, making the cells less effective against metastatic melanoma, a deadly form of skin cancer. Such "immunotherapies" work by enhancing, not disrupting, the ability of T cells to identify and destroy cancer cells the way they would an invading virus.

"Our research offers key evidence for genetic and epigenetic dysregulation as a reason these powerful immune therapies fail to work for so many people with widespread melanoma," says study senior investigator and medical oncologist Jeffrey Weber, MD, PhD, deputy director of the Perlmutter Cancer Center and a professor at NYU Langone. The NYU Langone team performed the study in collaboration with colleagues at the Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla.

Weber says treatment with immune-based therapies in recent decades has increased the number of people with advanced melanoma who survive longer than five years from 10 percent to 30 percent, or more. Many immunotherapies still fail, however, with part of the problem attributed to tumor cells suppressing the T cell populations that enable immunotherapy. Factors involved in regulating gene activity tied to T cell function also were figured to play a role in treatment failure, and the new research sought to find out more about those.

The current study results are based on an analysis of the genes in 24 melanoma patients. Researchers searched for patterns of changes in the epigenome, or chemical modifications to the DNA code that assist in controlling which genes are turned on and which genes are turned off.

Their goal was to find evidence that might explain lack of response to immune-boosting therapies in these patients. Such epigenetic changes, they say, might stimulate or stall gene activity (without changing the genetic code) in ways that account for the treatment failure. Researchers also looked for changes in the genes controlling these epigenetic alterations.

Researchers found more than 60 epigenetic changes as well as 10 changes in gene activity that were most common to people for whom immunotherapy failed. Many of these changes were known from previous research to control the process by which immature cells become either CD4 or CD8 immune T cells. Both are essential in immunotherapy in recognizing and attacking cancer cells, says Weber, who proposes that these changes lead to T cell malfunction.

Researchers say they next have plans to perform more epigenetic analyses and confirm their findings in larger numbers of people with advanced melanoma.

"If our research is confirmed, it suggests that by modifying the genetic or epigenetic alterations we have identified, we can potentially turn treatment non-responders into responders and broaden the success that immunotherapies are having against melanoma and other cancers," says study lead investigator David Woods, PhD, a postdoctoral fellow at NYU Langone.

Moreover, Woods says these proposed, corrective actions would have an added advantage in that they could be performed in the patients' T cells while the cells are grown in the lab and before the cells are injected into any patient, presenting a potentially safe and convenient treatment option. A patient's T cells can be replicated quickly in lab cultures, with as many as 100 billion cells produced within a few weeks.

Reprogramming dysfunctional T cells while they grow, Woods says, might help increase the effectiveness of immunotherapy, particularly when the new T cells are infused back into the patients in combination with other approved, immune-boosting agents like interleukin-2 or checkpoint inhibitors.

Researchers say that although metastatic melanoma is the least common skin cancer, it is also the most deadly because it quickly spreads, or metastasizes, to other parts of the body. In the past 30 years, fewer than 10 percent of people with the disease survive longer than a decade, leading to the death of an estimated 10,000 Americans this year. Melanoma occurs when skin cells that make the pigment melanin grow out of control, forming tumors. It may begin in normal skin or in pigmented skin, like a mole.


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Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276

Les patients qui ne répondent pas aux traitements qui utilisent leurs propres cellules immunitaires pour détruire les tumeurs, appelées lymphocytes infiltrant la tumeur, partagent des changements dans les mécanismes qui commutent les gènes ou les désactivent dans leurs cellules, selon l'étude des résultats présentés à la réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology (ASCO) le 4 Juin 2016 Chicago.

Dirigé par des chercheurs de NYU Langone Medical Center et son Laura et Isaac Perlmutter Cancer Center, l'étude a révélé que le modèle de "dérégulation du gène" provoque les cellules T immunitaires à revenir à un état immature, ce qui rend les cellules moins efficaces contre le mélanome métastatique, un forme mortelle de cancer de la peau. De telles "immunothérapies" travaillent en améliorant, et non en perturbant, la capacité des cellules T à identifier et à détruire les cellules cancéreuses comme elles le feraient d'un virus envahissant.

«Notre recherche offre des preuves clé pour la dérégulation génétique et épigénétique comme une raison ces thérapies immunitaires puissants ne parviennent pas à travailler pour de nombreuses personnes souffrant de mélanome généralisé», affirme l'étude enquêteur principal et oncologue médical Jeffrey Weber, MD, PhD, directeur adjoint du cancer Perlmutter Center et professeur à NYU Langone. L'équipe NYU Langone a effectué l'étude en collaboration avec ses collègues du Moffitt Cancer Center à Tampa, en Floride.

Weber dit que le traitement avec les thérapies à base immunitaire au cours des dernières décennies a augmenté le nombre de personnes atteintes de mélanome avancé qui survivent plus de cinq ans de 10 pour cent à 30 pour cent, ou plus. De nombreuses immunothérapies échouent encore, cependant, avec une partie du problème attribué aux cellules tumorales réprimant les populations de cellules T qui permettent l'immunothérapie. Les facteurs impliqués dans la régulation de l'activité des gènes liés à la fonction des cellules T ont également été pensés pouvoir jouer un rôle dans l'échec du traitement, et les nouvelles recherches ont cherché à en savoir plus sur ceux-ci.

Les résultats de l'étude en cours sont basés sur une analyse des gènes de 24 patients atteints de mélanome. Les chercheurs ont cherché des modèles de changements dans l'épigénome, ou des modifications chimiques au code d'ADN qui aident à contrôler quels gènes sont activés et quels gènes sont désactivés.

Leur objectif était de trouver des preuves qui pourraient expliquer l'absence de réponse aux thérapies pour stimuler le système immunitaire chez ces patients. Ces changements épigénétiques, disent-ils, pourraient stimuler ou bloquer l'activité du gène (sans modifier le code génétique) d'une manière qui représentent l'échec du traitement. Les chercheurs ont également examiné les changements dans les gènes contrôlant ces altérations épigénétiques.

Les chercheurs ont trouvé plus de 60 changements épigénétiques ainsi que 10 changements dans l'activité des gènes qui étaient les plus communes aux personnes pour lesquelles l'immunothérapie a échoué. Beaucoup de ces changements étaient connus de la recherche précédente pour contrôler le processus par lequel les cellules immatures deviennent des cellules soit CD4 soit CD8 T immunitaire. Les deux sont essentiels dans l'immunothérapie pour reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses, dit Weber, qui propose que ces changements conduisent à un dysfonctionnement des cellules T.

Les chercheurs disent qu'ils ont à côté des plans pour effectuer des analyses plus épigénétiques et confirmer leurs résultats dans un plus grand nombre de personnes atteintes de mélanome avancé.

"Si notre recherche est confirmée, elle suggère qu'en modifiant les altérations génétiques ou épigénétiques que nous avons identifiés, nous pouvons potentiellement transformer le traitement des non-répondeurs en répondeurs et élargir le succès que immunothérapies éprouvent contre le mélanome et d'autres cancers», dit le chercheur principal de l'étude David Woods, PhD, chercheur postdoctoral à NYU Langone.

Par ailleurs, Woods affirme que ces propositions, ces actions correctives aurait un avantage supplémentaire en ce sens qu'elles peuvent être réalisées dans les cellules T du patient, tandis que les cellules sont cultivées en laboratoire et avant que les cellules soient injectées dans le patient, présentant une option de traitement  potentiel sûre et commode. Les cellules T du patient peuvent être reproduites rapidement dans les cultures de laboratoire, avec autant que 100 milliards de cellules produites dans quelques semaines.

La reprogrammation des cellules T dysfonctionnelles pendant qu'elles grandissent, dit Woods, pourrait contribuer à accroître l'efficacité de l'immunothérapie, en particulier lorsque les nouvelles cellules T sont réinjectées dans les patients en combinaison avec d'autres agents approuvés comme l'interleukine-2 ou des inhibiteurs de point de contrôle pour stimuler le système immunitaire.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeDim 10 Avr 2016 - 19:00

T cells are the 'foot soldiers' that fight cancer inside the body. Cancer cells can fight the foot soldiers back by pushing a brake on the T cells that will turn them off. This 'brake' is a molecule on the surface of T cells called CTLA-4. Until now, most scientists agreed that CTLA-4 was only present on T cells and other cells of the same lineage. But Baylor College of Medicine researchers have discovered that CTLA-4 is also produced and secreted by dendritic cells, which are the 'generals' of the T cells in the battle against cancer. The results appear in Stem Cells and Development.

"These results are relevant to the battle against cancer because we showed that dendritic cell CTLA-4 performs a very critical regulatory function. Its presence inhibits the generation of downstream anticancer responses, whereas its absence permits robust priming of such responses. These new data provide a strong rationale to use the drug ipilimumab in new and better ways, for instance in conjunction with cancer vaccines," said Dr. William K. Decker, assistant professor of pathology & immunology at Baylor and the Center for Cell and Gene Therapy, a member of the Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, and senior author of this paper.

Ipilimumab is a Food and Drug Administration-approved drug to treat melanoma. Scientists think that ipilimumab helps the body fight cancer cells by removing the 'brake' cancer cells place on the T cells. Ipilimumab binds to CTLA-4 on T cells, blocking signals that turn off the T cells. As a result, scientists think, T cells resume their fight against the cancer.

In this study, Baylor researchers have contributed a new piece to the puzzle of how the immune system regulates T-cell responses. Decker and his colleagues provide solid evidence that dendritic cells, the 'generals' that direct the activity of the T cells, produce and release CTLA-4, which until now has been controversial. When activated, dendritic cells secrete CTLA-4-studded microvesicles into their environment. The microvesicles can bind to other dendritic cells, be internalized, and turn off the dendritic cells, which then cannot proceed to activate T cells.

"To show the relevance of turning off the dendritic cells in the body's response against tumors, we studied a mouse model of melanoma," said Dr. Matthew M. Halpert, an instructor in immunology and first author of the paper. "We tested two types of dendritic cells: normal dendritic cells expressing CTLA-4 and dendritic cells treated with CTLA-4 siRNA, a strategy that dramatically diminishes the production of CTLA-4. One group of mice received melanoma cells and a vaccine against the tumor made with normal dendritic cells. A second group of mice received melanoma cells and a vaccine made with dendritic cells that produce little amounts of CTLA-4. The mice that received normal dendritic cells, which produce CTLA-4, were not able to slow down the growth of the tumor. On the other hand, the mice treated with dendritic cells that produce little CTLA-4 were able to develop an immune response that markedly limited tumor growth. These results suggest that priming an immune response against melanoma in the absence of CTLA-4 triggers a response that can control tumor growth in this mouse model."

