TGF-ß

Lung cancer is the third most common type of cancer in Germany and the disease affects both men and women. However, immunotherapies are successful in only 20 percent of cases. Researchers at Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) have now discovered a special mechanism that regulates tumour growth in lung cancer. This opens up new possibilities in the treatment of lung cancer patients. The results were published in the journal Oncoimmunology.

The body's immune system sometimes responds to lung cancer but sometimes it fails, letting the cancer take over.

The immune system not only fights pathogens, but is also capable of recognising and eliminating pathologically mutated cells. 'Sometimes the body's immune system responds to lung cancer but sometimes it fails, letting the cancer take over', says Prof. Dr. Susetta Finotto, head of the Department of Molecular Pneumology at Universitätsklinikum Erlangen. The reason that this immune response is switched off in lung cancer patients has not yet been sufficiently researched.

The body usually reacts to tumour cells with an immune response. An important signal molecule, the so-called transcription factor Tbet, plays a role in tumour defence, whereby T helper cells of group 1 (Th1 cells) and CD8 T cells (that combat tumours) are formed. The lung tumour grows if there is a lack of Tbet in the immune cells. Prof. Dr. Susetta Finotto and her team of researchers discovered this during previous research.

In the latest study carried out by Prof. Susetta Finotto's team, Dr. Katharina Kachler researched the role of so-called Treg cells in lung cancer in more detail for her dissertation. The translational study was carried out in collaboration with Dr. Denis Trufa and Prof. Dr. Horias Sirbu, both from the Department of Thoracic Surgery at Universitätsklinikum Erlangen.

The role of Treg cells in lung cancer

Treg cells play a special role in regulating the immune system. While Treg cells play an important role in preventing inflammatory response in the lung, not enough research has been carried out on their function in lung carcinoma. Research to date has shown, however, that Treg cells suppress the anti-tumour response of the body and thus promote tumour growth.

Researchers have now discovered that lung tumours are capable of reprogramming the immune response -- they produce the messenger substance TGF-beta, a protein that regulates cell growth and induces Treg cells in the surroundings. This means that cells aren't activated to fight the cancer, but allow the tumour to grow instead. 'Precisely those Th1 cells with Tbet that are responsible for anti-tumour immune defence are the ones that are switched off', says Prof. Susetta Finotto. 'This newly-identified TGF beta-dependent mechanism in lung cancer is very important for the regulation of tumour growth in the lung and offers new approaches for lung cancer therapy', she explains. This discovery, which the researchers have published in the journal Oncoimmunology, could help to increase the survival rates of lung cancer patients. 'In order to make clinical immunotherapy, which is only successful in 20 percent of cases, more successful in future, our solution would be to give patients TGF inhibitors in addition to conventional immunotherapy, thus cancelling out the Treg cell blockade that blocks the immune response to tumour growth', explains Prof. Finotto.

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Le cancer du poumon est le troisième type de cancer le plus courant en Allemagne et la maladie affecte à la fois les hommes et les femmes. Cependant, les immunothérapies réussissent dans seulement environ 20% des cas. Des chercheurs de l'Université Friedrich-Alexander Erlangen-Nürnberg (FAU) ont découvert un mécanisme spécial qui régule la croissance du cancer du poumon. Cela ouvre de nouvelles possibilités dans le traitement des patients atteints de cancer du poumon. Les résultats ont été publiés dans le journal "Oncoimmunology".

Laisser le cancer prendre le dessus.

Le système immunitaire non seulement combat les agents pathogènes, mais est également capable de reconnaître et d'éliminer les cellules pathologiquement mutées. «Parfois, le système immunitaire réagit au cancer, mais parfois cela ne réussit pas » explique le professeur Susetta Finotto, et cela laisse le cancer prendre le dessus. Les raisons pourquoi la réponse immunitaire s'éteint chez patients atteints de cancer du n'ont pas encore été suffisamment étudiés.

Le corps réagit habituellement aux cellules tumorales avec une réponse immunitaire. Une molécule de signal importante, appelée facteur de transcription Tbet, par laquelle des cellules T auxiliaires du groupe 1 (cellules Th1) et des cellules T CD8 (qui combattent les tumeurs) sont formées. La tumeur pulmonaire se développe s'il y a un manque de Tbet dans les cellules immunitaires.

Dans la dernière étude réalisée par l'équipe du professeur Susetta Finotto, le Dr Katharina Kachler a étudié plus en détail le rôle des "cellules Treg" dans sa thèse. L'étude translationnelle a été réalisée en collaboration avec le Dr Denis Trufa et le Prof. Dr. Horias Sirbu, tous deux du Département de chirurgie thoracique de l'Universitätsklinikum Erlangen.

Le rôle des cellules Treg dans le cancer du poumon

Les cellules Treg jouent un rôle particulier dans la régulation du système immunitaire. Alors que les cellules Treg jouent un rôle important dans la réponse inflammatoire, il n'y a pas assez de recherches réalisées sur leur fonction dans le cancer du poumon. Les cellules Treg suppriment la réponse anti-tumorale du corps et favorisent ainsi la croissance tumorale.

