MDSC (un sous-groupe de globules blancs)

A Ludwig Cancer Research study led by Benoit Van den Eynde, Director of Ludwig Brussels, has identified a novel mechanism by which tumors of the aggressive skin cancer melanoma can resist cancer immunotherapy. Their paper, which appears in Nature Communications, describes how an immune cell recruited to the tumor induces the programmed suicide, or apoptosis, of the killer T cells harnessed by many immunotherapies. It also identifies the specific molecular interaction responsible for this effect. That interaction -- between a protein on T cells known as FAS and its ligand produced by suppressive immune cells -- could be disrupted to improve the efficacy of cancer immunotherapies.

"Immunotherapy has been delivering some impressive results, but only for a fraction of patients," says Van den Eynde. "Now the million dollar question is, what can we do to improve the proportion of patients that respond to these treatments? There are a variety of mechanisms of immune resistance that operate in the tumor. This is what we are addressing in our studies."

Researchers typically transplant tumors into genetically suitable mice to study the effects of immunotherapies. But such tumors do not reflect how cancers develop in people. To take root and grow, a tumor must evolve mechanisms over months or years to evade immune attack.

"That's what happens in clinical situations and that's what we want to model in our studies," says Van den Eynde. "If you just inject a million tumor cells in a mouse to create a tumor, you do not recapitulate this process -- the interplay between the host and the tumor, the immune response that starts but then gets dampened by the tumor, or the tumor's ultimate escape from that response."

To recapitulate that process, the Ludwig Brussels team engineered a mouse to express a cancer-causing gene and a cancer antigen known as P1A, but only when given a particular drug. The researchers then induced melanoma tumors in their model and evaluated the effects of a battery of immunotherapies. These included cancer vaccines against the P1A antigen, and various regimens of checkpoint blockade therapies, which unleash a T cell attack on cancer cells. None worked against the induced tumors. They then tried adoptive T cell therapy (ACT), in which T cells directed against a tumor are infused into a patient.

"To my great surprise, even injecting 10 million activated T cells specific to the P1A antigen did not affect tumor growth in this induced tumor model," says Van den Eynde. When the same induced cancer cells were transplanted into mice to generate tumors, the T cell therapy invariably cleared the transplanted tumors.

To find out why, the researchers took a look at what happened to the T cells delivered by ACT. In both induced and transplanted models, they found, T cells were flooding into the tumor and ready to combat cancer cells. But, after that, their fates diverged significantly.

"We found that in the induced tumors, about half of the T cells were already apoptotic four days after ACT," says Van den Eynde. "This explained why they did not persist: The induced tumor behaves like a sink for these T cells. That does not happen in the transplanted tumors."

Since the cancer cells in both types of tumors were the same, the researchers compared the noncancerous cells present in the induced and transplanted tumors to explore what might be causing the T cell apoptosis. One type of cell, the polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell (PMN-MDSC), was present exclusively in the induced tumors. MDSCs are a family of immune cells that are known to support immune evasion in a variety of ways.

Molecular analysis of the induced tumors revealed that the PMN-MDSCs in the induced tumors express high levels of a surface protein known as FAS-ligand, which induces T cell suicide when it binds its receptor on T cells. The researchers show that depleting PMN-MDSCs from the tumors or blocking FAS-ligand binding to its receptor restored the ability of the T cells to kill induced tumors.

"This is a novel mechanism by which these cells suppress immune responses in tumors," says Van den Eynde. "Targeting FAS-ligand could be a good adjunct therapy to boost the effects of immunotherapeutic drugs." Such drugs, he notes, are already under development. Meanwhile, Van den Eynde and his team are already hard at work looking for the other novel mechanisms of immune suppression in their model.

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Une étude de Ludwig Cancer Research dirigée par Benoit Van den Eynde, directeur de Ludwig Brussels, a identifié un nouveau mécanisme par lequel les tumeurs du mélanome agressif du cancer de la peuvent résister à l'immunothérapie du cancer. Leur article, paru dans Nature Communications, décrit comment une cellule immunitaire recrutée dans la tumeur induit le suicide programmé, ou apoptose, des lymphocytes T tueurs exploités par de nombreuses immunothérapies. Il identifie également l'interaction moléculaire spécifique responsable de cet effet. Cette interaction - entre une protéine sur les cellules T connue sous le nom de FAS et son ligand produit par des cellules immunitaires suppressives - pourrait être perturbée pour améliorer l'efficacité des immunothérapies contre le cancer.

"L'immunothérapie a donné des résultats impressionnants, mais seulement pour une fraction des patients", explique Van den Eynde. "Maintenant, la question à un million de dollars est, que pouvons-nous faire pour améliorer la proportion de patients qui répondent à ces traitements? Il existe une variété de mécanismes de résistance immunitaire qui s'opèrent dans la tumeur.C'est ce que nous abordons dans nos études."

Les chercheurs transplantent typiquement des tumeurs dans des souris génétiquement appropriées pour étudier les effets des immunothérapies. Mais ces tumeurs ne reflètent pas comment les cancers se développent chez les personnes. Pour prendre racine et se développer, une tumeur doit évoluer des mécanismes au cours des mois ou des années pour échapper à l'attaque immunitaire.

"C'est ce qui se passe dans les situations cliniques et c'est ce que nous voulons modéliser dans nos études", explique Van den Eynde. "Si vous injectez juste un million de cellules tumorales dans une souris pour créer une tumeur, vous ne récapitulez pas ce processus - l'interaction entre l'hôte et la tumeur, la réponse immunitaire qui commence mais est ensuite atténuée par la tumeur, et ou la tumeur s'évade ultimement de cette réponse. "

Pour récapituler ce processus, l'équipe de Ludwig Brussels a conçu une souris pour exprimer un gène cancérigène et un antigène cancéreux connu sous le nom de P1A, mais seulement avec un médicament particulier. Les chercheurs ont ensuite induit des tumeurs de mélanome dans leur modèle et évalué les effets d'une batterie d'immunothérapies. Ceux-ci comprenaient des vaccins anticancéreux contre l'antigène P1A, et divers régimes de thérapies de blocage des points de contrôle, qui déclenchent une attaque des lymphocytes T sur les cellules cancéreuses. Aucun n'a travaillé contre les tumeurs induites. Ils ont ensuite essayé la thérapie cellulaire adoptive (ACT), dans laquelle les cellules T dirigées contre une tumeur sont perfusées chez un patient.

