Bloquer une famille d'enzymes dans le CLL...

Idelalisib Plus Rituximab in Heavily Pretreated Relapsed CLL: ‘Dawn of a New Age’?



Idelalisib plus rituximab (Rituxan) improved progression-free survival, overall response rates, and overall survival compared with rituximab alone in heavily pretreated patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). Moreover, the combination provided effective, durable disease control in these patients, who were not suitable for cytotoxic chemotherapy.1

Highly Selective Oral Agent

“This study heralds the dawn of a new age, with the opportunity to treat CLL patients with refractory disease and to treat them much more safely,” stated Richard R. Furman, MD, Richard A. Stratton Associate Professor in Hematology and Oncology at Weill Cornell Medical College, New York. “Idelalisib represents an important addition to the armamentarium for patients living with this life-threatening disease.”

Idelalisib is a targeted, highly selective, orally administered inhibitor of the delta isoform of the PI3K enzyme, which is found exclusively in hematopoietic cells and is essential to survival of CLL cells. The drug inhibits cell proliferation and induces apoptosis of CLL cells. It also inhibits homing and retention of CLL cells in lymphoid tissues, reducing cell survival, Dr. Furman explained at a late-breaking abstract session during the 2013 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting in New Orleans. These properties of idelalisib explain the rapid and dramatic reduction in lymphadenopathy seen with this drug, before lymphocyte counts are reduced, he said.

Study 116

Study 116 was a randomized controlled, double-blind study conducted in the United States and Europe investigating the benefit of rituximab plus idelalisib compared with rituximab plus placebo. Eligible patients were considered unfit for chemotherapy, as defined by a Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score > 6, creatinine clearance < 60 mL/min, or myelosuppression secondary to prior chemotherapy.

A total of 220 patients were randomly assigned between the two arms. At baseline, both treatment arms were well balanced. The median number of prior therapies was three in each arm, 91% in the idelalisib arm and 88% in the placebo arm had received prior rituximab, and time since diagnosis was 7.8 and 8.6 years, respectively.

All patients received rituximab at 375 mg/m2, followed by 500 mg/m2 every 2 weeks for four doses, and then every 4 weeks for three doses, for a total of eight doses over 6 months.  Idelalisib was administered at a dose of 150 mg twice daily. Patients continued on either idelalisib or placebo until disease progression, at which point they were given idelalisib at 150 mg twice daily in addition to their current therapy.  Thus, patients initially on placebo received idelalisib at 150 mg plus placebo twice daily and patients initially on idelalisib at 150 mg received idelalisib at 300 mg twice daily.

The study was stopped early based on a prespecified interim analysis by an independent monitoring committee showing a highly statistically significant effect of idelalisib/rituximab on progression-free survival, the primary endpoint. Median progression-free survival was not reached in the idelalisib/rituximab arm vs 5.5 months in the rituximab/placebo arm (P < .0001), representing an 85% improved likelihood of progression-free survival with the novel agent. For all prespecified subgroups, progression-free survival favored idelalisib/rituximab over placebo/rituximab.

Overall survival also favored idelalisib/rituximab over rituximab/placebo (P = .018). A decrease in lymphadenopathy, based upon “nodal response” (which required a > 50% reduction), was seen in 93% of the idelalisib/rituximab arm vs 4% of the placebo/rituximab arm.

Adverse events were similar in both arms: 90.9% and 94.4%, respectively, experienced any adverse event; 56.4% and 47.7%, respectively, experienced grade 3 or higher adverse events. There were fewer deaths in the idelalisib/rituximab arm: 4 vs 12, respectively. Infusion-related reactions occurred in 17 patients (16%) in the idelalisib/rituximab arm vs 30 patients (28%) in the rituximab/­placebo arm.

Eliminating Chemotherapy

Based on these findings, idelalisib was granted Breakthrough Therapy designation for CLL by the U.S. Food and Drug Administration.

“With drugs like idelalisib, we have a great opportunity to eliminate chemotherapy from the treatment paradigm. The focus has always been on eliminating chemotherapy for patients who are unfit and likely to suffer toxicities. My hope is that with these novel agents (tyrosine kinase inhibitors), even medically fit patients will be able to avoid chemotherapy and its toxicities, making long-term survival a reality,” Dr. Furman commented. ■


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Idelalisib plus rituximab dans les cas de LLC en rechute lourdement prétraités : L'aube d'un nouvel âge ?



Idelalisib + le rituximab ( Rituxan ) améliore de la survie sans progression, le taux de réponse globale et la survie globale par rapport à rituximab seul chez les patients lourdement prétraités en rechute de leucémie lymphoïde chronique (LLC ). En outre, la combinaison de ces médicaments a permis un contrôle efficace et durable de la maladie chez ces patients, qui ne sont pas adaptés pour une chimiothérapie cytotoxique.