Les chercheurs ont maintenant découvert que les tumeurs du poumon sont capable de reprogrammer la réponse immunitaire. Elles produisent La substance messagère TGF-beta, une protéine qui régule la croissance cellulaire et induit les cellules Treg dans les environs. Cela signifie qu'elles ne sont pas activées pour combattre le cancer mais permettent à la tumeur de croitre à la place. «Plus précisément, les cellules Th1 avec Tbet qui sont responsables de la défense immunitaire anti-tumorale sont celles qui sont éteintes», explique le professeur Susetta Finotto. «Ce mécanisme bêta-dépendant du TGF nouvellement identifié dans le cancer du est très important dans la régulation de la croissance de la tumeur », explique-t-elle. Cette découverte pourrait aider à augmenter les taux de survie des patients atteints de cancer du poumon. Pour accroitre notre taux de succès avec l'immunothérapie dans futur, notre solution est de donner des inhibiteurs du TGF en plus de l'immunothérapie conventionnelle, annulant ainsi le blocage des cellules Treg qui bloque la réponse immunitaire à la croissance tumorale », explique le professeur Finotto.

New research from The Scripps Research Institute (TSRI) may give scientists a chance to target tumors before they metastasize. The study, published recently in the Nature research journal Oncogene, shows that a protein called LTBP3 fuels a chain reaction that leads some early developing tumors to grow new blood vessels. These vessels then act like highways to spread cancer cells throughout the body, seeding metastatic tumors very early on.

"Lower LTBP3 levels appear to be associated with better prognosis in patients with certain types of cancer," says Elena Deryugina, PhD, an assistant professor at TSRI and first author of the new study. Deryugina led the collaborative study with senior authors James P. Quigley, PhD, a TSRI professor, and Daniel Rifkin, PhD, a professor at NYU School of Medicine.

Their research addresses a long-standing challenge in medicine. Over the years, a potent growth factor molecule called TGFβ has caught the eye of many cancer researchers. TGFβ has multiple roles in healthy people and in disease, and it can be both a promoter and suppresser of tumor cell growth. Although TGFβ has been a tempting cancer therapy target for a long time, scientists still do not know know how to dampen its harmful effects without interfering with its normal roles in the body.

As long-time collaborators, Deryugina and Quigley have led research that shows that the initial steps of tumor metastasis can occur when a primary tumor is barely detectable. This work sparked their interest in the role of LTBP3, short for Latent TGFβ Binding Protein 3. They knew that LTBP3 partners with TGFβ to regulate its secretion, activation and maturation, but wondered what else LTBP3 might control.

Could LTBP3 set TGFβ on its harmful path of action in early-stage tumors, and might LTBP3 have its own role, independent of TGFβ, in cancer metastasis?

Researchers used chick embryo tumor models and a rodent model of head and neck cancer to discover how LTBP3 is involved in the spread of aggressive tumor cells. They knocked down LTBP3 expression and secretion in human tumor cell lines representing carcinoma, head and neck carcinoma and a fibrosarcoma. In each model, the team found that without LTBP3, primary tumor cells could not metastasize efficiently.

"Our experimental findings showed that LTBP3 is active in the very early steps of metastatic spread," says Quigley.

"Specifically, LTBP3 appears to help tumors grow new blood vessels in a process called angiogenesis, which is critical for tumor cell intravasation. That is when cancer cells enter into blood vessels of defined size and permeability," adds Deryugina.

Importantly, the new data is in line with clinical findings that LTBP3 levels can indicate better overall survival in cancer patients with early-stage head and neck carcinomas.

Taken together, these findings suggest LTBP3 may be a good "upstream" drug target to treat early stage tumors without affecting more complex roles of TGFβ in other parts of the body.

Researchers next plan to investigate precisely how LTBP3 and TGFβ biochemically partner in the induction of new blood vessels deep within a tumor.

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Une nouvelle étude de l'Institut de recherche Scripps (IRST) pourrait permettre aux scientifiques de cibler les tumeurs avant qu'elles ne se métastasent. L'étude, publiée récemment dans le journal de recherche Oncogene Nature, montre qu'une protéine appelée LTBP3 alimente une réaction en chaîne qui conduit certaines tumeurs en développement précoce à développer de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces vaisseaux agissent alors comme des autoroutes pour propager des cellules cancéreuses dans tout le corps, en semant très tôt des tumeurs métastatiques.

"Les niveaux inférieurs de LTBP3 semblent être associés à un meilleur pronostic chez les patients atteints de certains types de cancer", explique Elena Deryugina, Ph.D., professeure adjointe à l'IRST et première auteure de la nouvelle étude. Deryugina a dirigé l'étude en collaboration avec les auteurs principaux James P. Quigley, Ph.D., professeur à l'IRST, et Daniel Rifkin, Ph.D., professeur à l'École de médecine de l'Université de New York.