These results have encouraged the Baylor researchers to suggest that strategies that combine taking away CTLA-4, or blocking it with ipilimumab, with specific tumor vaccines, of which many already exist in experimental settings, may result in better immune responses that can control tumor growth.


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Les lymphocytes T sont les «fantassins» qui lutte contre le cancer dans le corps. Les cellules cancéreuses peuvent combattre les soldats en poussant un frein sur les cellules T pour les éteindre. Ce «frein» est une molécule sur la surface des lymphocytes T appelés CTLA-4. Jusqu'à présent, la plupart des chercheurs ont reconnu que CTLA-4 est présent uniquement sur les cellules T et d'autres cellules de la même lignée. Mais Baylor College of Medicine des chercheurs ont découvert que CTLA-4 est également produite et sécrétée par les cellules dendritiques, qui sont les «généraux» des cellules T dans la bataille contre le cancer. Les résultats apparaissent dans "Stem Cells and Developement".




"Ces résultats sont pertinentes pour la lutte contre le cancer, car nous avons montré que les cellules dendritiques CTLA-4 exerce une fonction réglementaire très critique. Leurs présences inhibent la génération de réponses anticancéreuses en aval, alors que son absence permet l'amorçage robuste de ces réponses. Ces nouvelles données fournissent une justification solide à utiliser l'ipilimumab de nouvelles et de meilleures façons, par exemple en liaison avec les vaccins contre le cancer ", a déclaré le Dr William K. Decker, professeur adjoint de pathologie et d'immunologie à Baylor et le Centre pour cellulaire et la thérapie génique, un membre de Dan l Duncan Comprehensive Cancer Center, et auteur principal de cet article.




L'ipilimumab est un médicament Food and Drug Administration-approuvé pour le traitement du mélanome. Les scientifiques pensent que l'ipilimumab aide les cellules à lutter contre le cancer du corps en enlevant 'de frein' que les cellules placent sur les cellules T. L'Ipilimumab se lie à CTLA-4 sur les cellules T, bloquant les signaux qui éteignent les cellules T. En conséquence, les scientifiques pensent, les cellules T reprennent leur combat contre le cancer.




Dans cette étude, les chercheurs de Baylor ont contribué une nouvelle pièce au puzzle de la façon dont le système immunitaire régule les réactions des cellules T. Decker et ses collègues fournissent des preuves solides que les cellules dendritiques, les «généraux» qui dirigent l'activité des cellules T, produisent et libèrent CTLA-4, qui jusqu'à présent a été controversée. Lorsqu'elles sont activées, les cellules dendritiques sécrètent des microvésicules de CTLA-4-cloutés dans leur environnement. Les microvésicules peuvent se lier à d'autres cellules dendritiques, être intériorisées, et éteindre les cellules dendritiques, qui peuvent alors ne pas procéder à activer les cellules T.




"Pour montrer la pertinence d'éteindre les cellules dendritiques dans la réponse de l'organisme contre les tumeurs, nous avons étudié un modèle de souris de mélanome Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276 », a déclaré le Dr Matthew M. Halpert, un instructeur en immunologie et le premier auteur de l'article. "Nous avons testé deux types de cellules dendritiques: les cellules dendritiques normales exprimant le CTLA-4 et des cellules dendritiques traitées par la protéine siARN CTLA-4, une stratégie qui diminue considérablement la production de CTLA-4 Un groupe de souris a reçu des cellules de mélanome et d'un vaccin contre.la tumeur faite avec des cellules dendritiques normales. un second groupe de souris a reçu des cellules de mélanome et un vaccin préparé avec des cellules dendritiques qui produisent de petites quantités de CTLA-4. Les souris ayant reçu des cellules dendritiques normales, qui produisent CTLA-4, ont été incapables de ralentir la croissance de la tumeur. D'autre part, les souris traitées avec des cellules dendritiques qui produisent peu de CTLA-4 ont été capables de développer une réponse immunitaire de la croissance tumorale nettement limitée. Ces résultats suggèrent que l'amorçage d'une réponse immunitaire contre le mélanome, en l'absence de CTLA-4 déclenche une réaction qui permet de contrôler la croissance tumorale dans ce modèle de souris. "




Ces résultats ont encouragé les chercheurs Baylor à suggérer que les stratégies qui combinent prendre soin de CTLA-4, ou le blocage avec ipilimumab, avec des vaccins spécifiques de tumeurs, dont beaucoup existent déjà dans un cadre expérimental, peuvent entraîner de meilleures réponses immunitaires qui peuvent contrôler la croissance tumorale .
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeLun 9 Nov 2015 - 15:03

Cancer : des bactéries pour renforcer une immunothérapie

Des chercheurs français ont identifié des bactéries intestinales qui améliorent la réponse à l'immunothérapie et diminuent un effet secondaire du traitement, la colite inflammatoire. Des applications sont envisagées pour reconstituer une flore intestinale qui favorise l’effet antitumoral de l’immunothérapie.

« Certaines bactéries naturellement présentes dans la flore intestinale sont en train de devenir des piliers du succès d’une immunothérapie en oncologie clinique », commente le professeur Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer (institut Gustave roussy, Inserm, université Paris-Sud) et co-auteur d'une récente publication parue dans Science.

Le rôle de deux bactéries de la flore intestinale dans l’augmentation de l’efficacité d’une immunothérapie par anticorps anti-CTLA4 (Ipilimumab) et dans l’amélioration de certains effets secondaires vient d’être démontré par l’équipe du professeur Laurence Zitvogel, secondée par les équipes du docteur Mathias Chamaillard, de l’Institut Pasteur de Lille, du docteur Ivo Gomperts Boneca, de l’Institut Pasteur de Paris, et du docteur Patricia Lepage, de l’Inra.

Les chercheurs ont montré que lorsque la flore intestinale était dépourvue des deux bactéries identifiées, soit chez des souris sans germe soit après traitement antibiotique à large spectre et traitées avec l’Ipilimumab, le médicament n’était plus efficace contre la tumeur. La colonisation de la flore intestinale par l’une ou l’autre de ces bactéries est nécessaire et suffisante pour restaurer l’effet de l’anticorps monoclonal et améliorer la symptomatologie de la colite inflammatoire chez ces souris.

Des bactéries de la flore intestinale comme médicaments

La pertinence de ces informations a aussi été recherchée chez l’homme avec succès. Les équipes du professeur Caroline Robert, chef du service de dermatologie à Gustave Roussy, et du professeur Franck Carbonnel, chef du service de gastro-entérologie à l’hôpital Bicêtre, AP-HP, ont débuté un essai clinique afin de démontrer la pertinence de ces informations chez des patients souffrant de mélanome.

Ainsi, l’analyse de la flore intestinale de patients souffrant d’un mélanome métastatique après traitement à l’Ipilimumab a permis de montrer l’importance de ces bactéries immunogènes dans la sensibilité au traitement et la diminution tumorale. Ces résultats suggèrent l’intérêt de considérer les bactéries immunogènes comme des traitements adjuvants en oncologie.

« En parallèle de nos travaux, une équipe américaine est arrivée aux mêmes conclusions sur le rôle d’autres bactéries dans l’efficacité de l’anticorps anti-PD1, le nivolumab », ajoute le professeur Laurence Zitvogel qui précise que ces travaux montrent que le microbiote dicte la réponse thérapeutique, ce qui ouvre des perspectives intéressantes de traitement. Ainsi, on pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice par des prébiotiques, par des bactéries immunogènes issues de la flore intestinale, ou bien encore par une transplantation fécale. Mais il existe actuellement en France un flou réglementaire quant à la transformation des flores intestinales en médicaments qui pourraient devenir des adjuvants thérapeutiques en oncologie avec l’aide des législateurs et des agences réglementaires.

Ces travaux de recherche ont été menés conjointement par des chercheurs français de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et Paris, de l’AP-HP et de l’université Paris-Sud, en collaboration avec une équipe de l’Inra (Institut national de la recherche agronomique). Ils ont principalement été soutenus financièrement par la Fondation ARC pour la recherche contre le cancer.

vidéo cancer du sein précoce 15 minutes sur les stages du tratitement :
ww.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/cancer-cancer-bacteries-renforcer-immunotherapie-60409/
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeVen 6 Nov 2015 - 19:16

Why some patients respond well to immunotherapy and others do not is unclear, but two new studies now provide evidence that the gut microbiome can play a role. In one case, Marie Vetizou et al. studied the efficacy of the immunotherapy agent anti-CTLA4 9D9 Ab (ipilimumab) against established sarcomas in mice under specific pathogen-free (SPF) and germ-free (GF) conditions, finding that ipilimumab treated SPF but not GF mice.

As well, the authors found that antibiotics compromised the antitumor effects of ipilimumab. Analyzing ribosomal RNA of feces revealed that a single injection of ipilimumab significantly affected the microbiome, causing a decrease of the species Bacteroidales and Burkholderiales. Replenishing the lost microbes in germ-free and antibiotic-treated mice restored the anti-cancer effects of ipilimumab treatment. To test these results in clinical practice, the researchers took fecal samples from of 25 individuals with metastatic melanoma, categorizing samples based on the presence of Bacteroidales.

The team then transplanted the fecal samples into germ-free mice, and two weeks later, treated them with ipilimumab. Tumors growing in mice that had been transplanted with feces from patients with a higher percentage of B. fragilis responded better to the treatment than their counterparts.

A similar relationship between gut microbiome composition and response to anti-cancer treatment was found by Ayelet Sivan and colleagues. To understand any effects of the microbiota on treatment of anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies for melanoma, the authors studied two groups of mice: Jackson Laboratory (JAX) and Taconic Farms (TAC) mice, each of which is known to harbor unique sets of gut microbes. They noted tumor-specific T cell responses in the TAC mice that resulted in more aggressive tumor growth, as well as more CD8+ T cell accumulation within the tumors. Fecal transplants from JAX to TAC mice slowed the tumor growth in TAC mice, and these transplants -- in combination with PD-L1 antibodies -- further improved tumor control.

A closer look at the JAX microbiome revealed a 400-fold abundance of Bifidobacterium, which showed a positive association with anti-tumor T cell responses. Genome-wide transcriptional profiling of mice harboring this bacteria showed upregulation of several genes that are critical for anti-tumor responses. Collectively, these two studies demonstrate that the gut microbiome could play an important role in facilitating immunotherapy for cancer.

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On se sait pas pourquoi certains patients réagissent bien à l'immunothérapie et d'autres ne le font pas, mais deux nouvelles études fournissent maintenant des preuves que le microbiome intestinal peut jouer un rôle. Dans un cas, Marie Vetizou et al. a étudié l'efficacité de l'agent de l'immunothérapie anti-CTLA4 9D9 Ab (ipilimumab) contre les sarcomes établis chez la souris sous conditions d'être exemptes de pathogènes (SPF) et exemptes de germes (GF), et a constaté que l'ipilimumab traité FPS mais pas des souris GF.