«À ma grande surprise, même l'injection de 10 millions de lymphocytes T activés spécifiques de l'antigène P1A n'a pas affecté la croissance tumorale dans ce modèle tumoral induit», explique Van den Eynde. Lorsque les mêmes cellules cancéreuses induites ont été transplantées dans des souris pour générer des tumeurs, la thérapie des cellules T a invariablement effacé les tumeurs transplantées.

Pour découvrir pourquoi, les chercheurs ont regardé ce qui est arrivé aux lymphocytes T délivrés par ACT. Dans les modèles induits et transplantés, ils ont trouvé que les cellules T inondaient la tumeur et étaient prêtes à combattre les cellules cancéreuses. Mais, après cela, leurs destins ont divergé de manière significative.

"Nous avons trouvé que dans les tumeurs induites, environ la moitié des cellules T étaient déjà apoptotiques quatre jours après l'ACT", explique Van den Eynde. "Cela explique pourquoi ils n'ont pas persisté: la tumeur induite se comporte comme un puits pour ces cellules T. Cela n'arrive pas dans les tumeurs transplantées."

Puisque les cellules cancéreuses dans les deux types de tumeurs étaient les mêmes, les chercheurs ont comparé les cellules non cancéreuses présentes dans les tumeurs induites et transplantées pour explorer ce qui pourrait causer l'apoptose des cellules T. Un type de cellule, la cellule suppresseur dérivée de myéloïdes polymorphonucléaires (PMN-MDSC), était présente exclusivement dans les tumeurs induites. Les MDSC sont une famille de cellules immunitaires connues pour supporter l'évasion immunitaire de diverses façons.

L'analyse moléculaire des tumeurs induites a révélé que les PMN-MDSC dans les tumeurs induites expriment des niveaux élevés d'une protéine de surface connue sous le nom de ligand de FAS, qui induit le suicide des cellules T quand il se lie à son récepteur sur les lymphocytes. Les chercheurs ont montré que l'appauvrissement des PMN-MDSC des tumeurs ou le blocage de la liaison ligand de FAS à son récepteur rétablissait la capacité des lymphocytes T de tuer les tumeurs induites.

"C'est un nouveau mécanisme par lequel ces cellules suppriment les réponses immunitaires dans les tumeurs", explique Van den Eynde. "Cibler le ligand FAS pourrait être un bon traitement d'appoint pour stimuler les effets des médicaments immunothérapeutiques." Il note que de tels médicaments sont déjà en cours de développement. Pendant ce temps, Van den Eynde et son équipe sont déjà au travail à la recherche des nouveaux mécanismes de suppression immunitaire dans leur modèle.

More typically, these immature immune cells might help us fight cancer, but scientists have now shown cancer can commandeer the cells to help it spread.

Cancer uses myeloid-derived suppressive cells, or MDSCs, that come from the bone marrow, like a support system to successfully metastasize, report scientists at the Georgia Cancer Center at Augusta University.

While cancer early and often sends out cells from its primary site -- like the lungs or breast -- to other organs, most cells don't survive immune system surveillance. Still, 90 percent of cancer deaths are related to metastasis.

"These cells are essential to successful cancer metastasis," said Dr. Hasan Korkaya, molecular and cancer biologist at the Georgia Cancer Center and Medical College of Georgia at AU.

While it's known MDSCs, found in high levels in mouse models and patients with cancer, are good at suppressing the immune response, their role in enabling tumors to spread and succeed is emerging, said Korkaya, corresponding author of the study in the journal Nature Communications. Dr. Maria Ouzouonova, who just completed her postdoctoral fellowship in Augusta, and fourth-year graduate student Eunmi Lee are co-first authors on the study.

It's thought that the tumors cells about to leave the primary site become stem-cell like so they can free themselves from the primary tumor, and more easily migrate to and populate a new area. Once there, they revert to a state that enables them to take up residence.

The new study shows commandeered MDSCs aid both: One type -- monocytic MDSCs -- help tumor cells make the stem-cell like transformation while another- granulocytic MDSCs -- helps them essentially revert, settle in and grow.

MDSCs appear to get their wayward direction from cytokines, in this case, secreted by the tumor. Cytokines are small signaling proteins normally secreted by the immune system to influence other cell types. But a tumor also can secrete these chemical messengers, and the message it sends to these immature myeloid cells is to support it.

"They are being schooled toward facilitating tumor cell growth and metastasis," Korkaya said. Like bad parents, tumors also use cytokines to keep the MDSCs from maturing so they can keep telling them what to do.

"There is a very intricate balance in the immune system that is usually anti-tumorigenic, meaning it eliminates tumors, but in some cases, if this balance is altered, these cells may actually help tumors grow and develop into full-blown metastatic disease," Korkaya said.

Even prior to the newly published study, Korkaya strongly suspected that a cocktail of certain cytokines would enable tumors to turn the suppressive power of MDSCs to their advantage. In his earlier mouse work at the University of Michigan, for example, Korkaya was among the first to show that when he used an antibody to eliminate cytokine IL-6, it significantly reduced metastasis of breast cancer in mice. Anti-IL-6 therapies are now in clinical trials.

He's not yet certain whether MDSCs travel with migrating tumor cells or if they are an advance team that readies their future remote location. But when he looks at tumor cells in his current mouse model of breast cancer, the ones that have taken hold in a new organ are surrounded by MDSCs.

Rather than eliminating the large volume of wayward cells, Korkaya and his research team are already exploring ways to re-school them to fight rather than support tumors. That includes finding ways to target cytokines found in high levels in metastatic disease.

Most of us without cancer have low levels of MDSCs and very few circulating in the blood, rather they tend to be undifferentiated cells waiting, mostly still in the bone marrow, for a call to action, like a bacterial infection or tumor.

MDSCs also are known to be a major impediment to successful immunotherapy, in which agents are used to strengthen the ability of the patient's immune system to battle cancer. In fact, recent studies have suggested that MDSCs may have to be eliminated for immunotherapy to be optimally successful, Korkaya said. The cells also appear to have a role in angiogenesis, or helping tumors form blood vessels they need to survive once they reach a certain size.