Agent oral hautement sélectif

«Cette étude marque le début d'une nouvelle ère, avec la possibilité de traiter les patients atteints de LLC réfractaire et de les traiter avec beaucoup plus de sécurité », a déclaré Richard R. Furman  MD. " Idelalisib représente un ajout important à l'arsenal pour les patients vivant avec cette maladie mortelle."

Idelalisib est un inhibiteur ciblé de l'isoforme de l'enzyme delta de PI3K qui se trouve exclusivement dans les cellules hématopoïétiques et qui est essentiel à la survie des cellules CLL (LLC) qui est très sélectif etqui est administré par voie orale. Le Dr Furman a expliqué lors d'une session résumée de dernière minute au cours de 2013 de l'American Society of Hematology (ASH ) à la réunion annuelle de la Nouvelle-Orléans que Le médicament inhibe la prolifération cellulaire et induit l'apoptose des cellules CLL. Il inhibe également la mise en place et la rétention des cellules leucémiques dans les tissus lymphoïdes, et réduit la survie des cellules cancéreuses. Ces propriétés d'idelalisib expliquent la réduction rapide et spectaculaire vu avec ce médicament dans les lymphadénopathies, at-il dit .

Étude 116

L'étude 116 était une étude contrôlée et randomisée en double aveugle menée aux États- Unis et en Europe cherchant à vérifier le bénéfice de rituximab plus idelalisib par rapport au rituximab + placebo. Les patients éligibles ont été considérés comme impropres à la chimiothérapie, tels que définis par une échelle Maladie Note cumulative ( CIRS ) Score > 6 , clairance de la créatinine < 60 ml / min , ou myélosuppression secondaire à une chimiothérapie antérieure.

Un total de 220 ​​patients ont été répartis au hasard entre les deux bras . Au départ, les deux bras de traitement étaient bien équilibrés . Le nombre médian de traitements antérieurs était de trois dans chaque bras , 91 % dans le bras de idelalisib et 88 % dans le groupe placebo avaient reçu du rituximab avant, et le temps écoulé depuis le diagnostic était de 7,8 et 8,6 ans, respectivement.

Tous les patients ont reçu du rituximab à 375 mg/m2 , suivie de 500 mg/m2 toutes les deux semaines pour quatre doses, puis toutes les 4 semaines pour les trois doses, pour un total de huit doses de plus de 6 mois. Idelalisib a été administré à une dose de 150 mg deux fois par jour. Les patients ont continué avec idelalisib ou un placebo jusqu'à progression de la maladie, auquel point ils ont reçu idelalisib à 150 mg deux fois par jour en plus de leur traitement actuel. Ainsi, les patients initialement sous placebo ont reçu idelalisib à 150 mg et placebo deux fois par jour et les patients d'abord sur idelalisib à 150 mg reçues idelalisib à 300 mg deux fois par jour .

L'étude a été arrêtée prématurément sur la base d'une analyse intérimaire prédéterminée par un comité indépendant de surveillance montrant un effet statistiquement significatif de idelalisib / rituximab sur la survie sans progression, le critère d'évaluation primaire. La médiane de survie sans progression n'a pas été atteint dans la idelalisib / rituximab vs 5,5 mois dans le bras rituximab / placebo ( P < 0,0001 ) , ce qui représente une amélioration de la probabilité de survie sans progression de 85% avec le nouvel agent. Pour tous les sous-groupes pré-spécifiés , la survie sans progression favorisée idelalisib / rituximab par rapport au placebo / rituximab .

La survie globale a également favorisé idelalisib / rituximab plus rituximab / placebo ( P = 0,018 ). Une diminution de la lymphadénopathie, sur la base de " réponse nodal " ( qui exigeait une réduction > 50 % ) , a été observée chez 93% de la idelalisib / rituximab vs 4 % du groupe placebo / rituximab .

Les effets indésirables étaient similaires dans les deux bras : 90,9 % et 94,4% , respectivement , ont connu tout événement indésirable ; 56,4 % et 47,7 % , respectivement , les événements indésirables de grade supérieur expérimenté ou 3 . Il y avait moins de décès dans le bras idelalisib / rituximab : 4 vs 12 , respectivement . Réactions liées à la perfusion sont survenues chez 17 patients (16%) dans le bras idelalisib / rituximab vs 30 patients (28%) dans le bras rituximab / placebo .

L'élimination de la chimiothérapie

Sur la base de ces résultats , idelalisib a été accordé la désignation de thérapie révolutionnaire pour CLL par la US Food and Drug Administration .