En outre, les auteurs ont constaté que les antibiotiques compromet les effets antitumoraux de l'ipilimumab. L'analyse de l'ARN ribosomique des matières fécales a révélé qu'une seule injection de ipilimumab a significativement affecté le microbiome, ce qui provoque une diminution des espèces Bacteroidales burkholderiales. Reconstituant les microbes perdues chez les souris sans germes et traités aux antibiotiques restaure les effets anti-cancer du traitement ipilimumab. Pour tester ces résultats dans la pratique clinique, les chercheurs ont prélevé des échantillons fécaux de 25 personnes avec un mélanome métastatique, et catégoriser des échantillons en fonction de la présence de Bacteroidales.

L'équipe a ensuite transplanté les échantillons de matières fécales dans des souris sans germes, et deux semaines plus tard, les traitait avec l'ipilimumab. Les tumeurs qui poussaient dans des souris qui avaient été transplantées par les excréments des patients avec un pourcentage plus élevé de B.fragilis par matière fécale ont mieux répondu au traitement que leurs homologues.

Une relation similaire entre la composition du microbiome de l'estomac et la réponse au traitement anti-cancer a été trouvé par Ayelet Sivan et collègues. Pour comprendre les effets de la flore sur le traitement des anti-PD-1 / PD-L1 anticorps monoclonaux pour le mélanome, les auteurs ont étudié deux groupes de souris: les Jackson Laboratory (JAX) et les Taconic Farms (TAC), dont chacune est connue pour abriter des ensembles uniques de microbes intestinaux. Ils ont noté les réponses de cellules T spécifiques de la tumeur chez les souris TAC qui a abouti à la croissance des tumeurs plus agressives, ainsi que plus T CD8 + celllulaires accumulés dans les tumeurs. Les Transplantations fécales de souris de JAX à TAC a ralenti la croissance tumorale chez la souris TAC, et ces greffes - en combinaison avec des anticorps PD-L1 - a amélioré le contrôle de la tumeur.

A regarder de plus près le microbiome JAX révélé une abondance de 400 fois plus de Bifidobacterium, qui a montré une association positive avec les réponses des lymphocytes T anti-tumorales. L'échelle du génome de profilage transcriptionnel de cette bactérie hébergé par des souris a montré une régulation à la hausse de plusieurs gènes qui sont essentiels pour réponses anti-tumorales. Collectivement, ces deux études démontrent que le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle important dans la facilitation de l'immunothérapie du cancer.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMer 15 Juil 2015 - 13:54

In recent years, researchers have hotly pursued immunotherapy, a promising form of treatment that relies on harnessing and training the body's own immune system to better fight cancer and infection. Now, results of a study led by Johns Hopkins investigators suggests that a device composed of a magnetic column paired with custom-made magnetic nanoparticles may hold a key to bringing immunotherapy into widespread and successful clinical use. A summary of the research, conducted in mouse and human cells, appears online July 14 in the journal ACS Nano.

The Johns Hopkins team focused on training and rapidly multiplying immune system white blood cells known as T cells because of their potential as an effective weapon against cancer, according to Jonathan Schneck, M.D., Ph.D., a professor of pathology, medicine and oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine's Institute for Cell Engineering. "The challenge has been to train these cells efficiently enough, and get them to divide fast enough, that we could use them as the basis of a therapy for cancer patients. We've taken a big step toward solving that problem," he says.

In a bid to simplify and streamline immune cellular therapies, Schneck, Karlo Perica, a recent M.D./Ph.D. graduate who worked in Schneck's lab, and others worked with artificial white blood cells. These so-called artificial antigen-presenting cells (aAPCs) were pioneered by Schneck's lab and have shown promise in activating laboratory animals' immune systems to attack cancer cells.

To do that, Perica explains, the aAPCs must interact with naive T cells already present in the body, awaiting instructions about which specific invader to target and battle. The aAPCs bind to specialized receptors on the T cells' surfaces and "present" them with distinctive proteins called antigens. This process activates the T cells to ward off a virus, bacteria or tumor, as well as to make more T cells.

In a previous study in mice, Schneck's team found that naive T-cells activated more effectively when multiple aAPCs bound to different receptors on the cells, and then were exposed to a magnetic field. The magnets brought the aAPCs and their receptors closer together, priming the T cells both to battle the target cancer and divide to form more activated cells.

But naive T cells are as rare in the blood as a "needle in a haystack," Perica says. Because the ultimate goal is to harvest a patient's T cells from a blood sample, then train them and expand their numbers before putting them back into the patient, Schneck's research team looked to magnets as a potential way to separate the naive T cells from others in the blood.

The team mixed blood plasma from mice and, separately, humans with magnetic aAPCs bearing antigens from tumors. They then ran the plasma through a magnetic column. The tumor-fighting T cells bound to aAPCs and stuck to the sides of the column, while other cells washed straight through and were discarded. The magnetic field of the column activated the T cells, which were then washed off into a nourishing broth, or culture, to grow and divide. After one week, their numbers had expanded by an estimated 5,000 to 10,000 times. Because numbers of these cells could be expanded quickly enough to be therapeutically useful, the approach could open the door to individualized immunotherapy treatments that rely on a patient's own cells, says Perica.

Schneck says that the use of naive T cells could make the new technique useful for more patients than another immunotherapy now being tested, which relies on other white blood cells called tumor-infiltrating lymphocytes. Those cells are already "trained" to fight cancer, and researchers have shown some success isolating some of the cells from tumors, inducing them to divide, and then transferring them back into patients. But, Schneck says, not all patients are eligible for this therapy, because not all have tumor-infiltrating lymphocytes. By contrast, all people have naive T cells, so patients with cancer could potentially benefit from the new approach whether or not they have tumor-infiltrating lymphocytes.

"The aAPCs and magnetic column together provide the foundation for simplifying and streamlining the process of generating tumor-specific T cells for use in immunotherapy," says Juan Carlos Varela, M.D., Ph.D., a former member of Schneck's laboratory who is now an assistant professor at the Medical University of South Carolina.

The researchers found that the technique also worked with a mixture of aAPCs bearing multiple antigens, which they say could help combat the problem of tumors mutating to evade the body's defenses. "We get multiple shots on the goal," Schneck says.

While the team initially tested the new method only on cancer antigens, Schneck says it could also potentially work for therapies against chronic infectious diseases, such as HIV. He says that if further testing goes well, clinical trials of the technique could begin within a year and a half.

Other authors on the study are Joan Glick Bieler, Christian Schutz, Jacqueline Douglass, Andrew Skora, Yen Ling Chiu, Mathias Oelke, Kenneth Kinzler, Shibin Zhou and Bert Vogelstein, all of The Johns Hopkins University.

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Au cours des dernières années, les chercheurs ont vivement poursuivi l'immunothérapie, une forme prometteuse de traitement qui repose sur la mobilisation et le propre système immunitaire du corps pour mieux lutter contre le cancer et les infections. Maintenant, les résultats d'une étude menée par des chercheurs de Johns Hopkins suggère que un dispositif composé d'une colonne magnétique couplée à des nanoparticules magnétiques sur mesure peut détenir la clé pour l'introduction du procédé pour l'utilisation clinique et réussie. Un résumé de l'étude, menée chez la souris et les cellules humaines, apparaît en ligne le 14 Juillet dans la revue ACS Nano.

L'équipe de Johns Hopkins a focussé sur la formation et la multiplication des cellules appelées globules blancs en raison de leur potentiel comme une arme efficace contre le cancer T, selon Jonathan Schneck «Le défi a été de former ces cellules de manière suffisamment efficace, et les amener à se diviser assez vite, pour que nous puissions les utiliser comme base d'une thérapie pour les patients atteints de cancer. Nous avons fait un grand pas vers la résolution de ce problème," dit-il .

Dans le but de simplifier et de rationaliser les thérapies cellulaires immunitaires, Schneck et Karlo Perica, un récent MD / Ph.D. et d'autres diplômés ont travaillé dans le laboratoire de Schneck, ils ont travaillé avec des globules blancs artificiels. Ces cellules dites artificielles présentent l'antigène (aPCS) ont été mis au point par le laboratoire de Schneck et ont montré des résultats prometteurs dans l'activation du système immunitaire des animaux de laboratoire pour d'attaquer les cellules cancéreuses.

Pour ce faire, explique Perica, les aPCS doivent interagir avec les cellules T naïves déjà présents dans le corps, en attendant des instructions sur ce quel envahisseur spécifique il y a à cibler et pour quelle bataille. Les aPCS se lient à des récepteurs spécialisés sur les surfaces des cellules T et les «présentent» à des protéines appelées antigènes distinctifs. Ce processus active les cellules T pour conjurer un virus, des bactéries ou des tumeurs, ainsi que pour faire plus de cellules T.

Dans une précédente étude chez la souris, l'équipe de Schneck a constaté que les cellules T naïves étaient activés plus efficacement lorsque plusieurs aPCS se lient à différents récepteurs sur les cellules et sont exposés alors à un champ magnétique. Les aimants ont amené les aPCS et leurs récepteurs à se rapprocher plus près, amorçant des lymphocytes T à la fois pour combattre le cancer de la cible et se diviser pour former plus de cellules actives.

Mais les cellules T naïves sont aussi rares dans le sang qu'une "aiguille dans une botte de foin», dit Perica. Parce que le but ultime est de récolter les cellules T d'un patient à partir d'un échantillon de sang, puis de les former et de développer leur nombre avant de les remettre dans le patient, l'équipe de recherche de Schneck semblait voir les aimants comme un moyen potentiel pour séparer les cellules T naïves des autres dans le sang.

L'équipe a mélangé du plasma sanguin des souris et après celui d'humain avec les aimants portant des antigènes de tumeurs. Ils ont ensuite fait passer le plasma à travers une colonne magnétique. Les cellules T qui luttent contre les celules cancéreuses se liaient avec les aPCS et collaient sur les côtés de la colonne, tandis que d'autres cellules passaient directement à travers et disparaissaient. Le champ magnétique de la colonne activait les cellules T, qui étaient ensuite lavées dans un bouillon nutritif, ou de la culture, et pouvait croître et de se diviser. Après une semaine, leur nombre avait augmenté par d'environ 5000 à 10 000 fois. Parce que nombre de ces cellules pourraient être élargis assez rapidement pour être thérapeutiquement utiles, l'approche pourrait ouvrir la voie à des traitements d'immunothérapie individualisée qui reposent sur les propres cellules du patient, dit Perica.