Some types of cytokines are actually used to treat cancer and/or to offset other negative effects of chemotherapy, like helping make more healthy red blood cells in response to the loss of these cells that occurs with treatment.

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Plus généralement, ces cellules immunitaires immatures pourraient nous aider à lutter contre le cancer, mais les scientifiques ont maintenant montré que le cancer peut commander ces cellules pour l'aider à se propager.

Le cancer utilise des cellules suppressives dérivées de myéloïdes, ou MDSC, qui proviennent de la moelle osseuse, comme un système de soutien pour métastaser avec succès, rapporte des scientifiques au Georgia Cancer Center de l'Université d'Augusta.

Bien que le cancer commence tôt et envoie souvent des cellules de son site principal - comme des poumons ou du sein - à d'autres organes, la plupart des cellules ne survivent pas à la surveillance du système immunitaire. Pourtant, 90 pour cent des décès liés au cancer sont liés à une métastase.

"Ces cellules sont essentielles à une métastase du cancer réussie", a déclaré le Dr Hasan Korkaya, biologiste moléculaire et cancéreuse au Georgia Cancer Center et Medical College of Georgia à l'UA.

Bien qu'il soit connu que des MDSC, trouvés à des niveaux élevés dans les modèles de souris et de patients atteints de cancer, sont bons pour supprimer la réponse immunitaire, leur rôle dans la propagation des tumeurs est en train d'émerger, a déclaré Korkaya, auteur correspondant de l'étude dans la revue Nature Communications . Le docteur Maria Ouzouonova, qui vient de compléter sa bourse postdoctorale à Augusta, et Eunmi Lee, étudiant diplômé en quatrième année, sont des co-premiers auteurs de l'étude.

On pense que les cellules des tumeurs sur le point de quitter le site principal deviennent des cellules souches afin qu'elles puissent se libérer de la tumeur primaire et migrer plus facilement vers une nouvelle zone. Une fois là, elles reviennent à un état qui leur permet de s'installer.

La nouvelle étude montre que les MDSCs aident à la fois: le monotype - les MDSCs monocytaires - celles qui aident les cellules tumorales à transformer les cellules souches alors que d'autres - les MDSC granulocytaires - les aident essentiellement à revenir, s'installer et se développer.

Les MDSCs semblent avoir le sens contraire des cytokines, dans ce cas, sécrétés par la tumeur. Les cytokines sont de petites protéines de signalisation normalement sécrétées par le système immunitaire pour influencer d'autres types de cellules. Mais une tumeur peut également sécréter ces messagers chimiques, et le message qu'il envoie à ces cellules myéloïdes immatures est de l'appuyer.

"Elles sont entrainées pour faciliter la croissance des cellules tumorales et les métastases", a déclaré Korkaya. Comme les mauvais parents, les tumeurs utilisent également des cytokines pour éviter que les MDSCs ne deviennent matures afin qu'ils puissent continuer à leur dire quoi faire.

"Il existe un équilibre très complexe dans le système immunitaire qui est généralement anti-tumorigène, ce qui signifie qu'il élimine les tumeurs, mais dans certains cas, si cet équilibre est modifié, ces cellules peuvent réellement aider les tumeurs à se développer et à se développer en une maladie métastatique intégrale, "A déclaré Korkaya.

Même avant l'étude nouvellement publiée, Korkaya soupçonnait fortement qu'un cocktail de certaines cytokines permettrait aux tumeurs de transformer le pouvoir suppressif des MDSCs à leur avantage. Dans son travail antérieur sur des souris à l'Université du Michigan, par exemple, Korkaya a été parmi les premiers à montrer que lorsqu'il a utilisé un anticorps pour éliminer la cytokine IL-6, ce qui a considérablement réduit la métastase du cancer du sein chez la souris. Les traitements anti-IL-6 sont maintenant en essais cliniques.

Il n'est pas encore certain de savoir si les MDSCs voyagent avec des cellules tumorales migrantes ou si elles sont une équipe d'avant-garde qui prépare leur futur emplacement à distance. Mais quand on regarde les cellules tumorales dans son modèle de souris actuel, le cancer du sein, celles qui ont prises place dans un nouvel organe sont entourés de MDSCs.

Plutôt que d'éliminer le grand volume de cellules captivantes, Korkaya et son équipe de recherche explorent déjà les moyens de les réinscrire pour combattre plutôt que de soutenir les tumeurs. Cela comprend la recherche de moyens de cibler les cytokines à des niveaux élevés dans une maladie métastatique.

La plupart d'entre nous sans cancer ont de faibles niveaux de MDSC et très peu circulent dans le sang, mais elles ont tendance à être des cellules indifférenciées en attente, principalement encore dans la moelle osseuse, pour un appel à l'action, comme une infection bactérienne ou une tumeur.

Les MDSCs sont également connues pour être un obstacle majeur à l'immunothérapie réussie, dans lequel les agents sont utilisés pour renforcer la capacité du système immunitaire du patient à lutter contre le cancer. En fait, des études récentes ont suggéré que les MDSCs pourraient être éliminées pour que l'immunothérapie soit très réussie, a déclaré Korkaya. Les cellules semblent également avoir un rôle dans l'angiogenèse, ou aider les tumeurs à former des vaisseaux sanguins dont ils ont besoin pour survivre lorsqu'ils atteignent une certaine taille.

Certains types de cytokines sont réellement utilisés pour traiter le cancer et / ou pour compenser d'autres effets négatifs de la chimiothérapie, comme pour aider à rendre les globules rouges plus sains en réponse à la perte de ces cellules qui se produit avec un traitement.

Some cells excite the immune system. Others soothe it. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are one type of soothing cell, and previous work shows that cancer may specifically boost production of MDSCs as a way to tamp down immune response against tumors. At least that's how it works in mice. Now a University of Colorado Cancer Center study published in the journal Cancer Immunology & Immunotherapy for the first time characterizes the uptick of these cells in the spleens of human cancer patients, paving the way for therapies directed against these suppressor cells that collude with cancer.