Leur recherche répond à un défi de longue date en médecine. Au fil des ans, une puissante molécule de facteur de croissance appelée TGFβ a attiré l'attention de nombreux chercheurs sur le cancer. Le TGFβ a des rôles multiples chez les personnes en bonne santé et dans la maladie, et il peut être à la fois un promoteur et un suppresseur de la croissance des cellules tumorales. Bien que le TGFβ ait été pendant longtemps une cible tentante de traitement du cancer, les scientifiques ne savent toujours pas comment amortir ses effets nocifs sans interférer avec ses rôles normaux dans le corps.

En tant que collaborateurs de longue date, Deryugina et Quigley ont mené des recherches qui montrent que les premières étapes de la métastase tumorale peuvent se produire lorsqu'une tumeur primaire est à peine détectable. Ce travail a suscité leur intérêt dans le rôle de LTBP3, raccourci pour Latent TGFβ Binding Protein 3. Ils savaient que LTBP3 est partenaire avec TGFβ pour réguler sa sécrétion, activation et maturation, mais se demandait ce que LTBP3 pourrait contrôler d'autre.

Le LTBP3 pourrait-il fixer le TGFβ sur sa voie d'action néfaste dans les tumeurs à un stade précoce, et le LTBP3 pourrait-il avoir son propre rôle, indépendant du TGFβ, dans la métastase du cancer?

Les chercheurs ont utilisé des modèles de tumeur d'embryon de poulet et un modèle de rongeur de cancer de la tête et du cou pour découvrir comment le LTBP3 est impliqué dans la propagation de cellules tumorales agressives. Ils ont inhibé l'expression et la sécrétion de LTBP3 dans des lignées cellulaires tumorales humaines représentant un carcinome, un carcinome de la tête et du cou et un fibrosarcome. Dans chaque modèle, l'équipe a découvert que sans LTBP3, les cellules tumorales primaires ne pouvaient pas métastaser efficacement.

"Nos résultats expérimentaux ont montré que le LTBP3 est actif dans les toutes premières étapes de la dissémination métastatique", explique Quigley.

"En particulier, le LTBP3 semble aider les tumeurs à développer de nouveaux vaisseaux sanguins dans un processus appelé angiogenèse, qui est critique pour l'intravasation des cellules tumorales, c'est-à-dire lorsque les cellules cancéreuses pénètrent dans des vaisseaux sanguins de taille et de perméabilité définies" ajoute Deryugina.

Fait important, les nouvelles données sont en ligne avec les résultats cliniques que les niveaux de LTBP3 peuvent indiquer une meilleure survie globale chez les patients atteints de cancer avec des carcinomes de la tête et du au stade précoce.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le LTBP3 peut être une bonne cible thérapeutique «en amont» pour traiter les tumeurs au stade précoce sans affecter les rôles plus complexes du TGFβ dans d'autres parties du corps.

Les chercheurs envisagent ensuite d'étudier avec précision comment le LTBP3 et le TGFβ sont biochimiquement associés à l'induction de nouveaux vaisseaux sanguins au sein d'une tumeur.

In an article published online ahead of print on March 13, 2017 by the Journal of Clinical Investigation, Medical University of South Carolina (MUSC) investigators report preclinical research showing that moesin, a membrane-domain organizing protein, controls regulatory T cell (Treg) function as well as the abundance and stability of transforming growth factor-beta (TGF-beta) receptors on the surface of cells, providing a potential therapeutic target for cancer immunotherapy.

Their findings show that TGF-beta acts at the protein level to generate Tregs in the tumor microenvironment. Although the human immune system is capable of eradicating cancer, Tregs dampen the immune response and protect cancer cells against tumor-killing (i.e., cytotoxic) T cells. The MUSC study is the first to show that eliminating moesin reduces TGF-beta receptor expression and subsequent Treg generation to restore anti-tumor immunity.

T cells, a subtype of white blood cells, can effectively attack and kill tumor cells when activated by the protein TGF-beta. However, the immune system has a sophisticated network of checks and balances to ensure that the body does not produce so many of these cytotoxic T cells that it harms its own cells and tissues. When the immune reaction is complete, TGF-beta signals naive T cells to become Tregs that suppress and degrade the activated, inflammatory T cells, ensuring that they do not overproduce the immune factors that can lead to autoimmune disease.

Cancer cells have learned to hijack this system of checks and balances to hide from the tumor-killing T cells. Many cancers produce TGF-beta that binds the receptors on the tumor-killing helper T cells so they can't be recruited to fight the tumor. The T cells convert instead to Tregs, which suppress the immune response against the cancer.

Inhibiting moesin could help prevent conversion of naïve T cells into Tregs, thereby restoring the anti-tumor immune response.