Schneck dit que l'utilisation de cellules T naïves pourrait représenter une nouvelle technique utile pour plus de patients que l'autre immunothérapie actuellement à l'essai, qui repose sur d'autres globules blancs appelés lymphocytes infiltrant les tumeurs. Ces cellules sont déjà «formés» pour lutter contre le cancer, et les chercheurs ont montré un certain succès pour isoler certaines cellules de tumeurs, en les incitant à se diviser, puis de les transférer de nouveau dans les patients. Mais, Schneck dit, tous les patients ne sont pas admissibles à cette thérapie, parce que pas tous n'ont pas des lymphocytes infiltrant les tumeurs. En revanche, toutes les personnes ont des cellules T naïves, ainsi les patients atteints de cancer pourraient potentiellement bénéficier de la nouvelle approche même s'ils n'ont pas de lymphocytes infiltrant les tumeurs.

"Les aPCS et la colonne magnétique fournissent ensemble la fondation pour la simplification et la rationalisation du processus de génération de cellules T spécifiques de la tumeur pour une utilisation en immunothérapie», explique Juan Carlos Varela, MD, Ph.D., un ancien membre du laboratoire de Schneck qui est maintenant professeur adjoint à l'Université médicale de Caroline du Sud.

Les chercheurs ont découvert que la technique a également fonctionné avec un mélange de aPCS portant de multiples antigènes, dont ils disent qu'elle pourrait aider à combattre le problème des mutations des tumeurs pour échapper aux défenses de l'organisme. «Nous recevons de multiples coups de feu sur l'objectif», explique Schneck.

Alors que l'équipe d'abord testé la nouvelle méthode uniquement sur les antigènes du cancer, Schneck dit qu'il pourrait aussi éventuellement travailler pour des thérapies contre les maladies infectieuses chroniques, telles que le VIH. Il dit que si d'autres tests se passe bien, les essais cliniques de la technique pourraient commencer dans un an et demi.


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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMar 2 Juin 2015 - 10:01

In the phase III trial CheckMate 067, the combination of nivolumab with ipilimumab shows, "better efficacy but more toxicity," Gonzalez says, suggesting that the combination might be most appropriate for patients whose melanomas do not over-express the protein PDL1, which can be targeted by other drugs. "Maybe PDL1-negative patients will benefit most from the combination, whereas PDL1-positive patients could use a drug targeting that protein with equal efficacy and less toxicity," Gonzalez says. Full results were presented in a plenary session this morning.

Results of the KEYNOTE-002 clinical trial show that not only does the immune therapy drug pembrolizumab improve survival of patients with metastatic melanoma over the use of chemotherapy alone, but that its benefit is not limited to patients whose cancers over-express the PDL1 protein.

In the current trial, of 179 patients who received chemotherapy alone, the disease of 16 percent remained controlled at 6 months. Of 361 patients who received pembrolizumab, 36 percent remained progression-free at 6 months (more than double the percentage of chemotherapy alone). The median duration of response for patients on chemotherapy alone was 37 weeks; the duration of the response in patients who took pembrolizumab was not reached during the time of the study.

There are two major players in the ability of melanomas to evade the body's immune system, the "don't attack" protein PDL1 on the tumors and the corresponding PD1 receptors on the immune system's T-cells. Pembrolizumab works by blocking these T-cel PD1 receptors, thereby disallowing interaction between PDL1 and PD1 and leaving the immune system primed to attack tumor tissue.

Pembrolizumab was approved in 2014 under the FDA Fast Track Development Program for the treatment of metastatic melanoma that had progressed after treatment with the first-line immune therapy drug ipilimumab and, if BRAF mutant, also a BRAF inhibitor.

"In metastatic melanoma, all patients and not just those who are PD-L-1 positive may benefit from pembro," says Rene Gonzalez,

Prembrolizumab is currently being tested in more than 30 clinical trials for cancers including renal cell carcinoma (KEYNOTE-029), head and neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-055), esophageal carcinoma (KEYNOTE-028), non-small cell lung cancer (KEYNOTE-024), urothelial cancer (KEYNOTE-052 and KEYNOTE-045), and others.

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Dans le test de phase III CheckMate 067, la combinaison de nivolumab avec ipilimumab montre  "une meilleure efficacité mais plus la toxicité», dit Gonzalez, ce qui suggère que la combinaison pourrait être plus approprié pour les patients dont les mélanomes n'exprime pas trop la protéine PDL1, qui peuvent être ciblés par d'autres médicaments. "Peut-être que les patients PDL1-négatif bénéficieront plus de la combinaison, alors que les patients PDL1-positifs pourraient utiliser un médicament ciblant cette protéine avec une égale efficacité et moins de toxicité», dit Gonzalez. Les résultats complets ont été présentés en séance plénière ce matin.

Les résultats des essais cliniques keynote-002 montrent que que non seulement le médicament de thérapie immunitaire pembrolizumab améliore la survie des patients atteints de mélanome métastatique avec l'utilisation de la chimiothérapie seule, mais que son bénéfice ne se limite pas aux patients dont les cancers surexpriment la protéine PDL1.

Dans le test en cours, de 179 patients qui ont reçu la chimiothérapie seule, la maladie de 16 pour cent des patients est resté contrôlée à 6 mois. De 361 patients qui ont reçu pembrolizumab, 36 pour cent est resté sans progression à 6 mois (plus du double du pourcentage de la chimiothérapie seule). La durée médiane de la réponse pour les patients sous chimiothérapie seule était de 37 semaines; la durée de la réponse chez les patients qui ont pris pembrolizumab n'a pas été atteinte au cours de la durée de l'étude.

Il y a deux principaux acteurs de la capacité des mélanomes à attaquer pour se soustraire au système immunitaire de l'organisme, la protéine PDL1 sur les tumeurs et PD1 sur les récepteurs correspondants sur les cellules T du système immunitaire. Pembrolizumab agit en bloquant les récepteurs PD1 des t-cels, interdisant de ce fait l'interaction entre PDL1 et PD1 et laissant le système immunitaire amorcée pour attaquer les tissus tumoraux.

Pembrolizumab a été approuvé en 2014 dans le cadre du Programme de développement Fast Track de la FDA pour le traitement du mélanome métastatique qui avait progressé après traitement avec le traitement de première ligne immunitaire avec médicament ipilimumab et si mutant BRAF, également un inhibiteur de BRAF.

"Dans le mélanome métastatique, tous les patients, et pas seulement ceux qui sont PD-L-1 positifs peuvent bénéficier de pembro," dit René Gonzalez,

Prembrolizumab est actuellement testé dans plus de 30 essais cliniques pour les cancers, y compris le carcinome à cellules rénales (KEYNOTE-029) Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307224 , la tête et le Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 308394 le carcinome spinocellulaire (KEYNOTE-055), cancer de l'œsophage (KEYNOTE-028), cancer non à petites cellules du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307171 ( DISCOURS-024), le cancer urothélial (KEYNOTE-052 et Keynote-045)  Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307203 , et d'autres.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeVen 15 Mai 2015 - 16:23

The problem with traditional cancer treatments is that their effects don't always last: Stop the therapy and the disease may return. That's why antibody therapy -- which not only kills tumors, but also appears to train the body's own defenses to recognize them -- has such promise. New research at Rockefeller University, published May 11 in Cell, shows how this happens, with the destruction of tumor cells prompting a patient's immune system to form immunological memory that can suppress the same tumor should it try to return.

"Our experiments using lymphoma, a type of blood cell cancer, uncovered a two-step process that revolves around two receptors found on different types of immune cells, linking those cells to antibodies. In this way, these so-called Fc receptors act as crucial intermediaries," says Jeffrey Ravetch, Theresa and Eugene M. Lang Professor and head of the Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology.

"These findings suggests ways current anticancer antibody treatments might be improved, as well as combined with other immune system stimulating therapies to help cancer patients," Ravetch says.

Antibody-based therapies, in which patients receive immune proteins that target specific proteins, called antigens, produced by their tumors, have been available for about two decades. Previous work in the lab has shown that these antitumor antibodies bind to Fc receptors on activated immune cells, prompting those immune cells to kill the tumor. However, it was unknown which Fc receptor was involved, or how the tumor killing led the immune system to generate memory T cells against these same antigens, in case the tumor producing them should return.

Ravetch and first author David DiLillo, a postdoc in the lab, broke down the process by injecting lymphoma cells that expressed the antigen CD20 into mice with immune systems engineered to contain human Fc receptors. When these mice received antibodies that targeted CD20, they all survived. Three months later, most of the same mice survived being challenged again with the same lymphoma or a different one that also expressed CD20. Mice not treated with antibodies, or those that received non-CD20 lymphoma the second time around, did not fare well.

Different types of immune cells can express different Fc receptors. So, based on the cells Ravetch and DiLillo thought were involved, they looked to the Fc receptors expressed by cytotoxic, or cell killing, immune cells, that carried out the initial attack on tumors, and the Fc receptors found on dendritic cells, which are crucial to formation of memory T cells.

To test the involvement of these receptors, the researchers altered the therapeutic antibodies delivered to the lymphoma-infected mice so as to change their affinity for these Fc receptors. Then, they looked for changes in the survival rate of the mice after the first challenge with lymphoma, and then again after a second.

When they dissected this process, they found two steps: One Fc receptor, known as FcRIIIA, found on a Pac-Man-like immune cell known as a macrophage, responds to the antibodies, and prompts the macrophage to engulf and destroy the antibody-laden tumor cell. These same antibodies, still attached to tumor antigens, activate a second receptor, FcRIIA, on dendritic cells, which use the antigen to prime T cells. The result was the generation of a T cell memory response that protected the mice against future tumors expressing CD20.

"By engineering the antibodies so as to increase their affinity for both FcRIIIA and FcRIIA, we were able to optimize both steps in this process," DiLillo says. "Current antibody therapies are only engineered to improve the immediate killing of tumor cells, but not the formation of immunological memory. We are proposing that an ideal antibody therapy would be engineered to take full advantage of both steps."

It is important to note that the immunological memory at the center of this study had a significant limitation: It protects only against tumors that express the specific antigen targeted by the antibodies that are administered.

"Because cancer can be highly unpredictable, and can reoccur in altered forms, we think an important next step may be boosting the antitumor immunity by combining antibody therapy with other, new immunological therapies that can, for example, enhance T cell responses," Ravetch says.

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Le problème avec les traitements du cancer traditionnels est que leurs effets ne durent pas toujours: Arrêtez le traitement et la maladie peut revenir. Voilà pourquoi la thérapie des anticorps - qui non seulement tue les tumeurs, mais aussi semble former les défenses propres à l'organisme pour les reconnaître - détient une telle promesse. De nouvelles recherches à l'Université Rockefeller, publiée le 11 mai à Cell, montre comment cela se passe, avec la destruction des cellules tumorales incitant le système immunitaire d'un patient à former une mémoire immunologique qui peut supprimer la même tumeur si elle devrait essayer de revenir.