"I would estimate that the majority of basic immunology has been worked out in mice, specifically in the spleens of mice because they offer ready access to large numbers of lymphocytes or splenocytes. Many versions of vaccines and tumor models rely on the responses of these mouse splenocytes. But it turns out we don't know as much about human splenocytes and their immunologic importance. There's a big leap of faith that mouse models are applicable to humans," says Martin McCarter, MD, investigator at the University of Colorado Cancer Center and surgical oncologist at the University of Colorado Hospital.

In fact, when McCarter, first author Kim Jordan, PhD, and colleagues examined the spleens of 26 patients with a variety of cancers, they found important differences between human and mouse splenocytes. First, whereas mouse splenocytes are plentiful, human splenocytes are less abundant. Second, while mouse splenocytes are easy to isolate, human splenocytes may include a complex mix of markers, making them more difficult to separate from the many other kinds of cells found in the spleen.

"Basically, this means that it's really easy to find and study these splenocytes in mice and really hard to get your hands on enough human splenocytes to study," says Jordan, who is assistant director of the CU Cancer Center Human Immune Monitoring Shared Resource and assistant research professor in the CU School of Medicine Department of Immunology and Microbiology. "Now with this paper we show how future researchers can isolate these human splenocytes, hopefully leading to more work in this area."

However, when the team compared these spleens from cancer patients to spleens from patients with benign pancreatic cysts, they found an important similarity with existing mouse models: Splenocytes were indeed more prevalent in cancer patients than in the non-cancer control group.

The team went an important step beyond characterizing and isolating these cells: "It's one thing to identify these cells and another to show their function," McCarter says. "We show that these cells are functionally immunosuppressive in humans, working to block T-cell responses."

When increased splenocytes blocked T-cell responses, patients suffered -- in this study, higher splenocyte counts were "associated with a significantly increased risk of death and decreased overall survival," the authors discovered.

Many successful anti-cancer immunotherapies direct T cells to target tumors. For example, PD-1 and PD-L1 inhibitors prevent tumor cells from holding up a sort of biological "white flag" that disarms T cells that would otherwise target them. Another immunologic strategy called CAR-T cell therapy seeks to genetically equip T cells to recognize proteins specific to tumor tissue. Both therapies depend on T cell responses. And in both cases, a tumor's ability to spur the growth of myeloid-derived suppressor cells may blunt this response.

"In recent years, we've started to crack open the shell of the immune response to tumors. Still, there are many elements of the immune system we don't understand, for example how tumors manipulate or utilize a patient's own immune system to block the immune response against their own tissue. Now we are taking steps to understand this process, and understanding the basic science allows us the opportunity to intervene with therapies to stop it," McCarter says.

The group has already taken the obvious next step, running an investigator-initiated human clinical trial targeting myeloid-derived suppressor cells in combination with existing immunotherapies in a way that could allow immune response to go forward. McCarter, Jordan and colleagues are excited to report the results of this small trial in a forthcoming publication.

"Currently only about 20-40 percent of melanoma patients respond to these immune therapy checkpoint inhibitors for a variable amount of time," McCarter says. "By blocking or knocking down the myeloid-derived suppressor cells, we hope to improve this response rate."


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Certaines cellules excitent le système immunitaire. D'autres l'apaisent. Les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSCs) sont un type de cellule apaisante, et des travaux antérieurs montrent que le cancer peut stimuler spécifiquement la production de MDSCs comme un moyen de compresser la réponse immunitaire contre les tumeurs. Au moins c'est comme ça que ça marche chez la souris. Une étude publiée dans la revue Cancer Immunology & Immunotherapy pour la première fois caractérise la montée de ces cellules dans les rates de patients cancéreux humains, ouvrant ainsi la voie à des traitements dirigés contre ces cellules suppresseurs qui font collusion avec le cancer.

"J'estimerais que la majorité de l'immunologie de base a été élaborée chez la souris, en particulier dans les rates de souris, car elles offrent un accès facile à un grand nombre de lymphocytes ou de splénocytes. De nombreuses versions de vaccins et de modèles tumoraux reposent sur les réponses de ces souris splenocytes. Mais il s'avère que nous ne savons pas autant sur les splénocytes humains et leur importance immunologique.Il y a un grand saut de foi que les modèles de souris sont applicables à l'homme », dit Martin McCarter, MD, chercheur à l'Université du Colorado Cancer Center Et oncologue chirurgical à l'Université du Colorado Hospital.

En fait, lorsque McCarter, premier auteur Kim Jordan, PhD, et ses collègues ont examiné les rates de 26 patients avec une variété de cancers, ils ont trouvé des différences importantes entre les splénocytes humains et de souris. Tout d'abord, alors que les splénocytes de souris sont abondants, les splénocytes humains sont moins abondants. Deuxièmement, alors que les splénocytes de souris sont faciles à isoler, les splénocytes humains peuvent comprendre un mélange complexe de marqueurs, ce qui les rend plus difficiles à séparer des nombreux des autres types de cellules trouvées dans la rate.

«Fondamentalement, cela signifie qu'il est vraiment facile de trouver et d'étudier ces splénocytes chez la souris et vraiment difficile d'obtenir suffisamment de splénocytes humains pour les étudier», explique Jordan, qui est directeur adjoint du Centre de Cancer de l'UM Human Immune Monitoring Shared Resource and Professeur adjoint de recherche à l'École de médecine de la Faculté de médecine d'immunologie et de microbiologie. "Maintenant, avec ce document, nous montrons comment les futurs chercheurs peuvent isoler ces splénocytes humains, avec espoir de conduire à plus de travail dans ce domaine."

Cependant, lorsque l'équipe a comparé ces rates de patients atteints de cancer à des rates de patients atteints de kystes pancréatiques bénins, ils ont trouvé une similitude importante avec les modèles de souris existants: Les splénocytes étaient en effet plus fréquents chez les patients cancéreux que dans le groupe témoin non cancéreux.

L'équipe a franchi une étape importante au-delà de la caractérisation et l'isolement de ces cellules: «C'est une chose d'identifier ces cellules et une autre de montrer leur fonction», dit McCarter. "Nous montrons que ces cellules sont fonctionnellement immunosuppressive chez l'homme, en travaillant à bloquer les réponses des lymphocytes T."