" Avec des médicaments comme idelalisib, nous avons une grande opportunité d'éliminer la chimiothérapie du paradigme de traitement. L'accent a toujours été mis sur l'élimination de la chimiothérapie pour les patients qui sont inaptes et susceptibles de souffrir de la toxicité . Mon espoir est que ces nouveaux agents (inhibiteurs de tyrosine kinase ) , même les patients médicalement aptes pourront éviter la chimiothérapie et ses effets toxiques , rendant la survie à long terme une réalité ", a commenté le Dr Furman . ■

Mar. 25, 2013 — Researchers at the University of California, San Diego Moores Cancer Center have identified a humanized monoclonal antibody that targets and directly kills chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells.

Les chercheurs ont identifié un anticorps monoclonal humanisé qui cible directement les cellules de la leucémie lymphoîde chronique et les tue.

The findings, published in the online Early Edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences on March 25, 2013 represent a potential new therapy for treating at least some patients with CLL, the most common type of blood cancer in the United States.

CLL cells express high levels of a cell-surface glycoprotein receptor called CD44. Principal investigator Thomas Kipps, MD, PhD, Evelyn and Edwin Tasch Chair in Cancer Research, and colleagues identified a monoclonal antibody called RG7356 that specifically targeted CD44 and was directly toxic to cancer cells, but had little effect on normal B cells.

Les cellules du CLL expriment de haut niveaux d'un récepteur de glycoprotéine appelé CD44. Les chercherus ont identifié un anticorps monoclonal appelé RG7356 qui cible spécifiquement CD44 et a été toxique pour les cellules cancéreuses bien qu'il ait un petit effet sur les cellule B normales.

Moreover, they found RG7356 induced CLL cells that expressed the protein ZAP-70 to undergo apoptosis or programmed cell death. Roughly half of CLL patients have leukemia cells that express ZAP-70. Such patients typically have a more aggressive form of the disease than patients with CLL cells that do not express that specific protein.

De plus, ils ont découvert que RG7356 induit les cellules du cll qui expriment la protéine zap-70 à se soumettre à l'apoptose qui est une mort programmée. À peu près la moitié des patients avec cette leucémie expriment zap-70. Ces patients ont une forme plus agressive de la maladie que ceux qui n'expriment pas zap-70.

Previous research by Kipps and others has shown that CLL cells routinely undergo spontaneous or drug-induced cell death when removed from the body and cultured in the laboratory. They found that CLL cells receive survival signals from surrounding non-tumor cells that are present in the lymph nodes and bone marrow of patients with CLL. One of these survival signals appears to be transmitted through CD44. However, when CD44 is bound by the RG7356 monoclonal antibody, it seems to instead convey a death signal to the leukemia cell.

Lorsque les cellules de LLC sont retirées du corps humain pour être cultivées en laboratoire par exemple elles meurent. Les chercheurs ont ainsi découvert qu'il y avait un signal dans les tissus environnants du corps qui maintenaient vivantes les cellules LLC. Un de ces signaux était transmis par CD44. Toutefois lorsque CD44 est lié avec RG7356, cela semble convertir le signal "reste en vie" en "suicides toi".

"By targeting CD44, it may be possible to kill CLL cells regardless of whether there are sufficient numbers of so-called 'effector cells,' which ordinarily are required by other monoclonal antibodies to kill tumor cells," said Kipps. "We plan to initiate clinical trials using this humanized anti-CD44 monoclonal antibody in the not-too-distant future."

en ciblant CD44 il devient possible de tuer les cellules de LLC. Les chercheurs planifient des essais cliniques dans un proche future.

(Sep. 28, 2011) — Pre-clinical research has generated some very promising findings about a prototype drug for the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). The findings, from work carried out by scientists at NUI Galway, are published in this month's Molecular Cancer Therapeutics, a journal of the American Association for Cancer Research.

Une étude pré-clinique a généré quelques découvertes très pometteuse au sujet d'un médicament potentiel pour la leucémie lymphatique chronique ou CLL.

The research introduced a molecule, or prototype drug, to blood samples from patients with the type of blood cancer known as CLL. The findings indicated that the prototype drug kills leukemia cells circulating in the blood, including cells with features often associated with chemotherapy resistance. Additionally, it was found that the molecule also has the potential to target dividing leukemia cells within lymph nodes. With current standard treatment, these cells can act as a reservoir of resistant cells, which can then give rise to relapse.

L'étude a découverte qu'une mélocule tue les cellules cancéreuses qui circulent dans le sang, incluant des cellules qui sont souvent associées à la résistance à la chimiothérapie. De plus, il a été découvert que la molécule a le potentiel de cibler les cellules de leucémie qui se divisent dans les nodules lymphatiques. Avec le traitement standard, ces cellules peuvent agir comme un réservoir pour les cellules résistantes ce qui peut donner lieu à une rechûte.