"Nos expériences utilisant un lymphome, un type de cancer des cellules du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307186 , nous ont fait découvrir un processus en deux étapes qui tourne autour de deux récepteurs trouvés sur les différents types de cellules immunitaires, reliant ces cellules à des anticorps. De cette façon, ces récepteurs Fc agissent comme intermédiaires cruciaux ", dit Jeffrey Ravetch, Thérèse et Eugene M. Lang Professeur et chef du Laboratoire Wagner Leonard de génétique moléculaire et de l'immunologie.

«Ces résultats suggèrent des façons d'améliorer les traitements d'anticorps anticancéreux actuels, ainsi que combiner avec d'autres thérapies de stimulation du système immunitaire pour aider les patients atteints de cancer», dit Ravetch.

Les thérapies à base d'anticorps, dans lequel les patients reçoivent des protéines immunitaires qui ciblent les protéines spécifiques, appelées antigènes, fabriqués par leurs tumeurs, sont disponibles depuis environ deux décennies. Les travaux antérieurs dans le laboratoire ont montré que ces anticorps antitumoraux se lient aux récepteurs Fc sur les cellules immunitaires activées, ce qui incite ces cellules immunitaires à tuer la tumeur. Cependant, ce qui était inconnu c'est quels récepteur Fc étaient impliqués, ou comment tuer la tumeur a conduit le système immunitaire à produire des cellules T mémoire contre ces mêmes antigènes, au cas où la tumeur les produisant devraient revenir.

Ravetch et le premier auteur David DiLillo, un postdoc dans le laboratoire, a percé le mystère en injectant des cellules de lymphome qui expriment l'antigène CD20 à des souris dont le système immunitaire avait été conçu pour contenir des récepteurs Fc humains. Lorsque ces souris ont reçu des anticorps qui ciblent CD20, elles ont tous survécu. Trois mois plus tard, la plupart des mêmes souris ont survécu étant confronté à nouveau avec le même lymphome ou un autre qui exprime le même CD20. Les souris non traitées par des anticorps, ou ceux qui ont reçu le lymphome non-CD20 la deuxième fois, ne réussissent pas aussi bien.

Les différents types de cellules immunitaires peuvent exprimer différents récepteurs Fc. Donc, sur la base des cellules que Ravetch et DiLillo pensaient étaient impliquées, ils se tournaient vers les récepteurs Fc exprimés par le cytotoxique, ou les cellules immunitaires, tueuses de cellules, qui ont effectué l'attaque initiale sur les tumeurs et les récepteurs Fc trouvés sur les cellules dendritiques, qui sont essentielle à la formation de cellules T mémoires.

Pour tester l'implication de ces récepteurs, les chercheurs ont modifié les anticorps thérapeutiques livrés à des souris infectées de lymphome de manière à changer leur affinité pour ces récepteurs Fc. Puis, ils ont regardé des changements dans le taux de survie des souris après le premier test avec un lymphome, et puis de nouveau avec un second.

Quand ils disséqués ce processus, ils ont trouvé deux étapes: 1) Le récepteur Fc, connus sous le nom FcRIIIA, trouvé sur une cellule immunitaire Pac-Man-like, connu comme un macrophage, répond aux anticorps, et invite les macrophages à engloutir et à détruire la cellule cancéreuse marque de l'anticorps. 2) Ces mêmes anticorps, encore attachés à des antigènes tumoraux, activent un deuxième récepteur, FcRIIA, sur les cellules dendritiques, qui utilisent l'antigène pour mettre en éveil des cellules T. Le résultat a été la production d'une réponse de la mémoire des cellules T qui va protéger les souris contre des celleules cancéreuses futures exprimant CD20.

"En orchestrant les anticorps de façon à augmenter leur affinité pour les deux FcRIIIA et FcRIIA, nous avons pu optimiser les étapes de ce processus," dit DiLillo. "Les thérapies d'anticorps actuelles sont seulement conçues pour améliorer la mise à mort immédiate des cellules tumorales, mais pas la formation de la mémoire immunologique. Nous disons qu'une thérapie par anticorps idéal serait conçu pour profiter pleinement de ces deux étapes."

Il est important de noter que la mémoire immunologique au centre de cette étude avait une limitation importante: elle ne protège que contre des tumeurs qui expriment l'antigène ciblé spécifique par les anticorps qui sont administrés.

"Parce que le cancer peut être très imprévisible et peut se reproduire dans des formes altérées, nous pensons que la prochaine étape importante pourra être de stimuler l'immunité antitumorale en combinant la thérapie anticorps avec d'autres, de nouvelles thérapies immunologiques qui peuvent, par exemple, améliorer les réponses des lymphocytes T," dit Ravetch.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeSam 4 Avr 2015 - 14:45

Spreading the success of cancer immunotherapy beyond those patients currently enjoying powerful, long-term responses to treatment requires greater understanding of the immune response to tumors, two leaders in the field note in a review in the April 3 Science.

"Identifying in advance who will benefit from treatment and developing combination therapies to improve and expand on current results will require us to decipher the dynamics of human immune response to tumors and their surrounding microenvironment," said co-author Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Immune checkpoint blockade, the unleashing of immune response against cancer by blocking molecules on T cells that shut down those attacking cells, produces durable results and long-term survival in a substantial fraction of patients with some cancers. For example, 22 percent of advanced melanoma patients treated with ipilimumab (Yervoy®️), the first checkpoint inhibitor, live for four years or longer. Right now there's no way to identify those most likely to benefit.

Ipilimumab and a second group of drugs that thwart a different brake on the immune system both set off a complicated cascade of events, said co-author Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology at MD Anderson, who pioneered checkpoint blockade as a cancer therapy.

"We know the constantly evolving nature of immune responses makes it highly unlikely that a single biomarker could predict a patient's response to one of these drugs," Allison said. The goal should be to develop biomarker panels to help cultivate combination therapies and then examine tumor tissues for changes in those biomarkers to increase treatment impact.

Allison is executive director and Sharma scientific director of the immunotherapy platform for MD Anderson's Moon Shots Program. The program is designed to accelerate the conversion of scientific discoveries into clinical advances that significantly reduce cancer deaths. The platform has conducted immune monitoring analysis of tumor tissues in more than 50 MD Anderson clinical trials in the past two-plus years.

Barriers to T cell activation and attack

Targeted cancer therapies, designed to hit specific mutations on a cancer cell, come with ready-made predictive biomarkers. Patients whose tumors have the mutation receive the targeted therapy. In contrast, immune checkpoint blockade doesn't directly target tumors. It treats the immune system, freeing it to find and kill cells bearing recognized tumor antigens.

Immune response, the authors note, particularly regulation of T cells, consists of opposing pathways both to stimulate immune response and to inhibit it. Ipilimumab blocks a molecule on T cells called CTLA-4, which is turned on by the same binding molecules, or ligands, that stimulate a T cell response. CTLA-4's job is to block runaway immune response.

Once a T cell attack is launched, the review notes, it then faces a variety of barriers and defenses mounted by the tumor cells, supportive tissue, regulatory T cells and other inhibitory cells, as well as chemical signaling agents in the tumor microenvironment.

PD-1 checkpoint blockade

One such barrier is a target for the second type of checkpoint blockade. T cells have another checkpoint, called PD-1. PD-1 is turned on by two ligands, one of which, PD-L1, is found on tumors and other cells in the tumor microenvironment, including blood vessels and supportive tissue. PD-L1 provides these cells with a direct off switch for activated T cells.

Two antibodies to thwart PD-1, nivolumab (Opdivo®️) and pembrolizumab (Keytruda®️) have been approved for advanced melanoma and nivolumab recently was approved for advanced non-small cell lung cancer. Both drugs are also in clinical trials against a variety of cancers.

Early work indicated that expression of PD-L1 in a patient's tumors could be a precise predictive biomarker for treating patients with drugs that block either PD-1 or PD-L1. The review notes that an initial clinical trial for melanoma reported a 37 percent overall response rate for patients treated with nivolumab whose tumors expressed PD-L1 and zero responses for those lacking it.

Other phase I and II clinical trials demonstrated higher response rates for those with PD-L1 expression, ranging from 43-46 percent of patients, yet also showed significant response rates among those without PD-L1 expression, ranging from 11 to 17 percent. This complex twist would exclude patients who might otherwise benefit if PD-L1 expression dictates treatment.

"On the basis of data reported so far, it seems fair to conclude that PD-L1 expression in tumor tissues shouldn't be used as a predictive biomarker for selection or exclusion of patients for treatment with anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies," Sharma and Allison note.

Monitoring multiple components in the microenvironment

More immune checkpoints and stimulatory molecules have been identified on T cells, presenting new potential targets for therapy. And the potential combinations of checkpoint blockade with surgery, radiation, chemotherapy, hormonal therapy and targeted agents are legion.

Efficiently sorting this out, Sharma and Allison note, will require monitoring of multiple immunologic biomarkers in tumors and related tissues before, during and after treatment.

The authors note a useful distinction might be made between tumor microenvironments that are "hot" or inflamed by immune response with abundant presence of immunologic markers, including PD-L1; and those that are "cold" with fewer or virtually no signs of immune response.

"Hot" environments will lend themselves more to PD-1 or PD-L1 blockade, while CTLA-4 and combinations therapies can work better in the "cold" environment, in part by turning it hot.

Another important research avenue is genetic analysis of mutations in tumors that might, cumulatively, make them more vulnerable to checkpoint blockade. Researchers analyzing melanoma tumors treated with ipilimumab have found that tumors with higher numbers of mutations -- mutational load -- correlate with better clinical response to the drug, possibly by creating new antigens on tumors for T cells to recognize and attack.

Specificity, adaptability and memory increase curative possibilities

The immune system's ability to launch specific T cell attacks against tumor cells, then adapt that attack as cancer cells change, and to remember all of the target antigens provide an opportunity to monitor multiple components with therapeutic potential over time, the review notes.

"(These attributes) make it essential to expand our efforts to find rational combinations to unleash antitumor immune responses that will benefit cancer patients. Properly done, it seems likely that cures for many types of cancer will soon become a reality," the review concludes.

Research was funded by the Stand Up to Cancer Immunotherapy Dream Team grant, Prostate Cancer Foundation Challenge Grant in Immunology, the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (CA1633793-01) and the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).

Sharma and Allison are founders and advisors for Jounce Therapeutics. Sharma is a consultant to Bristol-Myers Squibb, Amgen and GlaxoSmithKline. Allison is an inventor of immunotherapy intellectual property owned by the University of California, Berkeley, and licensed to Bristol-Myers Squibb and has received royalties. These relationships are managed in accordance with MD Anderson's conflict-of-interest policies.

