Le processus par lequel le cancer se répand mieux compris.

Pancreatic cancer is one of the most aggressive tumour types because it starts forming metastases early. The cancer itself, however, is usually only discovered late. This leads to a high patient mortality rate. Researchers at Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) have now discovered why pancreatic cancer and other malignant types of tumours can disseminate so rapidly. The results have now been published in the journal Nature Cell Biology.

The FAU researchers led by Prof. Dr Thomas Brabletz and Dr. Marc Stemmler of the Chair of Experimental Medicine I, with the cooperation of the Department of Medicine 5 -- Haematology and Oncology, the Department of Surgery at Universitätsklinikum Erlangen, and the Chair of Genetics at the Faculty of Sciences, have discovered that this aggressive type of tumour activates the key factor of an embryonic programme. This factor, called Zeb1, controls how cells migrate and survive in early embryonic development. Zeb1 is blocked in normal, fully developed cells. But when the factor is re-activated in cancer cells, it has fatal consequences: The tumour cells disseminate throughout the body and quickly adapt to the changing conditions in their new environment. They can then develop into metastases and form secondary tumours. The cancer assumes an aggressive progression.

If, however, Zeb1 is not activated, cancer cells can no longer adapt to their new environment so easily. This in turn leads to the development of a variant of pancreatic cancer which presents significantly lower metastatic capacity. This mechanism is also observed in other tumours, such as aggressive forms of breast cancer. The researchers now hope these findings will help them to develop new treatment strategies for combating metastases of pancreatic cancer and other aggressive tumour types.

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Le cancer du pancréas est l'un des types de tumeurs les plus agressifs car il commence à former des métastases au début. Le cancer lui-même, cependant, n'est généralement découvert qu'en retard. Cela conduit à un taux élevé de mortalité des patients. Les chercheurs de Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) ont maintenant découvert pourquoi le cancer du pancréas et d'autres types de tumeurs malignes peuvent se disséminer si rapidement. Les résultats ont été publiés dans la revue Nature Cell Biology.

Les chercheurs de la FAU dirigés par le Prof. Dr. Thomas Brabletz et le Dr Marc Stemmler de la Chaire de Médecine Expérimentale I, avec la collaboration du Département de Médecine 5 - Hématologie et Oncologie, le Département de Chirurgie à Universitätsklinikum Erlangen et le Président de La génétique à la Faculté des sciences ont découvert que ce type agressif de tumeur s'active comme facteur clé d'un programme embryonnaire. Ce facteur, appelé Zeb1, contrôle la façon dont les cellules migrent et survivent dans le développement embryonnaire précoce. Zeb1 est bloqué dans des cellules normales et entièrement développées. Mais lorsque le facteur est réactivé dans les cellules cancéreuses, il a des conséquences fatales: les cellules tumorales se diffusent dans tout le corps et s'adaptent rapidement aux conditions changeantes dans leur nouvel environnement. Ils peuvent ensuite se transformer en métastases et former des tumeurs secondaires. Le cancer prend une progression agressive.

Si toutefois, Zeb1 n'est pas activé, les cellules cancéreuses ne peuvent plus s'adapter à leur nouvel environnement si facilement. Cela entraîne à son tour le développement d'une variante du cancer du qui présente une capacité métastatique significativement plus faible. Ce mécanisme est également observé dans d'autres tumeurs, telles que des formes agressives de cancer du sein. Les chercheurs espèrent maintenant que ces résultats les aideront à développer de nouvelles stratégies de traitement pour lutter contre les métastases du cancer du pancréas et d'autres types de tumeurs agressives.

Scientists at Rice and Duke universities have identified a set of genes they say make sarcoma cells less aggressive. They hope to turn the discovery into new therapeutic approaches to fight metastatic cancers.

The work by members of Rice's Center for Theoretical Biological Physics led by co-director and biophysicist Herbert Levine and scientists at Duke combined simulations and experiments to uncover genes that regulate how cells transition from epithelial (nonmobile) to mesenchymal (migrating) -- or vice versa.

The work appears on the October cover of the American Society for Microbiology journal Molecular and Cellular Biology.

The epithelial-to-mesenchymal transition, known as EMT, is a characteristic of developmental processes but can be hijacked by cells that turn cancerous and metastatic. A previous study by Rice's theoretical group found that during EMT, some cells are in a hybrid state that has both epithelial and mesenchymal properties, including group migration.

The reverse, aka MET, is important to normal development but is also suspected of helping roving mesenchymal cancer cells use epithelial characteristics to settle in distant organs and initiate metastasis.