"Because moesin supports greater Treg production, we could design moesin inhibitors to halt or slow active TGF-beta signaling and slow down Treg conversion so that anti-tumor T cells can have a chance to see the cancer and eradicate it," explains Zihai Li, M.D., Ph.D., chair of the Department of Microbiology and Immunology at MUSC and senior author on the paper.

Earlier studies by Philip Howe, Ph.D., chair of MUSC's Department of Biochemistry and Molecular Biology and a co-author on the paper, demonstrated that many TGF-beta-mediated epithelial mesenchymal transition genes, including moesin, were repressed by an RNA-binding protein in healthy epithelial cells and that moesin expression could be restored through TGF-beta stimulation.

This ability of TGF-beta to dramatically increase moesin expression led the team to investigate moesin's role in Treg generation. Jointly with other colleagues at MUSC, the team compared the abilities of helper T cells with and without moesin to become iTregs. They found that moesin promotes Treg generation by interacting with a TGF-beta receptor (T?R-II) to make it more available, thereby enhancing TGF-beta signaling. Conversely, TGF-beta signaling was reduced in the absence of moesin, impairing the development and function of Tregs.

Perhaps the most compelling results were provided by studies involving adoptive T cell therapy in a mouse model of melanoma. In adoptive T cell therapy, tumor-killing T cells are "harvested" from a human or animal with cancer and amplified or otherwise "supercharged" before being reinfused into the donor. Although these reinfused cells can be very effective at killing tumors, they do not always survive long-term, setting the stage for recurrence.

The MUSC research team showed that these reinfused anti-cancer CD8+ T cells not only underwent rapid activation and expansion in mice lacking moesin, but that they also survived longer, reducing the likelihood of recurrence. Indeed, after adoptive T cell transfer, all of the mice having moesin relapsed while most of the mice lacking moesin were cured.

"When the mice lacking moesin had no recurrence, this was really exciting. We were not only deleting moesin but, when we gave T cells to the active tumors, those T cells could control the cancer for a very long time," explains Ephraim Ansa-Addo, Ph.D., a postdoctoral fellow in the Department of Microbiology and Immunology and lead author on the article.

These findings suggest that moesin could be a therapeutic target in developing new treatments for cancer and Treg-related immune disorders. Chemical modulators of moesin could control the function of T cells by inhibiting moesin in cancers or inducing it to treat autoimmune diseases. Moesin modulators could also be combined with current immunotherapy regimens.

"These findings are very interesting for the field and provide a lot of directions for further research into alternative therapies," says Li.


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Dans un article publié en ligne avant l'impression le 13 mars 2017 par le Journal of Clinical Investigation, les chercheurs de l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) rapportent des recherches précliniques montrant que moesin, Ainsi que l'abondance et la stabilité des récepteurs du facteur de croissance transformant-bêta (TGF-bêta) à la surface des cellules, fournissant une cible thérapeutique potentielle pour l'immunothérapie du cancer.

Leurs résultats montrent que le TGF-bêta agit au niveau de la protéine pour générer des Treg dans le microenvironnement de la tumeur. Bien que le système immunitaire humain soit capable d'éradiquer le cancer, les Tregs ralentissent la réponse immunitaire et protègent les cellules cancéreuses contre les cellules T mortelles (c'est-à-dire cytotoxiques). L'étude MUSC est la première à montrer que l'élimination de la moesine réduit l'expression des récepteurs TGF-bêta et la génération Treg subséquente pour restaurer l'immunité antitumorale.

Les cellules T, un sous-type de globules blancs, peuvent efficacement attaquer et tuer les cellules tumorales lorsqu'elles sont activées par la protéine TGF-bêta. Cependant, le système immunitaire dispose d'un réseau sophistiqué de contrôles et d'équilibres pour s'assurer que le corps ne produise pas tant de ces cellules T cytotoxiques qu'il nuise à ses propres cellules et tissus. Lorsque la réaction immunitaire est complète, le TGF-bêta indique aux lymphocytes T naïfs qu'ils deviennent des Treg qui suppriment et dégradent les lymphocytes T inflammatoires activés, en s'assurant qu'ils ne surproduisent pas les facteurs immunitaires qui peuvent conduire à une maladie auto-immune.

Les cellules cancéreuses ont appris à détourner ce système de contrôles et de soldes pour se cacher des cellules T tueuses. De nombreux cancers produisent du TGF-bêta qui lie les récepteurs sur les cellules T auxiliaires de destruction de tumeurs de sorte qu'ils ne peuvent pas être recrutés pour lutter contre la tumeur. Les cellules T se convertissent plutôt en Tregs, qui suppriment la réponse immunitaire contre le cancer.

L'inhibition de la moesine pourrait aider à prévenir la conversion des cellules T naïves en Tregs, restaurant ainsi la réponse immunitaire antitumorale.

"Parce que moesin soutient une plus grande production de Treg, nous pourrions concevoir des inhibiteurs de moesin pour arrêter ou ralentir la signalisation active de TGF-bêta et ralentir la conversion de Treg afin que les cellules T anti-tumorales puissent avoir la chance de voir le cancer et l'éradiquer", explique Zihai Li , MD, Ph.D., président du Département de Microbiologie et Immunologie à MUSC et auteur principal sur le papier.