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Répandre le succès de l'immunothérapie du cancer au-delà de ces patients qui profitent actuellement d'une puissante réponses à long terme au traitement nécessite une meilleure compréhension de la réponse immunitaire aux tumeurs, deux leaders dans le domaine le notent dans le numéro du 3 Avril de Science.

"Identifier à l'avance qui va bénéficier d'un traitement et développer des thérapies combinées pour améliorer et étendre les résultats actuels nous obligera à déchiffrer la dynamique de la réponse immunitaire humaine à des tumeurs et à leur microenvironnement environnant», a déclaré le co-auteur Padmanee Sharma, MD.

Le blocage du point de contrôle du système immunitaire qui produit le déchaînement de la réponse immunitaire contre le cancer, en bloquant les molécules sur les cellules T ce qui arrêtent les cellules attaquantes, produit des résultats durables et de la survie à long terme dans une fraction substantielle de patients atteints de certains cancers. Par exemple, 22 pour cent des patients atteints de mélanome avancé traités par l'ipilimumab (Yervoy®️), le premier inhibiteur de point de contrôle, ont survécus pendant quatre ans ou plus. Actuellement, il n'y a aucun moyen d'identifier les personnes les plus susceptibles de bénéficier du médicament.

L'ipilimumab et un second groupe de médicaments qui contrecarrent un frein différent sur le système immunitaire à la fois qui déclenche une cascade complexe d'événements, a déclaré le co-auteur Jim Allison, Ph.D., président d'immunologie au MD Anderson, pionnier de blocus comme un poste de contrôle le traitement du cancer.

«Nous savons que l'évolution constante des réponses immunitaires rend très peu probable qu'un seul biomarqueur pourrait prédire la réponse d'un patient à l'un de ces médicaments", a déclaré Allison. L'objectif devrait être de développer des groupes de biomarqueurs pour aider à cultiver des thérapies combinées et ensuite examiner les changements dans les tissus tumoraux pour des changements dans ces biomarqueurs pour accroitre l'impact du traitement.

Allison est directeur exécutif et Sharma directeur scientifique de la plate-forme d'immunothérapie pour le Programme Shots Lune de MD Anderson. Le programme est conçu pour accélérer la conversion des découvertes scientifiques en avancées cliniques qui réduisent considérablement les décès par cancer. La plate-forme a effectué l'analyse de surveillance immunitaire des tissus tumoraux dans plus de 50 essais cliniques dans les deux dernières années et plus.

Les obstacles à l'activation des cellules T et l'attaque

Les thérapies ciblées du cancer, conçues pour frapper des mutations spécifiques sur une cellule cancéreuse, viennent avec des biomarqueurs prédictifs. Les patients dont les tumeurs présentent la mutation reçoivent la thérapie ciblée. En revanche, le blocus du checkpoint ne vise pas directement les tumeurs. On traite le système immunitaire, le libérant pour trouver et de tuer des cellules portant des antigènes tumoraux reconnus.

La réponse immunitaire, notent les auteurs, en particulier la régulation des cellules T, se compose de deux voies opposées pour stimuler la réponse immunitaire ou au contraire l'inhiber. L' ipilimumab bloque une molécule sur les lymphocytes T appelée CTLA-4, qui est activé par les mêmes molécules de liaison ou ligands, qui stimulent une réponse des cellules T. Le travail de CTLA-4 est de bloquer la réponse trop emballée du immunitaire.

Une fois que l'attaque des lymphocytes T est lancé, elle fait face à une série d'obstacles et les défenses montées par les cellules tumorales, le tissu de soutien, les cellules T régulatrices et d'autres cellules inhibitrices, ainsi que des agents de signalisation chimiques dans le microenvironnement de la tumeur.

PD-1 checkpoint blocus

Une telle barrière est une cible pour le second type de blocage de point de contrôle. Les cellules T ont un autre point de contrôle, appelée PD-1. PD-1 est activée par deux ligands, dont l'un, PD-L1, l'on trouve sur les tumeurs et d'autres cellules dans le microenvironnement de la tumeur, y compris les vaisseaux sanguins et des tissus de soutien. PD-L1 fournit ces cellules avec un interrupteur directe pour les cellules T activées.

Deux anticorps pour contrecarrer PD-1, Nivolumab (Opdivo®️) et Lambrolizumab (Keytruda®️) ont été approuvés pour un mélanome avancé Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276 et Nivolumab récemment été approuvé pour Cancer du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307171 non à petites cellules avancé. Les deux médicaments sont également dans des essais cliniques contre une variété de cancers.

Les premiers travaux ont indiqué que l'expression de PD-L1 dans les tumeurs d'un patient pourrait être un biomarqueur prédictif précis pour le traitement des patients avec des médicaments qui bloquent soit PD-1 ou PD-L1. La revue note que l'essai clinique initial pour le mélanome a rapporté un taux de réponse global de 37 pour cent pour les patients traités avec Nivolumab dont les tumeurs expriment PD-L1 et zéro réponses pour ceux qui ne l'ont pas.

Autre phase I et II des essais cliniques ont montré des taux de réponse élevés pour ceux avec l'expression PD-L1, allant de 43 à 46 pour cent des patients, mais ont aussi montré des taux de réponse importants parmi ceux sans expression PD-L1, allant de 11 à 17 pour cent.

"Sur la base des données communiquées à ce jour, il semble juste de conclure que l'expression PD-L1 dans les tissus tumoraux ne devrait pas être utilisé comme un biomarqueur prédictif pour la sélection ou l'exclusion des patients pour le traitement avec des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD -L1, notent Sharma et Allison.

Surveillance de plusieurs composants dans le microenvironnement

Plus les points de contrôle et des molécules stimulatrices immunitaires ont été identifiés sur les cellules T, présentant de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Et les combinaisons potentielles du "blocage du checkpoint" avec la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l'hormonothérapie et les agents ciblés sont légion.

Trier efficacement tout cela nécessitera une surveillance de plusieurs biomarqueurs immunologiques dans les tumeurs et les tissus adjacents avant, pendant et après le traitement.

Les auteurs notent une distinction utile peut être faite entre les micro-environnements tumoraux qui sont «chaud» ou enflammé par la réponse immunitaire avec présence abondante de marqueurs immunologiques, y compris PD-L1; et ceux qui sont "à froid" avec peu ou pratiquement pas de signes de la réponse immunitaire.

LEs Environnements "chaud" se prêteront plus au blocus de PD-1 ou de PD-L1 , tandis que CTLA-4 et les combinaisons de thérapies peuvent mieux travailler dans l'environnement "à froid", en partie en le réchauffant.

Un autre axe de recherche important est l'analyse génétique des mutations dans les tumeurs ce qui pourraient cumulativement les rendre plus vulnérables aux blocage du checkpoint. Les chercheurs qui analysent des tumeurs de mélanome traités par l'ipilimumab ont constaté que les tumeurs avec des nombres plus élevés de mutations, chargée de mutations, sont en corrélation avec une meilleure réponse clinique au médicament, possiblement en créant de nouveaux antigènes sur des tumeurs de cellules T pour les reconnaître et les attaquer.

Spécificité, adaptabilité et capacité d'augmenter les possibilités curatives de mémoire

La capacité du système immunitaire de lancer des attaques de cellules T spécifiques contre les cellules tumorales, puis d'adapter cette attaque contre celles des cellules cancéreuses qui changent aussi, et de se souvenir de tous les antigènes cibles en même temps fournit l'opportunité de surveiller plusieurs composantes ayant un potentiel thérapeutique dans le temps, note la revue.

Ces attributs rendent essentiel d'élargir nos efforts pour trouver des combinaisons rationnelles afin de libérer des réponses immunitaires antitumorales dont bénéficieront les patients du cancer. Pour peu que nous fassion bien ces combinaisons, il semble probable que des remèdes pour de nombreux types de cancer seront bientôt devenir une réalité," conclut l'article.




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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeLun 16 Mar 2015 - 15:04

Les résultats prometteurs de deux essais cliniques montrent que des médicaments capables d’activer le système immunitaire augmentent de façon spectaculaire la survie de patients atteints de certains cancers métastatiques.

Même si, chaque jour, des millions de cellules anormales potentiellement cancéreuses se forment spontanément en nous, la très grande majorité de ces cellules mutantes ne parviennent jamais à évoluer en cancer mature.

Protection naturelle

Le système immunitaire joue un rôle de premier plan dans cette protection anticancer, soit en maintenant les cellules précancéreuses dans un état latent et inoffensif, soit en les éliminant directement grâce à l’action des lymphocytes T «tueurs». Pour pouvoir progresser, le cancer doit donc abso­lument jouer à «cache-cache» avec le système immunitaire, c’est-à-dire développer la capacité de demeurer incognito pour éviter d’être détruit dès son apparition.

Parmi les nombreux subterfuges utilisés par les cellules cancéreu­ses pour échapper à nos défenses, une stratégie couramment utilisée est de tout simplement se «déguiser» en cellule normale.

Le mécanisme est très élégant: pour reconnaître les cellules normales et éviter de les attaquer sans raison, les cellules immunitaires tueuses possèdent une sorte d’antenne (appelée PD-1) qui va inter­agir spécifiquement avec une protéine présente à la surface de nos cellules. Cette interaction envoie alors le signal à la cellule tueuse qu’elle est en présence d’une cellule «amie», ce qui freine la réponse immunitaire et empêche sa destruction.

Les cellules cancéreuses parviennent à tirer profit de ce frein immunitaire pour se rendre invisibles: elles surexpriment à leur surface la protéine reconnue par l’antenne PD-1 des cellules tueuses, ce qui les rend en apparence norma­les et leur permet d’éviter d’être attaquées. Empêcher cette mascarade pourrait donc rendre les cellules cancéreuses très vulnérables à l’action du système immunitaire et ainsi permettre d’enrayer leur progression.

Démasquer le cancer

Des progrès considérables ont été réalisés dans la découverte de médicaments destinés à «réveiller» le système immunitaire pour lui permettre de combattre le cancer.

Cette stratégie, appelée immunothérapie, est particulièrement prometteuse dans le cas d’anticorps qui neutralisent la fonction de l’antenne PD-1. En bloquant ce récepteur, ces anticorps empêchent les cellules cancéreuses de se déguiser en cellules normales, ce qui permet au système immunitaire de réagir à leur présence et de déclencher une riposte appropriée.

Découvertes prometteuses

Les conclusions de deux essais cliniques de phase III réalisés avec un de ces anticorps ont récemment été publiées et les résultats sont fort prometteurs.