Lorsque les splénocytes ont bloqué les réponses des lymphocytes T, les patients ont souffert - dans cette étude, le nombre plus élevé de splénocytes était «associé à un risque significativement augmenté de décès et une diminution de la survie globale», ont découvert les auteurs.

De nombreuses immunothérapies anticancéreuses réussies dirigent les lymphocytes T vers les tumeurs cibles. Par exemple, les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 empêchent les cellules tumorales de contenir une sorte de "drapeau blanc" biologique qui désarme les cellules T qui les cibleraient autrement. Une autre stratégie immunologique appelée thérapie cellulaire CAR-T cherche à équiper génétiquement les cellules T pour reconnaître les protéines spécifiques du tissu tumoral. Les deux thérapies dépendent des réponses des cellules T. Et dans les deux cas, la capacité d'une tumeur à stimuler la croissance des cellules suppresseurs dérivées de myéloïdes peut émousser cette réponse.

"Ces dernières années, nous avons commencé à ouvrir la coquille de la réponse immunitaire aux tumeurs. Cependant, il existe de nombreux éléments du système immunitaire que nous ne comprenons pas, par exemple comment les tumeurs manipulent ou utilisent le système immunitaire d'un patient pour bloquer la réponse immunitaire contre leurs propres tissus.Mais maintenant nous prenons des mesures pour comprendre ce processus, et la compréhension de la science de base nous permettra d'intervenir avec des thérapies pour l'arrêter », dit McCarter.

Le groupe a déjà pris la prochaine étape évidente, en exécutant un essai clinique humain initié par un chercheur ciblant les cellules suppresseurs dérivées de myéloïdes en combinaison avec des immunothérapies existantes d'une manière qui pourrait permettre à la réponse immunitaire d'aller de l'avant. McCarter, Jordanie et ses collègues sont ravis de rapporter les résultats de ce petit essai dans une publication à venir.

"Actuellement, seulement environ 20-40 pour cent des patients atteints de mélanome qui réagissent à ces inhibiteurs de contrôle de la thérapie immunitaire pendant une quantité variable de temps", dit McCarter. «En bloquant ou en abattant les cellules suppresseurs myéloïdes, nous espérons améliorer ce taux de réponse.

One of the main reasons cancer remains difficult to treat is that cancer cells have developed a multitude of mechanisms that allow them to evade destruction by the immune system. One of these escape mechanisms involves a type of immune cell called myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). A recent study led by Sharon Evans, PhD, Professor of Oncology and Immunology at Roswell Park Cancer Institute, provides new insight into how MDSCs enable tumor cells to circumvent immune attack and offer the potential for improving cancer immunotherapy. The research has been published today in the journal eLife.

Tumor cells cause extensive expansion of MDSCs, which are associated with poor prognosis in patients with various types of cancer. Dr. Evans and colleagues used a state-of-the-art microscopy system to visualize T lymphocytes, the professional killers of cancer cells within the arsenal of the immune system. They discovered that MDSCs can blunt the immune reaction to cancer by preventing the ability of T lymphocytes to enter lymph nodes, important sites where the immune response to invading cancers becomes ramped up. MDSCs accomplish this by removing a molecule known as L-selectin from the surface of T lymphocytes that is essential for cellular trafficking into lymph nodes. As a result, the protective immune response to cancer is severely compromised.

Given the rapid movement of cells within the circulation, one of the most surprising findings of this investigation was that MDSCs can act directly on T cells within fast-flowing blood to limit their widespread trafficking to lymph nodes. This subversive activity of MDSCs was not restricted only to T lymphocytes but included B lymphocytes, which are responsible for generating protective antibodies against tumor cells. The team's research established for the first time that B lymphocytes are also a target of MDSCs in cancer.

"This investigation could lead to the identification of novel therapeutic targets that bolster the body's protective mechanisms against the development of metastatic disease," says Dr. Evans, senior author of the new study. "These new insights may allow us to address a pressing challenge faced by physicians: how to determine which cancer patients are most likely to benefit from T lymphocyte-based immune-therapeutics."

"Because these immune-suppressive myeloid cells were found to act at long distances to prevent the activation of the T lymphocyte response to tumors, this research reinforces the important message that routine profiling of the cellular constituents within tissues does not always provide the whole picture in cancer," adds the paper's first author, Amy Ku, MD/PhD student in the Department of Immunology at Roswell Park.

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Une des principales raisons pour lesquelles le cancer reste difficile à traiter est que les cellules cancéreuses ont développé une multitude de mécanismes qui leur permettent d'échapper à la destruction par le système immunitaire. L'un de ces mécanismes d'échappement implique un type de cellules immunitaires appelées cellules suppresseurs dérivées de myéloïdes (MDSCs). Une étude récente menée par Sharon Evans, PhD, professeur d'oncologie et d'immunologie à Roswell Park Cancer Institute, fournit une nouvelle idée de la façon dont les MDSCs permettent aux cellules tumorales de contourner l'attaque immunitaire et offrent le potentiel d'améliorer l'immunothérapie du cancer. La recherche a été publiée aujourd'hui dans la revue eLife.

Les cellules tumorales provoquent une expansion importante des MDSCs, qui sont associés à un mauvais pronostic chez les patients atteints de divers types de cancer. Le Dr Evans et ses collègues ont utilisé un système de microscopie à la fine pointe de la technologie pour visualiser les lymphocytes T, les tueurs professionnels des cellules cancéreuses dans l'arsenal du système immunitaire. Ils ont découvert que les MDSCs peuvent émousser la réaction immunitaire au cancer en empêchant la capacité des lymphocytes T de pénétrer dans les ganglions lymphatiques, des sites importants où la réponse immunitaire aux cancers envahissants augmente. Les MDSC accomplissent cela en supprimant une molécule connue sous le nom de L-sélectine de la surface des lymphocytes T qui est essentielle pour le trafic cellulaire dans les ganglions lymphatiques. En conséquence, la réponse immunitaire protectrice contre le cancer est sérieusement compromise.