Des études antérieures de Philip Howe, Ph.D., président du Département de biochimie et de biologie moléculaire de MUSC et un co-auteur sur l'article, ont démontré que beaucoup de gènes TGF-bêta médiant la transition épithéliale mésenchymate, y compris moesin, ont été réprimés par un ARN dans des cellules épithéliales saines et que l'expression de la moesine pourrait être restaurée par stimulation par TGF-bêta.

Cette capacité du TGF-bêta à augmenter considérablement l'expression de la moesine a conduit l'équipe à étudier le rôle de la moesine dans la génération Treg. En collaboration avec d'autres collègues de MUSC, l'équipe a comparé les capacités des cellules T auxiliaires avec et sans moesin pour devenir iTregs. Ils ont découvert que la moesine favorise la génération de Treg en interagissant avec un récepteur de TGF-bêta (T? R-II) pour le rendre plus disponible, améliorant ainsi la signalisation de TGF-bêta. Inversement, la signalisation de TGF-bêta a été réduite en l'absence de moesine, ce qui a nui au développement et à la fonction des Treg.

Peut-être les résultats les plus convaincants ont été fournis par des études impliquant la thérapie adoptive de cellules T dans un modèle de souris avec le mélanome. Dans la thérapie cellulaire T adoptive, les lymphocytes T tueurs de tumeurs sont "récoltés" d'un humain ou d'un animal avec un cancer et amplifiés ou autrement "suralimentés" avant d'être réintroduits dans le donneur. Bien que ces cellules réintroduites puissent être très efficaces pour tuer les tumeurs, elles ne survivent pas toujours à long terme, préparant le terrain à la récurrence.

L'équipe de recherche de MUSC a montré que ces lymphocytes T CD8 + anti-cancéreux réintroduits non seulement subissaient une activation et une expansion rapides chez des souris dépourvues de moesine, mais qu'elles survivaient aussi plus longtemps, ce qui réduisait la probabilité de récidive. En effet, après le transfert de cellules T adoptives, toutes les souris ayant la moesine ont rechuté alors que la plupart des souris dépourvues de moesine ont été guéries.

«Lorsque les souris sans moesine n'avaient pas de récidive, c'était vraiment excitant. Nous avons non seulement supprimé la moesine, mais lorsque nous avons administré des cellules T aux tumeurs actives, ces cellules T pouvaient contrôler le cancer pendant très longtemps», explique Ephraim Ansa -Addo, Ph.D., un stagiaire postdoctoral au Département de Microbiologie et Immunologie et auteur principal de l'article.

Ces résultats suggèrent que la moesine pourrait être une cible thérapeutique dans le développement de nouveaux traitements pour le cancer et les troubles immunitaires liés à Treg. Les modulateurs chimiques de la moesine pourraient contrôler la fonction des cellules T en inhibant la moesine dans les cancers ou en l'induisant à traiter les maladies auto-immunes. Les modulateurs de moesine pourraient également être combinés avec les régimes immunothérapeutiques actuels.

"Ces résultats sont très intéressants pour le domaine et fournissent beaucoup de directions pour la poursuite de la recherche sur les thérapies alternatives», dit Li.

Weill Cornell Medical College researchers have shown for the first time that a gene previously implicated in blood vessel formation during embryonic development and tumor growth also induces immune suppression during tumor development. This finding, published April 29 in Nature Communications, opens the door for new therapeutic approaches and vaccine development in treating patients with melanoma and other advanced-staged cancers.

Two decades ago, researchers discovered that a gene called Inhibitor of Differentiation 1 (Id1), which is normally found in the embryo, was also present in cancer patients and contributing to tumor progression. The present study reveals another way that Id1 works, hijacking a normal pathway in immune cell development and interfering with the entire immune system, starting in the bone marrow. Without competent immune cells, the body can't fight off tumors, and instead, cancer is allowed to grow, spread and thrive.

"Targeting Id1 offers the potential to restore overall immune function," said senior author Dr. David Lyden, the Stavros S. Niarchos Professor in Pediatric Cardiology and a professor of pediatrics in the Department of Pediatrics at Weill Cornell Medical College. "When the immune system is functioning, treatment options are more plentiful. Given the increased incidence and death rates tied to advanced stage metastatic cancers, there is also an increased urgency to understand how pro-metastatic, immunosuppressive mechanisms, like those driven by Id1, work."

The investigators discovered that a tumor-secreted protein called transforming growth factor beta (TGFβ) promotes the activation of Id1. The gene then sets off a chain reaction that redirects immune cells down a new pathway that churns out immature suppressor cells, extinguishing the immune system's ability to mount an effective defense and allowing cancer to grow and spread unabated.