Dans la première étude, des patients atteints d’un mélanome malin métastatique Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276 ont été traités soit avec la chimiothérapie standard (dacarbazine), soit avec le nivolumab, un anticorps anti PD-1. Les patients traités avec l’anticorps répon­dent beaucoup mieux à ce médicament qu’à la chimiothérapie (40% vs 14%) et voient leur survie à un an augmenter considérablement (73% vs 42%)1.

Les résultats de l’autre étude sont encore plus spectaculaires: chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin qui ne répondaient plus à aucun traitement, 87% ont répondu favorablement à l’anticorps et vu leur survie à 24 semaines augmenter du même coup2. L’utilisation de ce médicament à des stades plus précoces pourrait donc représenter une avancée majeure dans le traitement des lymphomes hodgkiniens.

Beaucoup de travail reste à faire, mais en visant à améliorer nos défen­ses naturelles face au cancer plutôt qu’en cherchant à tout prix à détruire les cellules cancéreuses à l’aide de poisons très toxiques, l’immunothérapie pourrait représenter un tournant dans le traitement de cette maladie.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeMer 17 Déc 2014 - 13:46

Promising treatments known as biologics are on the market and under development for many serious illnesses such as cancer, but some of them come with high risks, even lethal ones. Now scientists have produced a novel class of molecules that could be as effective but without the dangerous side effects. They report their work on these compounds, which they tested on prostate cancer cells, in ACS' Journal of the American Chemical Society.


David A. Spiegel and colleagues explain that biologics are protein-based therapies that have revolutionized cancer treatment over the past decade. These compounds work by latching onto malignant cells and then triggering the immune system to destroy them -- an approach known as immunotherapy. More than 400 kinds are currently undergoing testing in clinical trials. Although they're very effective at clearing out cancer cells, biologics have serious drawbacks -- including potentially fatal allergic reactions -- that are mainly due to their relatively large size. Spiegel's team wanted to develop an alternative that would be just as effective but without the risks.

The researchers produced a set of molecules that they call synthetic antibody mimics, or SyAMs. These molecules act like biologics by sparking an immune response but are far smaller. In lab tests, a subgroup called SyAM-Ps worked well against prostate cancer cells. Because of their small size, the researchers suggest that SyAMs could avoid many of the pitfalls that have plagued biologics. The compounds could represent an entirely new direction in immunotherapy for treating cancer and other diseases, the researchers conclude.

The authors acknowledge funding from the National Institutes of Health and Bristol-Myers Squibb.



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Des traitements prometteurs appelés produits biologiques sont sur le marché et en cours de développement pour de nombreuses maladies graves telles que le cancer, mais certains d'entre eux viennent avec des risques élevés, même mortels. Maintenant les scientifiques ont produit une nouvelle classe de molécules qui pourraient être aussi efficaces, mais sans les effets secondaires dangereux. Ils signalent leur travail sur ces molécules, dont ils testés sur les cellules cancéreuses de la prostate, dans ACS 'Journal de l'American Chemical Society.


David A. Spiegel et ses collègues expliquent que les produits biologiques sont des thérapies à base de protéines qui ont révolutionné le traitement du cancer au cours de la dernière décennie. Ces composés fonctionnent par encliquetage sur des cellules malignes ce qui déclenche alors le système immunitaire pour détruire ces cellules - une approche appelée immunothérapie. Plus de 400 sortes de molécules sont actuellement testées dans des essais cliniques. Même s'ils sont très efficaces pour effacer les cellules cancéreuses, les produits biologiques ont de graves inconvénients - y compris des réactions allergiques potentiellement mortelles - principalement en raison de leur taille relativement importante. L'équipe de Spiegel voulait développer une alternative qui serait tout aussi efficace mais sans les risques.

Les chercheurs ont produit un ensemble de molécules qu'ils appellent imitateurs d'anticorps synthétiques, ou SyAMs. Ces molécules agissent comme des produits biologiques en suscitant une réponse immunitaire, mais ils sont beaucoup plus faibles. Dans les tests de laboratoire, un sous-groupe appelé SyAM-Ps a bien fonctionné contre les cellules cancéreuses de la Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307098 . En raison de leur petite taille, les chercheurs suggèrent que SyAMs pourrait éviter les nombreux pièges qui ont frappé biologiques. Les composés pourraient représenter une toute nouvelle direction en immunothérapie pour le traitement du cancer et d'autres maladies, concluent les chercheurs.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeSam 26 Juil 2014 - 19:41

Researchers at Dartmouth-Hitchcock Norris Cotton Cancer Center are exploring ways to wake up the immune system so it recognizes and attacks invading cancer cells. Tumors protect themselves by tricking the immune system into accepting everything as normal, even while cancer cells are dividing and spreading.

One pioneering approach, discussed in a review article published this week in WIRE's Nanomedicine and Nanobiotechnology, uses nanoparticles to jumpstart the body’s ability to fight tumors. Nanoparticles are too small to imagine. One billion could fit on the head of a pin. This makes them stealthy enough to penetrate cancer cells with therapeutic agents such as antibodies, drugs, vaccine type viruses, or even metallic particles. Though small, nanoparticles can pack large payloads of a variety of agents that have different effects that activate and strengthen the body’s immune system response against tumors.

There is an expanding array of nanoparticle types being developed and tested for cancer therapy. They are primarily being used to package and deliver the current generation of cancer cell killing drugs and progress is being made in that effort.

“ Our lab’s approach differs from most in that we use nanoparticles to stimulate the immune system to attack tumors and there are a variety of potential ways that can be done,” said Steve Fiering, PhD, Norris Cotton Cancer Center researcher and professor of Microbiology and Immunology, and of Genetics at the Geisel School of Medicine at Dartmouth. “Perhaps the most exciting potential of nanoparticles is that although very small, they can combine multiple therapeutic agents.”

The immune therapy methods limit a tumor’s ability to trick the immune system. It helps it to recognize the threat and equip it to effectively attack the tumor with more “soldier” cells. These approaches are still early in development in the laboratory or clinical trials.

“Now that efforts to stimulate anti-tumor immune responses are moving from the lab to the clinic, the potential for nanoparticles to be utilized to improve an immune-based therapy approach is attracting a lot of attention from both scientists and clinicians. And clinical usage does not appear too distant,” said Fiering.

Fiering is testing the use of heat in combination with nanoparticles. An inactive metallic nanoparticle containing iron, silver, or gold is absorbed by a cancer cell. Then the nanoparticle is activated using magnetic energy, infrared light, or radio waves. The interaction creates heat that kills cancer cells. The heat, when precisely applied, can prompt the immune system to kill cancer cells that have not been heated. The key to this approach is minimizing healthy tissue damage while maximizing cancerous tumor destruction of the sort that improves recognition of the tumor by the immune system.

Fiering cautions that there is a great deal of research and many technical variables that should be explored to find the most effective ways to use nanoparticles to heat tumors and stimulate anti-tumor immunity.

According to Fiering, this approach is far from new, “The use of heat to treat cancer was first recorded by ancient Egyptians. But has reemerged with high tech modern systems as a contributor to the new paradigm of fighting cancer with the patients’ own immune system.”

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Des chercheurs étudient les moyens de réveiller le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et attaque l'invasion des cellules cancéreuses. Les tumeurs se protégent en incitant le système immunitaire à accepter tout comme normale, alors même que les cellules cancéreuses se divisent et se propagent.

Une approche novatrice, discuté dans un article de revue publiée cette semaine dans la nanomédecine et la nanobiotechnologie de FIL, utilise des nanoparticules pour relancer la capacité de l'organisme à combattre les tumeurs.

On ne peut pas imaginer la petitesse des nanoparticules. Un milliard pourrait tenir sur la tête d'une épingle. Cela les rend assez furtives pour pénétrer dans les cellules cancéreuses avec des agents thérapeutiques tels que des anticorps, des médicaments, des virus de type de vaccin, ou même des particules métalliques. Malgré leur petite taille, les nanoparticules peuvent emballer de grosses charges utiles d'une variété d'agents qui ont des effets différents qui activent et renforcent la réponse du système immunitaire de l'organisme contre les tumeurs.

Il y a un éventail croissant de types de nanoparticules étant développées et testées pour le traitement du cancer. Elles sont principalement utilisées pour emballer et livrer la génération actuelle de médicaments tuant les cellules du cancer.

"L'approche de notre laboratoire diffère de la plupart des autres parce que nous utilisons des nanoparticules pour stimuler le système immunitaire à attaquer les tumeurs et il ya une variété de façons possibles qui peut être employées dan ce but", a déclaré Steve Fiering. "Peut-être le potentiel le plus excitant des nanoparticules est que, bien que très petites, elles peuvent combiner plusieurs agents thérapeutiques."

Les méthodes de thérapie immunitaire limitent la capacité d'une tumeur à tromper le système immunitaire. Il aide à reconnaître la menace et à l'équiper pour attaquer efficacement la tumeur avec plusieurs cellules "soldats". Ces approches sont encore au commencement dans le développement en laboratoire ou dans les essais cliniques.

"Maintenant que les efforts visant à stimuler des réponses immunitaires anti-tumorales se déplacent du laboratoire à la clinique, le potentiel pour les nanoparticules pour être utilisées pour améliorer une approche thérapeutique du système immunitaire a attirer beaucoup d'attention de la part des scientifiques et des cliniciens et l'utilisation clinique ne semble pas trop lointaine ", a déclaré Fiering.

Fiering teste l'utilisation de la chaleur en combinaison avec des nanoparticules. Une nanoparticule métallique inactif contenant du fer, de l'argent, ou d'or est absorbé par une cellule cancéreuse. Ensuite, la nanoparticule est activé à l'aide de l'énergie magnétique, de la lumière infrarouge ou des ondes radio. L'interaction crée de la chaleur qui détruit les cellules cancéreuses. La chaleur, lorsqu'il est appliquée avec précision, peut inciter le système immunitaire à tuer les cellules cancéreuses qui n'ont pas été chauffés. La clé de cette approche est de minimiser les dommages des tissus sains tout en maximisant la destruction de la tumeur cancéreuse de sorte que ça améliore la reconnaissance de la tumeur par le système immunitaire.

Fiering avertit qu'il ya un grand nombre de recherches et de nombreuses variables techniques qui devraient être explorées pour trouver les moyens les plus efficaces d'utiliser des nanoparticules pour chauffer les tumeurs et de stimuler l'immunité anti-tumorale.