Étant donné le mouvement rapide des cellules dans la circulation, l'un des résultats les plus surprenants de cette enquête a été que les MDSCs peuvent agir directement sur les cellules T dans le sang à flux rapide pour limiter leur trafic à grande échelle aux ganglions lymphatiques. Cette activité subversive des MDSCs ne se limitait pas seulement aux lymphocytes T mais comprenait les lymphocytes B, qui sont responsables de la production d'anticorps protecteurs contre les cellules tumorales. La recherche de l'équipe a établi pour la première fois que les lymphocytes de B sont également une cible de MDSCs dans le cancer.

«Cette enquête pourrait conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques qui renforcent les mécanismes de protection de l'organisme contre le développement de la maladie métastatique», explique le Dr Evans, auteur principal de la nouvelle étude. "Ces nouvelles idées peuvent nous permettre de répondre à un défi pressant auxquel sont confrontés les médecins: comment déterminer quels patients atteints de cancer sont les plus susceptibles de bénéficier des immunothérapies à base de lymphocytes T".

"Parce que ces cellules myéloïdes immuno-résistantes se trouvent à agir sur de longues distances pour empêcher l'activation de la réponse des lymphocytes T aux tumeurs, cette recherche renforce le message important que le profilage routinier des constituants cellulaires dans les tissus ne fournit pas toujours l'image entière du cancer ", ajoute le premier auteur du journal, Amy Ku, étudiante au doctorat / doctorat au Département d'immunologie de Roswell Park.

Immune suppressor cells called MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) may be important in developing treatments for advanced prostate cancer, according to a study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

MDSCs are immune cells that "expand" when faced with cancer, inflammation or infections, giving them the unique ability to suppress the body's T-cell response to disease.

"The tumor microenvironment is made up of a mixture of fibroblasts, infiltrating immune cells and other cells, proteins and signaling molecules," said Y. Alan Wang, Ph.D., associate professor of Cancer Biology. "MDSCs are infiltrating immune cells that promote tumors through their striking lack of immunological response."

Wang and fellow scientists Ronald A. DePinho, M.D., professor of Cancer Biology, and president of MD Anderson, Xin Lu, Ph.D., instructor, and Guocan Wang, Ph.D., postdoctoral fellow, both of Cancer Biology were co-authors on a paper about the study's finding, which was published in the Dec. 20, 2015 online issue of Cancer Discovery.

Many previous studies have demonstrated a direct tie between MDSC and tumors, yet understanding of MDSC's role in tumor progress, particularly in prostate cancer, has remained largely speculative.

Using a novel prostate cancer mouse model and patient tumor samples, Wang's and DePinho's team showed that depletion of MDSCs suppresses tumor progression. In addition, they also revealed that a cell signaling pathway called Hippo-Yap1 regulated the protein Cxcl5 which was identified as a cancer-secreted chemokine that attracted or "recruited" MDSCs which expressed another protein, Cxcr2. The team was able to show that by blocking the Cxcr2 proteins with small molecule inhibitors, tumor progress was impeded. They also demonstrated that silencing of Yap1 expression in established tumors led to a reduction in MDSC infiltration and inhibition of tumor growth.

"Pharmacologic elimination of MDSCs or blockage of the Cxcl5-Cxcr2 signaling pathway resulted in robust anti-tumor response in vivo and prolonged survival," said DePinho. "The targeting of either MDSC recruitment or infiltrated MDSCs may represent a valid therapeutic opportunity in treating advanced prostate cancer."

Wang believes that further studies are needed, which may include combining MDSC inactivation with immunotherapy, including immune checkpoint inhibitors such as anti-CTLA4, anti PD1 and anti-PD-L1 antibodies.


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Les cellules suppressives immunitaires appelées MDSC (cellules myéloïdes suppressives dérivées) peuvent être importantes dans le développement de traitements pour le cancer avancé de la , selon une étude menée à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

Les MDSCs sont des cellules immunitaires qui prennent de l'Expansion face à un cancer, de l'inflammation ou de l'infection, leur donnant la capacité unique de supprimer la réponse des cellules T du corps à la maladie.

"Le microenvironnement de la tumeur est constituée d'un mélange de fibroblastes, cellules immunitaires infiltrantes et d'autres cellules, des protéines et de molécules de signalisation", a déclaré Alan Y. Wang, Ph.D., professeur associé de biologie du cancer. "Les MDSCs infiltrent les cellules immunitaires ce qui favorisent les tumeurs par leur manque de frappe dans leur réponse immunologique."

De nombreuses études antérieures ont démontré un lien direct entre les MDSCs et les tumeurs, mais la compréhension du rôle de MDSC au cours de la tumérisation, en particulier dans le cancer de la , est resté largement spéculative.

En utilisant un modèle murin de cancer de la prostate et de nouveaux échantillons de tumeurs de patients, Wang et l'équipe de DePinho ont montré que l'épuisement des MDSCs supprime la progression tumorale. En outre, ils ont également révélé qu'une voie de signalisation cellulaire appelée Hippo-Yap1 qui réglemente la protéine CXCL5 qui a été identifié comme une chimiokine sécrété par le cancer qui attire ou recrute les MDSCs qui expriment une autre protéine, CXCR2. L'équipe a pu montrer qu'en bloquant les protéines CXCR2 avec des petites molécules inhibitrices, les progrès de la tumeur ont été entravée. Ils ont également démontré que le silençage de l'expression dans des tumeurs établies Yap1 conduit à une réduction des infiltrations de MDSCs et à l'inhibition de la croissance tumorale.

«L'élimination pharmacologique des MDSCs ou blocage de la voie de signalisation CXCL5-CXCR2 a entraîné une réponse anti-tumorale in vivo robuste et une survie prolongée", a déclaré DePinho. "Le ciblage de recrutement soit du recrutement ou de l'infiltration de MDSC peut représenter une opportunité thérapeutique valable dans le traitement du cancer avancé de la prostate."

Wang estime que d'autres études sont nécessaires, ce qui peut inclure combiner l'inactivation des MDSCs par immunothérapie, y compris les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires tels que les anti-CTLA4, anti PD1 et anticorps anti-PD-L1.