"We're interested in understanding the hierarchy of controls that cells use when they change from one phenotype to another," Levine said. "Most of the work here has been on carcinoma cells, which start out as epithelial and then, as part of the metastatic process, pick up mesenchymal-like properties in order to move and evade detection.

"Here the opportunity was to look at the same process, but almost in reverse. Here we have a cell that's really mesenchymal, but it has picked up certain properties to be epithelial," he said. "We were interested in how symmetric these processes were. And the answer is there are some degrees of symmetry but there are some clear differences that seem to involve what I think of as the second layer of how regulation works."

Cells change their orientation from mesenchymal to epithelial or back depending on genetic signals or mutations, Levine said. "When a gene is expressed for a very long time -- or not expressed for a very long time -- that gets encoded at the structural level of DNA," he said. "So the DNA of genes that are used often are more accessible.

"We discovered these sarcoma cells, which are really mesenchymal, have gone to this extra structural level of DNA organization where epithelial-like genes are more strongly constrained." That, he said, makes it much harder for hybrid cells to drop their epithelial traits.

Both EMT and MET exhibit what's called phenotypic plasticity, in this case the ability of a cell to change its type in response to changes in its environment. But in some types of sarcomas -- malignant tumors that develop in soft tissue and bone -- roving mesenchymal cells seem to acquire a greater share of the traits of stationary epithelial cells.

According to lead author Jason Somarelli of Duke Cancer Institute, "Patients whose sarcomas have more of these epithelial-like traits have better survival outcomes. They live longer than patients whose sarcomas do not exhibit this phenotypic plasticity."

The team found that in multiple sarcoma cell lines, the combined expression of the micro RNA-200 family and upregulation of an epithelial gene activator, GRHL2, led to downregulation of the ZEB1 protein, which makes cells lean more toward epithelial-like behavior and therefore less aggressive.

The initiative at Duke first caught the eye of Rice graduate student Mohit Kumar Jolly, who with Levine has published related works based on predictive computer simulations of biological systems. The ability of cells to become epithelial-mesenchymal hybrids was the topic of a 2015 study in which the Rice team discovered that tumors depend on these hybrids to hijack cell-signaling processes.

"We thought they were looking at the same players that we were, but they are connected differently in sarcomas as compared to carcinomas," Jolly said. "They had different results from what our initial model predicted, so we developed a new mathematical model to capture cellular plasticity in sarcomas."

The next challenge, Levine said, will be to understand the mechanism by which genes that encode the relevant proteins are made available in DNA's chromatin structure, a subject of ongoing study at Rice. "We want to understand how those factors either help or prevent cells from going through the phenotypic transitions we think are important for cancer metastasis," he said.


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Les scientifiques des universités de Rice et Duke ont identifié un ensemble de gènes qui, disent-ils, rendent des cellules de sarcome moins agressives. Ils espèrent transformer la découverte en nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre les cancers métastatiques.

Leur travail apparaît sur la couverture Octobre de l'American Society for Microbiology revue Molecular and Cellular Biology.

La transition épithéliale-mésenchymateuse, connu sous l'appellation EMT, est une caractéristique du processus de développement, mais peut être détourné par les cellules cancéreuses et qui tournent métastatiquea. Une étude précédente par le groupe théorique de Rice a constaté que lors de l'EMT, certaines cellules sont dans un état hybride qui a des propriétés épithéliales et mésenchymateuses, y compris la migration.

L'inverse, aka MET, est important pour le développement normal, mais est également soupçonné d'aider les cellules errantes cancéreuses mésenchymateuses qui utilisent des caractéristiques épithéliales pour s'installer dans des organes éloignés et initier des métastases.

«Nous sommes intéressés à comprendre la hiérarchie des contrôles que les cellules utilisent quand elles changent d'un phénotype à l'autre», a déclaré Levine. «La plupart du travail ici a été mis sur les cellules du carcinome, qui commencent comme épithéliales, puis, dans le cadre du processus métastatique, ramassent les propriétés mésenchymateuses comme pour se déplacer et de se soustraire à la détection.

«Ici, la possibilité était de regarder le même processus, mais presque dans le sens inverse. Ici, nous avons une cellule qui est vraiment mésenchymateuse, mais elle a repris certaines propriétés épithéliales," at-il dit. «Nous étions intéressés par la façon d'être symétrique de ces processus. Et la réponse est il y a quelques degrés de symétrie, mais il existe des différences claires qui semblent impliquer une deuxième façon dont la régulation fonctionne."