For the last two and half years, NUI Galway's Professor Corrado Santocanale, along with Professor Michael O'Dwyer and Professor Afshin Samali, among others, have been researching this molecule 'PHA-767491' for treating CLL.

La molécule s'appelle PHA-767491.

According to Professor Corrado Santocanale, who works in NUI Galway's National Centre for Biomedical Engineering (NCBES) and in the Centre for Chromosome Biology (CCB): "Generally, the prognosis for patients diagnosed with CLL, one of the commonest types of blood cancer, is not as positive as we would like. However these laboratory results provide some hope for the future, especially as related trials with patients are already underway."

Ces résultats de laboratoire fournissent de l'espoir.

The molecule is the parent compound of a drug now being tested in a phase one clinical trial led by Professor Michael O'Dwyer at the HRB Clinical Research Facility at NUI Galway. The success of the laboratory research was an important factor in developing the clinical trial.

Une molécule parente est testé en phase I

Frank Giles, Professor of Cancer Therapeutics and Director of the HRB Clinical Research Facility at NUI Galway, commented: "Enormous progress in anti-cancer therapy is being made as pre-clinical identification of an optimal target, the development of small molecule that modulate the target, and the conduct of early phase human studies, are becoming a seamless process. The conduct of these early studies is a top priority for our NUI Galway CRF and demonstrates Ireland's increasing strength in this critical biomedical sector."

Pre-clinical cancer biology research at NUI Galway encompasses multidisciplinary research clusters who are working to understand the underlying cellular and molecular mechanisms responsible for the initiation and progression of cancer, and to develop new and better cancer therapies. The University also has a strong translational and clinical research programme with the objective of translating research discoveries into improved patient care.

Researchers at the University of California, San Diego (UCSD) and the Moores UCSD Cancer Center have discovered what could be a novel drug target for an often difficult-to-treat form of leukemia. The investigators have identified a unique "signature" or pattern of a specific family of enzymes in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common form of adult leukemia.

Les chercheurs ont identifié une signature unique, une famille spécifique d'enzymes chez les patients aux prises avec la leucémie chronique (CLL) la forme la plus commune de la leucémie adulte.

Paul Insel, M.D., professor of pharmacology and medicine at the UC San Diego School of Medicine and his co-workers compared white blood cells in patients with CLL to those of healthy adults. They found that one form of the group of enzymes, collectively known as cyclic nucleotide phosphodiesterases, was 10 times higher in CLL patients than in normal individuals. The specific type of enzyme, phosphodiesterase 7B (PDE7B), controls the levels of cyclic AMP (cAMP), a molecule that can promote programmed cell death, a process that is defective in CLL. The team reports its findings this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Les chercheurs ont comparé les cellules blanches de patients leucémiques chroniques avec les cellules blanches de personnes en santé. Ils ont trouvé un groupe d'enzyme (PDE7B) qui est 10 fois plus élevé chez les patients avec le CLL que chez les individus normaux.

Whereas most cancers have out-of-control cell growth, CLL is characterized by an overabundance of white blood cells that do not die when they should, Insel explained.

Comme les autres cancers, le CLL est caractérisé par une surabondance de cellules blanches qui devraient mourir mais ne le font pas.

The scientists subsequently tested the effects of drugs that blocked PDE7B in CLL cells, and found that this raised cAMP levels and caused CLL cells to undergo cell death. He explained that since PDE7B degrades cAMP, blocking PDE7B in essence takes the clamp off of programmed cell death, enabling CLL cells to die.

Les scientifiques ont testés des médicaments pour bloquer PDE7B dans les cellules CLL et ont découverts que cela augmente le niveau de cAMP et fait que les cellules CLL suivent le processus de mort cellulaire. Puisque PDE7B dégrade cAMP,bloquer le PDE7B enlève le frein sur le processus de mort cellulaire des cellules leucémiques.

"PDE7B is thus a new drug target for CLL," he said. "We have preliminary data from patient samples studied in the laboratory showing that we can increase the killing of CLL cells even more if we block PDE7B and also add other drugs used to treat CLL."
He noted that a test for PDE7B might also potentially be used as a way to detect CLL, though this has yet to be proven. CLL, which usually strikes adults over age 35, has two major forms. One form progresses slowly, with few symptoms for years, and can be difficult to detect. The other form is more aggressive and dangerous. No one knows what makes one form different from the other. Current therapies have limited effectiveness, especially once the disease is in its aggressive phase.
The researchers are planning to screen potential drugs to treat CLL based on the PDE7B-cAMP connection. They are also exploring other potential treatment strategies to increase cAMP or disrupt its breakdown.

"We think that CLL cells may have found ways to help keep themselves alive by preventing cAMP from increasing," Insel said. "This paper provides a validation of the importance of the cAMP pathway as a target for drugs that might be used to treat CLL."