A study led by St. Jude Children’s Research Hospital scientists has identified the population of white blood cells that tumors use to enhance growth and suppress the disease-fighting immune system. The results, which appear in the December 18 edition of the scientific journal Immunity, mark a turning point in cancer immunology and provide the foundation for developing more effective immunotherapies.

For years, researchers have known that a diverse group of white blood cells called myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are more abundant in cancer patients than in healthy individuals. The cells enhance cancer growth and suppress the specialized T cells that target and destroy tumor cells. MDSCs have a common origin in the bone marrow, but leave to travel throughout the body and become immune cells with different functions. Blocking T cells is one of the main MDSC functions.

Until now, however, efforts to distinguish among the cell types and identify the population responsible for anti-tumor immune suppression have fallen short. The puzzle has hampered efforts to harness the immune system to fight disease.

Working in the laboratory and in mouse models of cancer, researchers on this study showed immune suppression associated with MDSCs is primarily the work of a type of white blood cells called monocytes. Monocytes give rise to macrophages that help clean up dead or damaged tissue, fight cancer and regulate the immune response.

“We have identified the monocytic cells as the important cell to target, not only in cancer but possibly for treatment of autoimmune disorders like rheumatoid arthritis or inflammatory bowel diseases where dampening the immune response could provide relief,” said corresponding author Peter Murray, Ph.D., a member of the St. Jude departments of Infectious Diseases and Immunology. “We also identified growth factors and other molecules essential to the survival and function of these monocytic cells. Targeting these molecules could lead to more precise approaches for controlling the immune response at the tumor site.

“This study marks a significant step in efforts to understand, develop and optimize immunotherapies for treatment of cancer,” he said.

Murray’s interest in MDSCs dates to 2008 and coincided with research from other St. Jude investigators. Their studies provided insight into regulation of two forms of programmed cell-death pathways known as apoptosis and necroptosis. Cells use the pathways to get rid of damaged, dangerous or unneeded cells.

From the laboratory of co-author Joseph Opferman, Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Cell and Molecular Biology, came evidence that switching off the MCL1 gene in bone marrow led to the death of granulocytes, but not monocytes, via apoptosis. Then work from Douglas Green, Ph.D., chair of the St. Jude Department of Immunology, highlighted the protein FLIP as a key regulator of both apoptosis and necroptosis. Selectively eliminating FLIP in mice resulted in an over-abundance of granulocytes and a reduction in monocytes and related cells.

In this study, researchers selectively eliminated MCL1 or FLIP to track how the loss of granulocytes or monocytes affected T cells in the laboratory and in mouse models of neuroblastoma and other cancers. The results showed that monocytic cells are primarily responsible for T cell suppression around tumors. Scientists are still determining the role of the granulocytes in tumors.

“We’ve known for decades that cancer has harnessed the immune system to keep pumping out large numbers of mature and immature myeloid cells from the bone marrow,” Murray said. “Collaborating with the Opferman and Green laboratories gave us the tools we need to discriminate between the cell populations and identify monocytic cells as the important cells to target with immunotherapies.”

The work also provided new details of how FLIP, MCL1 and the MCL1-like protein A1 work together to ensure survival of the monocytic population of MDSCs. For example, FLIP blocks programmed cell death via apoptosis and necrosis, but researchers showed that survival of monocytic cells required inhibition of just the apoptotic pathway. Investigators also identified the growth factor that regulates production of A1, which in the absence of MCL1 can block the death of monocytes by blocking one of the cell death pathways.

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Une étude menée par les scientifiques de l'Hôpital pour enfants St. Jude a identifié la population de globules blancs que les tumeurs utilisent pour améliorer la croissance et supprimer la lutte du système immunitaire contre la maladie. Les résultats, qui apparaissent dans l'édition Décembre 18 de la revue Immunity scientifiques, marquent un tournant dans l'immunologie du cancer et fournissent la base pour le développement d'immunothérapies plus efficaces.

Pendant des années, les chercheurs ont reconnu que divers groupes de globules blancs appelés cellules suppressives dérivées myéloïdes (MDSC) sont plus abondants chez les patients cancéreux que chez les individus sains. Les cellules améliorent la croissance du cancer et suppriment les cellules spécialisées T qui ciblent et détruisent les cellules tumorales. Les MDSCs ont une origine commune dans la moelle osseuse, mais peuvent voyager à travers le corps et devenir des cellules immunitaires avec des fonctions différentes. Le blocage des lymphocytes T est l'une des principales fonctions MDSC.

Jusqu'à présent, cependant, les efforts pour distinguer entre les types de cellules et d'identifier la population responsable de la suppression immunitaire anti-tumorale n'ont pas été à la hauteur. Ce casse-tête a entravé les efforts pour exploiter le système immunitaire pour combattre la maladie.

Travaillant dans le laboratoire et dans des modèles murins de cancer, les chercheurs de cette étude ont montré qu'une suppression immunitaire associée à MDSC est principalement le travail d'un type de globules blancs appelés monocytes. Les monocytes donnent vie à des macrophages qui aident à nettoyer les tissus morts ou endommagés, lutter contre le cancer et de réguler la réponse immunitaire.

"Nous avons identifié les cellules monocytaires comme la cellule importante à cibler, non seulement dans le cancer mais peut-être pour le traitement de maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires de l'intestin où tempérer la réponse immunitaire pourrait apporter un soulagement," a déclaré l'auteur correspondant Peter Murray, Ph. D. "Nous avons également identifié des facteurs de croissance et autres molécules essentielles à la survie et la fonction de ces cellules monocytaires. Le ciblage de ces molécules pourrait conduire à des approches plus précises pour le contrôle de la réponse immunitaire au niveau du site de la tumeur.

«Cette étude marque une étape importante dans les efforts pour comprendre, développer et optimiser des immunothérapies pour le traitement du cancer», at-il dit.

L'intérêt de Murray dans les MDSCs remonte à 2008 et a coïncidé avec la recherche d'autres enquêteurs de St-Jude. Leurs études ont fourni un aperçu de la réglementation des deux formes de voies programmées de mort cellulaire appelées apoptose et nécroptose. Les cellules utilisent ces voies pour se débarrasser des cellules endommagées, dangereuses ou inutiles.