Les cellules changent leur orientation de mésenchymateuses à épithéliales ou le contraite  en fonction des signaux génétiques ou de mutations, dit Levine. "Quand un gène est exprimé pendant une très longue période - ou non exprimé pour un temps très long - il obtient un code au niveau structurel de l'ADN», at-il dit. "Donc, l'ADN des gènes qui sont utilisés souvent sont plus accessibles.

"Nous avons découvert ces cellules de sarcome, qui sont vraiment mésenchymateuses, sont allés à ce niveau structurel supplémentaire de l'organisation de l'ADN où les gènes ressemblant à ceux des cellules épithéliales sont plus fortement contraints." Cela, dit-il, rend beaucoup plus difficile pour les cellules hybrides d' abandonner leurs traits épithéliales.

Les deux EMT et MET présentent ce qu'on appelle la plasticité phénotypique, dans ce cas, la capacité d'une cellule à changer son type en réponse aux changements de son environnement. Mais dans certains types de sarcomes - des tumeurs malignes qui se développent dans les tissus mous et des os - les cellules souches mésenchymateuses semblent acquérir une plus grande part des traits de cellules épithéliales stationnaires.

Selon le principal auteur Jason Somarelli de l'Institut Duke Cancer, "Les patients dont les sarcomes ont plus de ces traits épithéliales ont une meilleure survie. Ils vivent plus longtemps que les patients dont les sarcomes ne présentent pas cette plasticité phénotypique."

L'équipe a constaté que, dans plusieurs lignées cellulaires de sarcome, l'expression combinée de la famille ARN-200 et la surexpression d'un activateur de gène épithéliale, GRHL2, a conduit à une régulation négative de la protéine ZEB1, ce qui rend les cellules avec un comportement plus de type epithelial et donc moins agressif.

L'initiative au Duke institut d'abord attiré l'œil de l'étudiant diplômé de Rice, Mohit Kumar Jolly, qui, avec Levine a publié des ouvrages connexes basés sur des simulations informatiques de prévision des systèmes biologiques. La capacité des cellules à devenir hybrides épithéliales-mésenchymateuses a été le sujet d'une étude 2015 dans laquelle l'équipe du Rice a découvert que les tumeurs dépendent de ces hybrides pour détourner des processus de signalisation cellulaire.

«Nous avons pensé regardé les mêmes joueurs que nous avions déjà, mais ils sont connectés différemment dans les sarcomes par rapport aux carcinomes», a déclaré Jolly. "Ils ont eu des résultats différents de ce que notre modèle initial a prédit, nous avons donc mis au point un nouveau modèle mathématique pour capturer la plasticité cellulaire dans les sarcomes."

Le prochain défi, dit Levine, sera de comprendre le mécanisme par lequel les gènes qui codent pour les protéines correspondantes sont disponibles dans la structure de la chromatine de l'ADN, un sujet d'étude en cours au Rice. «Nous voulons comprendre comment ces facteurs soit aident ou empêchent les cellules de passer par les transitions phénotypiques que nous jugeons importantes pour les métastases du cancer," at-il dit.

Fibroblasts are motile constituents of the connective tissue and also regulate its stiffness. Moreover, fibroblasts play an important role in malignant skin diseases such as melanoma. In research, they serve as a model system for studying cell migration.

Signaling pathway identified

In the early 1950s, the English researcher Michael Abercrombie discovered that colliding fibroblasts repel one another and, in the process, change their direction of motion. He called this phenomenon 'contact inhibition of locomotion'. Although individual proteins were identified as key factors in this process, the molecular basis of this reaction remained something of a puzzle. In particular, it was unclear which repulsion signals were involved in the process, how these signals entered the cells from the outside, and how they influenced the cytoskeleton, which in turn regulates the cell's movement.

Prof. Olivier Pertz's research group at the University of Basel has now precisely answered these questions. The group identified a coherent signaling axis consisting of three proteins called Slit2, Robo4, and srGAP2 which operates as follows:

The repulsion factor Slit2 binds to the receptor Robo4, whereupon the signal enters the cell's interior and activates srGAP2.
This molecule consequently inhibits the regulator Rac1, which coordinates the cytoskeleton.
The inactivation of Rac1 causes the cell to retract -- such that the two cells repel one another.

If the function of Slit2, Robo4, or srGAP2 is deactivated, colliding cells will stick to one another and will not separate as easily.