"Normally, the bone marrow produces, among other immune cell types, dendritic cells, which are capable of stopping the spread and growth of tumors," said first author Dr. Marianna Papaspyridonos, who was a Fulbright Cancer Research Fellow at Cornell University in Dr. Lyden's lab. "But when TGFβ is released by the tumor and Id1 is upregulated, the normal generation of dendritic cells is interrupted, and instead another subset of immune cells, which suppresses the immune system, is formed."

Those immune cells, called myeloid-derived suppressor cells, allow cancer to more readily grow and spread. The researchers validated this finding in advanced melanoma patients, who have increased TGFβ plasma levels and higher levels of Id1 in myeloid peripheral blood cells.

Targeting Id1 might provide a three-pronged therapeutic approach, which would first reduce the metastatic potential of the tumor itself, then reduce the tumor's ability to form new blood vessels, a process called vasculogenesis, and finally restore the patient's systemic immune function.

"With this approach, immune cells will recognize a tumor as foreign and attack it," said Dr. Lyden, who also has appointments in the Sandra and Edward Meyer Cancer Center and the Gale and Ira Drukier Institute for Children's Health at Weill Cornell Medical College. "This will improve vaccine development, lead to better treatment outcomes and ultimately benefit cancer patients."

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Des chercheurs ont montré pour la première fois qu'un gène précédemment vu comme impliqué dans la formation des vaisseaux sanguins durant le développement embryonnaire et la croissance tumorale induit également la suppression immunitaire au cours du développement de la tumeur. Ce constat, publié le 29 Avril dans Nature Communications, ouvre la porte à de nouvelles approches thérapeutiques et au développement de vaccins dans le traitement de patients atteints de mélanome et d'autres cancers avancés.

Il ya deux décennies, les chercheurs ont découvert qu'un gène appelé inhibiteur de la différenciation 1 (Id1), qui se trouve normalement dans l'embryon, était également présent chez les patients cancéreux et contribuait à la progression tumorale. La présente étude révèle une autre façon que fonctionne Id1, détournant une voie normale dans le développement des cellules immunitaires et comment il interfére avec le système immunitaire entier, à partir de la moelle osseuse. Sans les cellules immunitaires compétentes, le corps ne peut pas lutter contre les tumeurs, et à la place, le cancer est autorisé à se développer, se propager.

«Cibler Id1 offre le potentiel de restaurer la fonction immunitaire globale," a déclaré l'auteur principal, le Dr David Lyden, "Lorsque le système immunitaire fonctionne, les options de traitement sont plus abondantes. Compte tenu de l'incidence et de mortalité accrues liées à des cancers métastatiques de stade avancé, il y a aussi une urgence accrue de comprendre comment les mécanismes immunosuppresseurs pro-métastatique, comme ceux conduits par Id1, travaillent. "

Les chercheurs ont découvert qu'une protéine sécrétée par la tumeur appelée facteur de croissance transformant bêta (TGFß) favorise l'activation des Id1. Le gène déclenche alors une réaction en chaîne qui redirige les cellules immunitaires vers une nouvelle voie qui débite des cellules suppressives immatures, mettant fin à la capacité de monter une défense efficace du système immunitaire et  permettant au cancer de croître et de se propager sans relâche.

"Normalement, la moelle osseuse produit, entre autres types de cellules immunitaires, les cellules dendritiques, qui sont capables de stopper la propagation et la croissance de tumeurs", a déclaré le premier auteur de l'étude, le Dr Marianna Papaspyridonos, qui était chargé de recherche sur le cancer Fulbright à l'Université Cornell Dr . laboratoire de Lyden. "Mais quand TGFß est libéré par la tumeur et Id1 est régulée à la hausse, la génération de cellules dendritiques normale est interrompue, et à la place un autre sous-ensemble de cellules du système immunitaire est formé qui supprime le système immunitaire."

Ces cellules immunitaires, appelées cellules suppressives dérivées de myéloïdes, permettent au cancer de se développer et de se propager plus facilement. Les chercheurs ont validé cette constatation dans patients atteints de mélanome avancé, qui ont des niveaux de plasma TGFß et des niveaux plus élevés de Id1 dans les cellules myéloïdes périphériques sanguins.

Le ciblage Id1 pourrait fournir une approche thérapeutique à trois volets, qui serait d'abord de réduire le potentiel métastatique de la tumeur elle-même, puis de réduire la capacité de la tumeur à former de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus appelé vasculogenèse, et enfin restaurer la fonction immunitaire systémique du patient.

«Avec cette approche, les cellules immunitaires vont reconnaître une tumeur comme étrangère et l'attaquer", a déclaré le Dr Lyden, "Cela permettra d'améliorer le développement de vaccins, de meilleurs résultats de traitement et, finalement sera bénéfique pour les patients atteints de cancer."

Aug. 24, 2012 — Researchers headed by Maria Macias an ICREA researcher at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) and Joan Massagué, a Howard Hughes Medical Institute investigator at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York, have identified a new molecular mechanism that plays a crucial role in the control of the activation of certain genes associated with cancer.