Selon Fiering, cette approche est loin d'être nouvelle, «L'utilisation de la chaleur pour traiter le cancer a été enregistrée par les anciens Egyptiens. Mais a refait surface avec les systèmes modernes de haute technologie en tant que contributeur au nouveau paradigme de la lutte contre le cancer avec le propre système immunitaire du patient ".
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeSam 19 Juil 2014 - 12:25

Yale Cancer Center researchers used a new molecular analysis tool to accurately detect the level of an important target for immunotherapy in early-stage breast cancers. The diagnostic test, using RNAScope, measures the amount of PD-L1 (programmed death ligand 1) mRNA in routine formalin-fixed cancer tissues and is devoid of many of the technical issues that plague antibody-based detection methods that have yielded conflicting results in the past. PD-L1 is the target of several novel immune stimulatory therapies in clinical trials. The findings were published in the Journal of Clinical Cancer Research in May.

PD-L1 is a protein that plays an important role in suppressing immune response, and in cancer, it may allow tumors to evade immune attack. The study demonstrated that about 60 percent of early-stage breast cancers have PD-L1 expression, and a subset of these cancers also have large numbers of tumor infiltrating lymphocytes. High levels of lymphocytes and PD-L1 predicted for better survival, suggesting a beneficial role for the immune system in at least partially controlling these cancers.

"This is exciting because these findings provide the rationale to test PD-L1 targeted therapies in breast cancer with the hope of further improving cure rates in early stage breast cancer," said Lajos Pusztai, MD, DPhil, professor of Medical Oncology and chief of Breast Medical Oncology at Smilow Cancer Hospital, Yale Cancer Center, and an author on the study. "Patients with many tumor infiltrating lymphocytes and high PD-L1 expression may be the ideal candidates for these therapies."

The in situ mRNA detection method used in the study, eliminates many of the technical problems that older immunohistochemistry assays had, Pusztai added.


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Les chercheurs de Yale Cancer Center ont utilisé un nouvel outil d'analyse moléculaire pour détecter avec précision le niveau d'une cible importante pour l'immunothérapie des cancers du Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307163 à un stade précoce.

Le test de diagnostic, utilisant RNAScope, mesure la quantité de PD-L1 (programmé ligand de mort 1) dans les tissus cancéreux fixés au formol de routine et est dépourvu de la plupart des problèmes techniques qui affectent les méthodes de détection à base d'anticorps qui ont donné des résultats contradictoires dans le passé.

PD-L1 est la cible de plusieurs nouvelles thérapies de stimulation immunitaire dans les essais cliniques. Les résultats ont été publiés dans le Journal of Clinical Cancer Research en mai.

PD-L1 est une protéine qui joue un rôle important dans la suppression de la réponse immunitaire, et dans le cancer, il peut permettre à des tumeurs d'échapper aux attaques immunitaires. L'étude a montré que 60 pour cent des cancers du sein à un stade précoce ont une expression de PD-L1, et un sous-ensemble de ces cancers ont également un grand nombre de lymphocytes infiltrant les tumeurs. Des niveaux élevés de lymphocytes et de PD-L1 qui pourraient avoir une meilleure survie, suggèrent un rôle bénéfique pour le système immunitaire en controlant au moins en partie ces cancers.

"C'est excitant parce que ces résultats fournissent la justification de tester des thérapies ciblées sur PD-L1 dans le cancer du sein avec l'espoir d'améliorer encore les taux de guérison du cancer du sein à un stade précoce», a déclaré Lajos Pusztai, MD, Ph.D., professeur d'oncologie médicale et chef de sein d'oncologie médicale à l'hôpital Smilow cancer, Yale Cancer Center, et auteur de l'étude. «Les patients avec de nombreux lymphocytes infiltrant la tumeur et une expression élevée PD-L1 peuvent être des candidats idéaux pour ces thérapies."

La méthode de détection de l'ARNm in situ utilisé dans l'étude, élimine la plupart des problèmes techniques que des tests immunohistochimiques plus agés ont.
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeLun 2 Juin 2014 - 14:49

The first long-term follow-up results from a phase 1b immunotherapy trial combining drugs for advanced melanoma patients has shown encouraging results -- long-lasting with high survival rates -- researchers report. First author Mario Sznol, M.D., professor of medical oncology at Yale Cancer Center, is presenting the updated data at the 2014 annual conference of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago.

Sznol, clinical research leader of the melanoma research program at Yale Cancer Center, was the senior author on the original study of combination immunotherapy that was first published in the New England Journal of Medicine and presented at ASCO in 2013. Jedd Wolchok, M.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center was first author of the earlier study, and senior author of this updated research.

The trial evaluated the safety and activity of the combination regimen of nivolumab (anti-PD-1), an investigational PD-1 immune checkpoint inhibitor, and ipilimumab (anti-CTLA-4; Yervoy), given either concurrently or sequentially, to patients with advanced melanoma whose disease progressed after prior treatment. The one-year overall survival rate was 94% and the two-year rate was 88%.

"The treatment of advanced melanoma has changed dramatically in the last few years, but there continues to be a need to increase the number of patients who experience a long-term survival benefit," Sznol said. "While these are phase 1b data, the duration of response and one- and two-year survival rates observed with the combination regimen of nivolumab and Yervoy are very encouraging and support the rationale for the ongoing, late-stage trials of this combination regimen."

CTLA-4 and PD-1 are targets for cancer immunotherapy because they are shut down the immune system's ability to respond to attack tumors. Antibodies blocking CTLA-4 and PD-1 enable a strong immune response against cancer by removing the brakes from the immune system. Nivolumab targets the PD-1 receptor on the surface of T-cells, and ipilimumab targets CTLA-4 receptors. Both are manufactured by Bristol-Myers Squibb, which sponsored the study with Ono Pharmaceutical Company, Ltd.

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Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307276

Les premiers suivi des résultats à long terme d'un essai d'immunothérapie de phase 1b combinant des médicaments pour les patients atteints de mélanome avancé a montré des résultats encourageants - à long terme avec des taux de survie élevés.

Le Premier auteur Mario Sznol, MD et professeur d'oncologie médicale à Yale Cancer Center, présente les données mises à jour lors de la conférence annuelle 2014 de l'American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) à Chicago.

Sznol, leader de la recherche clinique du programme de recherche sur le mélanome à Yale Cancer Center, a été l'auteur principal de l'étude originale de combinaison immunothérapie qui a été publiée dans la revue New England Journal of Medicine et présentée à l'ASCO en 2013. Jedd Wolchok a été auteur principal de cette mise à jour.

Le test a évalué l'innocuité et l'activité du régime de combinaison de nivolumab (anti-PD-1 ), un inhibiteur de PD-1 et de l'ipilimumab ( anti-CTLA-4 : Yervoy ), étant donné simultanément ou successivement, à des patients avec un mélanome avancé et dont la maladie a progressé après un traitement préalable. Le taux de survie globale d'un an était de 94 % et le taux de deux ans était de 88%.

"Le traitement du mélanome avancé a considérablement changé au cours des dernières années, mais il continue d'être nécessaire d'augmenter la survie à long terme pour plus de patients", a déclaré Sznol." Bien que ce soient des données de phase 1b, la durée de la réponse, les taux de survie à deux ans observés avec le traitement d'association de nivolumab et Yervoy sont très encourageants et soutiennent la justification de la continuation des procès en cours, pour tester cette association thérapeutique. "

Le CTLA-4 et le PD- 1 sont des cibles pour l'immunothérapie du cancer, car ils arrêtent la capacité du système immunitaire à répondre à l'attaque des tumeurs. Des anticorps bloquants CTLA-4 et PD-1 permettent une forte réponse immunitaire contre le cancer en retirant les freins du système immunitaire. Nivolumab cible le récepteur PD-1 sur la surface des cellules T, et ipilimumab cible les récepteurs de CTLA-4. Les deux sont fabriqués par Bristol-Myers Squibb , qui a parrainé l'étude avec Ono Pharmaceutical Company Ltd,
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Denis
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. Icon_minitimeSam 31 Mai 2014 - 13:11

A multi-center phase I study using an investigational drug for advanced bladder cancer patients who did not respond to other treatments has shown promising results in patients with certain tumor types, researchers report. Yale Cancer Center played a key role in the study, the results of which will be presented Saturday, May 31 at the 2014 annual conference of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago.

The trial included 68 people with previously treated advanced bladder cancer, including 30 patients identified as PD-L1 positive. PD-L1 is a protein expressed by many tumor types that can render the cancer invulnerable to immune attack. The patients in the study were treated with MPDL3280A, a drug being developed by Genentech, a member of the Roche group.

At six weeks, the objective response rate (ORR) was 43%; at 12 weeks, the ORR was 52% in patients with PD-L1-positive tumors. A complete response -- one showing no evidence of tumors -- was seen in 7% of PD-L1 patients. In patients with PD-L1-negative tumors, the response rate was 11%.

The results in advanced bladder cancer patients "point to a new era in cancer treatment for a disease that has not seen a major advancement since the introduction of cisplatin-based combination therapy in the 1980s," said the study's senior author Daniel P. Petrylak, M.D., professor of medicine and urology at Yale Cancer Center and Yale School of Medicine. "We look forward to opening the phase II trial at Yale in June to confirm these findings."

Yale Cancer Center enrolled 12 of the 68 patients on the trial at Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven.


Une étude d'un médicament expérimental pour les patients atteints de cancer avancé de la Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie. 307203 , impliquant plusieurs centres anti-cancer, qui n'ont pas répondu à d'autres traitements a montré des résultats prometteurs chez les patients atteints de certains types de tumeurs. Le centre Yale a joué un rôle clé dans l'étude et les résultats seront présentés le samedi 31 mai à la conférence annuelle 2014 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO ) à Chicago.

L'essai comprenait 68 personnes atteintes d'un cancer avancé de la vessie et précédemment traitées, y compris les 30 patients identifiés comme testant positif à PD-L1. Le PD-L1 est une protéine exprimée par de nombreuses types de tumeurs qui peuvent rendre le cancer invulnérable à l'attaque immunitaire. Les patients de l'étude ont été traités avec MPDL3280A, un médicament développé par Genentech, un membre du groupe Roche.

Au bout de six semaines, le taux de réponse objective ( ORR ) était de 43%; à 12 semaines, l'ORR était de 52 % chez les patients atteints de tumeurs PD-L1 positifs. Une réponse complète - une montrant aucun signe de tumeurs - a été observée dans 7 % des patients PD-L1. Chez les patients atteints de tumeurs PD- L1- négatifs, le taux de réponse était de 11%.

Les résultats pour les patients atteints de cancer de la vessie «indique peut-être une nouvelle ère dans le traitement du cancer pour une maladie qui n'a pas vu un progrès majeur depuis l'introduction de la thérapie combinée à base de cisplatine dans les années 1980 », a déclaré l'auteur principal de l'étude Daniel P. Petrylak , MD , professeur de médecine et de l'urologie à Yale Cancer Center et Yale School of Medicine . " Nous nous réjouissons de l'ouverture de l' essai de phase II à Yale en Juin pour confirmer ces résultats."
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