A 'molecular bumper'

Intriguingly, the repulsion machinery is localized at the front -- even in freely moving cells. By assembling this kind of a 'molecular bumper', the cell is prepared for collision with another cell. Where exactly this bumper must be positioned -- namely, only in parts of the cell that are moving forwards -- is determined by the cell's geometry, which in turn is deciphered by srGAP2.

The integration of membrane curvature and repulsion signals ensures that cell-cell repulsion takes place at the correct location. This repulsive reaction could play an important role in cancer metastasis. This is supported by the fact that the expression of Slit and Robo isoforms is deregulated in several tumor types.


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Les fibroblastes sont des constituants mobiles du tissu conjonctif et régulent sa rigidité aussi. En outre, les fibroblastes jouent un rôle important dans les maladies de la peau telles que les mélanomes malins. Dans la recherche, ils servent de système modèle pour l'étude de la migration cellulaire.

Voie de signalisation identifié

Au début des années 1950, le chercheur anglais Michael Abercrombie découvert que les fibroblastes de collision se repoussent et, dans le processus, changent la direction de leur mouvement. Il a appelé ce phénomène «l'inhibition de contact de locomotion. Bien que les protéines individuelles ont été identifiés comme des facteurs clés dans ce processus, la base moléculaire de cette réaction est resté quelque chose d'énigmatique. En particulier, on ne sait pas quels signaux de répulsion sont impliqués dans le processus, comment ces signaux sont entrés dans les cellules de l'extérieur, et comment ils ont influencé le cytosquelette, qui à son tour régule le mouvement de la cellule.

Le groupe de recherche du professeur Olivier Pertz à l'Université de Bâle a précisément répondu à ces questions. Le groupe a identifié un axe de signalisation cohérent composé de trois protéines appelées Slit2, Robo4 et srGAP2 qui fonctionne comme suit:

-Le facteur de répulsion Slit2 se lie au récepteur Robo4, après quoi le signal pénètre dans l'intérieur de la cellule et active srGAP2
-Cette molécule inhibe par conséquent le régulateur Rac1, qui coordonne le cytosquelette.
-L'inactivation de Rac1 provoque la cellule pour qu'elle se rétracte - de telle sorte que les deux cellules se repoussent les une l'autre.

Si la fonction de Slit2, Robo4 ou srGAP2 est désactivée, les cellules entrent en collision vont se collerl'une à l'autre et ne se sépareront pas aussi facilement.

Un 'Bumper moléculaire »

Curieusement, le mécanisme de répulsion est localisée à l'avant - même si les cellules se déplacent librement. En assemblant ce genre d'un «pare-chocs moléculaire", la cellule est prête pour une collision avec une autre cellule. Où exactement ce pare-chocs doit être placé ? - uniquement dans certaines parties de la cellule qui se déplacent vers l'avant - c'est déterminé par la géométrie de la cellule, qui à son tour est déchiffré par srGAP2.

L'intégration de signaux de courbure de la membrane et de répulsion assure que la répulsion cellule-cellule a lieu à l'emplacement correct. Cette réaction répulsive pourrait jouer un rôle important dans les métastases du cancer. Cette hypothèse est étayée par le fait que l'expression des isoformes slit et Robo sont dérégulée dans plusieurs types de tumeurs.

(July 1, 2011) — Massachusetts General Hospital (MGH) researchers have discovered the first of an entirely new class of antiangiogenesis drugs -- agents that interfere with the development of blood vessels. In a report in Proceedings of the National Academy of Sciences/Early Edition, the investigators describe how a compound derived from a South American tree was able, through a novel mechanism, to interfere with blood vessel formation in animal models of normal development, wound healing and tumor growth.

Des chercheurs ont découverts le premier médicament d'une nouvelle classe d'antiangiogène (qui interfère avec le développement des vaisseaux sanguins). Dans un rapport de l'Académie nationale des sciences, des chercheurs décrivent comment une molécule dérivé d'un arbre d'Amérique du sud a été capable d'intéfrer avec la formation de vaisseaux sanguins à travers un nouveau processus et chez des animaux.

"Most of the FDA-approved antiangiogenesis drugs inhibit the pathway controlled by vascular endothelial growth factor or VEGF, which directly stimulates blood vessel development," says Igor Garkavtsev, MD, PhD, of the Steele Laboratory for Tumor Biology at MGH, lead author of the study. "Although these drugs have become standard treatments for several types of cancer, they only provide modest benefit in terms of extending patient survival, so more effective drugs targeting tumor vasculature are needed."

La plupart des médicaments antiangiogènes inhibe le chemin cellulaire controlé par VEGF qui stimule directement la formation de vaisseaux. Même si cette famille de médicaments est devenu la norme de traitements pour plusieurs types de cancer, ils ne fournissent que des bénifices modestes pour la survie des patients aussi on a besoin de médicaments plus efficaces.