Les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme moléculaire qui joue un rôle crucial dans le contrôle de l'activation de certains gènes associés avec le cancer.

Through detailed structural and biochemical studies, the researchers identified a key domain present in a family of proteins called Smads, whose binding determines whether the transcription of genes controlled by the TGF-beta and BMP signaling cascades will be bound by activators or labeled for degradation. These processes are critical to the correct development and maintenance of tissues and organisms.

Grâce à des études détaillées structurales et biochimiques, les chercheurs ont identifié un domaine clé présent dans une famille de protéines appelées Smad, dont la liaison détermine si la transcription de gènes contrôlée par les cascades de signalisation TGF-bêta et BMP seront liés à des activateurs ou étiquetés pour la dégradation. Ces processus sont essentiels pour le bon développement et l'entretien des tissus et des organismes.

When looking at inhibitory Smads , the researchers found that the specific domain binds directly and constitutively to their targets. This is in contrast to what happens with receptor-activated Smads, where the proteins must first undergo processing by phosphorylation -- a chemical change whereby the proteins are first activated and then labeled for degradation after completing their transcriptional function. The study appears online August 23 in the journal Structure.

Lorsque l'on regarde l'inhibition de Smad, les chercheurs ont constaté que le domaine spécifique se lie directement et de façon constitutive à leurs cibles. Ceci est en contraste avec ce qui se passe avec les récepteurs activés de Smad, où les protéines doivent d'abord subir un traitement par phosphorylation - un changement chimique par lequel les protéines sont d'abord activés, puis étiqueté pour la dégradation après avoir compléter leur fonction transcriptionnelle. L'étude est publiée en ligne Août 23

Smads are key proteins in the signaling pathways of the hormones TGF-beta and BMP, which are known to participate in the control of stem cell pluripotency and differentiation and in the development and maintenance of metazoan organisms. In this study, the researchers looked at the interactions of Smad7 -- a protein inhibitor of TGF-beta signaling -- with molecules implicated in the cascade, including three ubiquitin ligases and YAP, a transcription coactivator. They identified the domains in the four proteins that interact with the same region of Smad7 and quantified these interactions in terms of affinity values.

Les Smads sont des protéines clés dans les voies de signalisation des hormones TGF-bêta et BMP, qui sont connues pour participer au contrôle de la pluripotence des cellules souches et leur différenciation dans le développement et la maintenance des organismes pluricellulaires. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié les interactions de Smad7 - un inhibiteur de la protéine de signalisation TGF-bêta - avec des molécules impliquées dans la cascade, dont trois ligases ubiquitins, YAP, un coactivateur de transcription. Ils ont identifié les domaines dans les quatre protéines qui interagissent avec la même région de Smad7 et quantifier ces interactions en termes de valeurs d'affinité.

Previous work by the groups on a similar type of protein, called receptor-activated Smads, has shown that in order for transcription to take place, these Smads undergo the process of phosphorylation. In this study, which focuses on inhibitory Smads, the researchers found that this step of molecular processing was not necessary and that the four proteins bind constitutively and directly to the targets.

Les travaux antérieurs de groupes sur un même type de protéine, appelée récepteur activé par les Smad, a montré que, pour que la transcription ait lieu, ces Smad doivent subir le processus de phosphorylation. Dans cette étude, qui se concentre sur les inhibiteurs de Smad, les chercheurs ont constaté que cette étape de la transformation moléculaire n'était pas nécessaire et que les quatre protéines se lient de façon constitutive et directement aux objectifs.

The TGF-beta pathway is tightly regulated. Its regulation includes a feedback process whereby the two sets of Smads play complementary roles in the same signaling cascade, as they can either inhibit or trigger gene transcription, depending on cell type and the physiological needs of the tissue or organism. As with most biological processes, achieving a fine balance between the two is key, since uncontrolled gene transcription is a hallmark of serious diseases such as cancer. This latest discovery helps to shed light on how organisms achieve this balance.

La voie de signalisation TGF-bêta est strictement réglementée. Sa règlementation prévoit un processus de rétroaction par lequel les deux ensembles de Smad jouent des rôles complémentaires dans la cascade de signalisation, car ils peuvent inhiber ou déclencher la transcription du gène, selon le type de cellule et les besoins physiologiques du tissu ou un organisme. Comme avec la plupart des processus biologiques, la réalisation d'un équilibre entre les deux est essentielle, car la transcription du gène incontrôlée est une caractéristique des maladies graves comme le cancer. Cette dernière découverte permet de faire la lumière sur la façon dont les organismes atteignent cet équilibre.

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"Detailed information on the structures of molecules involved in fundamental processes, such as that provided by this study, can tell us where to look to take to control when things go wrong."

Des informations détaillées sur la structures des molécules impliquées dans les processus fondamentaux comme ceux fournis dans cette étude peuvent nous dire ou regarder pour prendre le contrôle quand les choses tournent mal.