Du co-auteur Joseph Opferman, membre associé du Département de St. Jude de biologie cellulaire et moléculaire, est venue la preuve qu'éteindre le gène MCL1 dans la moelle osseuse a conduit à la mort de granulocytes, mais pas des monocytes, via l'apoptose. Ensuite, Douglas Green, président du département d'immunologie de St-Jude, a souligné la protéine FLIP comme un régulateur clé de l'apoptose et de la nécroptose. Éliminant sélectivement FLIP chez la souris a conduit à une surabondance de granulocytes et une réduction des monocytes et des cellules apparentées.

Dans cette étude, les chercheurs ont éliminés sélectivement MCL1 ou FLIP pour suivre la façon dont la perte de granulocytes ou monocytes affecte les cellules T dans le laboratoire et dans des modèles murins de neuroblastome et d'autres cancers. Les résultats ont montré que les cellules monocytaires sont principalement responsables de la suppression des cellules T dans les tumeurs. Les scientifiques sont encore à déterminer le rôle des granulocytes dans les tumeurs.

«Nous savons depuis des décennies que le cancer a détourné le système immunitaire pour continuer à pomper un grand nombre de cellules myéloïdes matures et immatures de la moelle osseuse», a déclaré Murray. «La collaboration avec les laboratoires Opferman et Green nous a donné les outils nécessaires pour discriminer entre les populations de cellules et d'identifier que les cellules monocytes sont les cellules importantes à cibler avec l'immunothérapie."

Le travail a également fourni de nouveaux détails sur la façon dont FLIP, MCL1 et la protéine A1 travaillent ensemble pour assurer la survie de la population monocytaire des MDSC. Par exemple, FLIP bloque la mort cellulaire programmée par apoptose et par nécrose, mais les chercheurs ont montré que la survie des cellules monocytaires requiert seulement l'inhibition de la voie apoptotique. Les investigateurs ont également identifié le facteur de croissance qui régule la production de A1, qui, en l'absence de MCL1 peut bloquer la mort de monocytes en bloquant une des voies de la mort cellulaire.

avril 2012

...En effet, tandis que certaines cellules du système immunitaire – comme les lymphocytes T dits tueurs – tentent d’éliminer les cellules cancéreuses, d’autres les protègent. C’est le cas des cellules MDSC qui forment un écran entre la tumeur et les lymphocytes tueurs. Pour éradiquer la tumeur, il est donc nécessaire de vaincre ce barrage.

François Ghiringhelli et son équipe ont montré qu’une drogue utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement du cancer du sein ou du colon, le 5-fluorouracil (5-FU), a la capacité d’éliminer cette "garde rapprochée" des cellules tumorales. Malheureusement, en mourant, ces cellules MDSC "protectrices" libèrent une substance qui paralyse les lymphocytes tueurs.

Les chercheurs vont d’abord essayer de comprendre comment ces cellules qui protègent la tumeur peuvent, en mourant, paralyser le système immunitaire. Ensuite, ils développeront des traitements pour lever cette paralysie. Les résultats obtenus permettront d’optimiser les traitements anti-cancéreux", conclut le communiqué de la Fondation pour la Recherche Médicale.

(Sep. 29, 2008) — Researchers at the University of Pennsylvania School of Medicine have found that some proteins of the immune system can promote tumor growth. Investigators found that instead of fighting tumors, the protein C5a, which is produced during an immune response to a developing tumor, helps tumors build molecular shields against T-cell attack. These findings appeared online this week in Nature Immunology.

Les chercheurs ont découvert que quelques protéines du système immunitaire peuvent promouvoir la croissance de la tumeur. La protéine C5a qui est produite pendant la réponse immunitaire à la croissance d'une tumeur aide la tumeur à construire la protection contre les cellules T qui attaquent la tumeur.


C5a is part of the complement system, one of the body’s immune defenses against pathogens. When activated, the system’s proteins rid the body of microbes and foreign cells. Many cancer treatments are aimed at boosting the immune system to kill tumors.

C5a est patie prenante du système complémentaire, un des système de défense de l'organisme contre les pathogènes. quand activé, les protéines du système élimine le corps de microbes et autres cellules étrangères. Plusieurs traitements anti-cancer ont pour but de booster le système immunitaire pour tuer les tumeurs.

“Until now, everyone thought that the complement system was there to eliminate tumor cells. We found that in some conditions, the complement system can promote tumor growth, depending on the specific tumor and the specific environment in which the tumors are developing,” says John Lambris, PhD, the Dr. Ralph and Sallie Weaver Professor of Research Medicine.

"Jusqu,à maintenant tout le monde pensait que le système complémentaire était là pour éliminer les cellules cancéreuses. nous avons découvert que dans des conditions particulières, ce système pouvait promouvoir le cancer, dépendamment des tumeurs et de l'environnement spécifique dans lequel elles se développent.

However, Penn researchers found that in a mouse model, activation of the complement system in tumor tissue leads to the generation of C5a, which recruits myeloid-derived suppressor cells (MDSC) to tumors. These MDSCs block the function of  CD8+ T cells, which would normally dismantle a tumor.

Dans un modèle de souris, l'activation du système complémentaire dans le tissu tumoral a conduit à la génération de C5a qui a recruter les cellules MDSC pour les tumeurs. Ces cellules MDSC bloquent les CD8 et les cellules "t" qui devraient normalement éliminer la tumeur.

Researchers also found that blocking the C5a receptor on cell surfaces impairs tumor growth at the same rate of Paclitaxel, a chemotherapy drug. This discovery could lead to new cancer treatments with far fewer side effects than chemotherapy, surmise the investigators.

Les chercheurs ont découvert que bloquer les C5a arrçtait la croissance de la tumeur au moins autant que le PAclitaxel, un médicament chimio-thérapeuthique. Cette découvertet pourrait conduire à de nouveaux médicaments avec moins d'effets secondaires.

“Researchers are trying to introduce immune therapies and anti-tumor vaccines, but most of these vaccines fail,” says Lambris. “We show in this study a possible mechanism how to overcome this problem.” Lambris and his team are conducting studies that apply the approaches outlined in this paper to five models of cancer.

La plupart des vacccins et des thérapies immunitaires échouent.nous avons démontrer dans cette  étude un possible moyen de résoudre ce problème.