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(Sep. 3, 2008) — A research team at the Ludwig Institute and Uppsala University has discovered an entirely new signal path for a growth factor that is of crucial importance for the survival and growth of cancer cells. This discovery, published in the September 2 issue of Nature Cell Biology, opens up an entirely new landscape for research on breast and prostate cancer, among other types.

Une équipe de recherche a découvert un tout nouveau chemin pour un signal du facteur de croissance qui est d'une importance crucial pour la survie des celllules cancéreuses. Cette découverte ouvre un nouveau champs de recherche pour le cancer du et de la entre autres.

Our cells’ ability to understand signals from various growth factors is critical for normal fetal development. The aggressiveness and capacity for survival in cancer cells are also governed by a number of growth factors, with transforming growth factor b (TGF-b) playing a prominent role. In the present study, researchers at the Ludwig Institute for Cancer Research and the Department of Genetics and Pathology, Uppsala University, have identified an entirely new signal path that is regulated by TGF-b.

La capacité des cellules à comprendre les signaux de différents facteurs de croissance est critique pour le développement fétal. L'agressivité et la capacité de survie dans les cellules cancéreuses sont aussi régies par un plusieurs facteurs de croissance, avec le (tgf-b) jouant un rôle prédominant.
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié un nouveau signal qui est régulé par TGF-ß.

“This discovery is of tremendous importance for our ability to identify what signal paths TGF-b uses to inhibit the growth of cells, or to stimulate the ability of cancer cells to survive and metastasize,” says Marene Landström, who directed the study.

"Cette découverte est d'une énorme importance pour notre capacité à identifier lequel des chemins que les signaux de TGF-ß empruntent pour inhiber la croissance des cellules, ou pour stimuler la capacité des cellules cancéreuses à survivre et se métastaser" dit MArene Landstom

TGF-b conveys its signal to the inside of the cell via receptors bound to the cell membrane in a way that is similar in the great majority of animals. Just over ten years ago, scientists discovered so-called Smad proteins, which serve as unique messengers for the active TGF-b signal. These proteins are activated when phosphate groups bind to them in a manner that is dependent on enzyme activity (of serine-threonine kinases) in the TGF-ß receptors.

TGF-ß envoie son signal dans la cellule via des récepteurs liés à la membrane de la cellule d'une manière similaire pour la grande majorité des animaux. Voici à peine 10 ans, on a découvert des protéines appelées Smad qui servent de messagers uniquement pour TGF-ß. Ces protéines sont actives quand le groupe des phosphates se lie à eux de la manière qui est dépendante d'une enzyme dans les récepteurs de TGF-ß.

The new signal path that the research team has now identified is regulated quite independently of this serine-threonine kinase activity, which makes the discovery published in the article extremely interesting. The study shows that the receptors are used instead to activate another enzyme, TRAF6, which binds to the complex of receptors. TRAF6 is a so-called ubiquitin-ligase, which, when activated, places short little protein chains on itself and other proteins. TRAF6 therefore functions as a switch that can determine what signals should be turned on in the cell. TRAF6 is used by TGF- to be specifically able to activate a kinase called TAK1, which subsequently activates other so-called stress-activated kinases, leading to cell death.

L'étude montre que les récepteurs sont utlisés pour activer une autre enzyme, la TRAF6, qui se lie au complexe de récepteurs. TRAF6 est appelé aussi ubiquitin-ligase qui lorsqu'il est activé place de petites chaines de protéines sur elle-même et sur d'autres protéines. TRAF6 dès lors fonctionne comme une switch qui peut déterminer quel signal peut être mit à "on" dans la cellule. TRAF6 est utilisé par TGF-ß pour activer une kinase appelée TAK1 laquelle active d'autres kinases d'activités de stress qui conduisent à la mort de la cellule.

“The discovery that TGF- makes use of TRAF6 to activate signal paths in cells opens up an entirely new landscape for future research. The makes it possible to develop new treatment strategies for advanced cancers that are dependent on TGF-ß , for example in advanced cases of breast and prostate cancer.”

"La découverte que TGF-ß utilise TRAF6 pour activer des signaux dans la cellule ouvre un champs de recherche. De nouveaux traitements sont rendus possible pour les cancers avancés qui sont dépendants de TGF par exemple les cas de cancers avancés du sein ou de la prostate.

Les chercheurs de l'université Vanderbilt à Nashville ont découverts une protéine qu pourrait avoir une signification importante pour presque 75% des poumons non à petites cellules, le cancer du poumon le plus commun. En étudiant le tissu du cancer du poumon de 46 patients, les chercheurs ont trouvé la protéine manquante ou presque dans 77% des cas. En utilisant des souris, ils ont trouvé que lorsqu'ils restorent la protéine, la tumeur ralentit sa progression. Cette protéine clé est appelé récepteur de type 2 de transformation pour les facteur-B ou tgf-b.