While tumors need to generate and maintain their own blood supply to keep growing, tumor vasculature tends to be highly disorganized, which interferes with the effectiveness of traditional treatments like radiation and chemotherapy. Drugs that target the VEGF pathway can "normalize" tumor vasculature and improve the effectiveness of other therapies, but in addition to their limited effect on patient survival, such agents also can generate resistance or have toxic effects.

Même si les tumeurs ont besoins de générer et de maintenir leur propre alimentation en sang pour continuer à croitre, la vascularisation de ces tumeurs tend à être hautement désorganisé ce qui interfère avec l'efficacité des traitements traditionnels comme la raditation et la chimiothérapie. Les médicaments qui ciblent le chemin cellulaire VEGF peuvent normaliser la vascularisation des tumeurs et améliorer l'efficacité des autres thérapies mais en plus de leurs effets limités sur l asurvie des patients, de tels agents peuvent aussi générer de la résistance et avoir des effets toxiques.

In their search for drugs that block blood vessel growth in different ways, Garkavtsev and his colleagues focused on pathways involved with the adhesion of endothelial cells that line blood vessels to the outer vessel wall. Appropriate cellular adhesion is essential to blood vessel function, and cells lining the tangled vessels characteristic of tumors often exhibit altered adhesion. Using a novel two-step strategy, the team first screened 50,000 compounds to find those affecting cellular adhesion and then analyzed identified compounds for toxicity and for their effects on actin, a protein essential to cellular structure.

Dans leur recherche pour des médicaments qui bloquent la croissance des vaisseaux sanguins, Garkavtsev et ses collègues ont mis le focus sur les chemins cellulaires impliqués dans l'adhésion des cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins sur la paroi extérieure. Une adhésion celluliare appropriée est nécessaire au bon fonctionnement des vaisseaux sanguins et les cellules qui tapissent les vaisseaux sangins présentent souvent une adhésion modifiée. En utilisant une stratégie à deux phases, l'équipe a d'abord cherché parmi 50,000 molécules pour trouver celle qui affectaient l'adhésion cellulaire et analysait celles qu'elle trouvait pour connaitre leur toxicité et leur effets sur l'Actine une protéine essentielle à la formation de la strucutre de la cellule.


One of two compounds identified by this process was dehydro-alpha-lapachone (DAL), derived from Tabebuia avellanedae, a tree native to Argentina and Brazil. Since DAL has structural similarities to another agent with antitumor activities and did not appear to be toxic, it was chosen for further investigation. The researchers first showed that DAL administration interfered with blood vessel formation in zebrafish, both during embryonic development and wound healing. They then found that it reduced the vascular density of tumors implanted in mice and, with daily treatment, significantly reduced tumor growth with no signs of toxicity.

Une des deux molécules identifiées par le processus a été DAL (dehydro-alpha-lapachone) dérivé de Tabebuia avellanedae, un arbre natif de l'Argentine et du Brézil. DAL a été choisi pour des recherches plus profondes puisqu'il n'est pas toxique. Les chercheurs ont montré tout d'abord que DAL interférait avec la formation des vaisseaux sanguins dans le zebrafish durant le dévelopement embryonnique et le guérissement des blessures. Ils ont alors trouvé qu'il réduit la densité des vaisseaux sanguins des tumeurs implanté chez des souris et, avec un traitement journalier, il réduit significativement la croissance de la tumeur avec aucun signe de toxicité.

Experiments with endothelial cells from human umbilical veins revealed that DAL administration altered the size and shape of the cells by changing the organization of the actin cytoskeleton; blocked formation of new vascular networks and reorganized existing networks; and interfered with the movement of cells required for wound healing. Further investigation found that DAL produces these effects by decreasing the activity of Rac1, a protein known to be important to cellular adhesion and cytoskeletal organization.

Les expériences avec des cellules endothéliales venant des vaisseaux ombélicaix humains a révélé que l'administgration de DAL altère la grosseur et le forme du squellette en actine, a bloqué la formation de nouveaux réseaux sanguins et réorganisé celui existant. Il a interféré avec le mouvement requis des cellules pour guérir une blessure. des recherches plus approfondies ont montré que DAL produit ces effets en décroissant l'activité de Rac1, une protéine connue pour être imporante pour l'adhésion cellulaire et l'organisation de la forme de la cellule.

"This work is the first to discover the antivascular effects of DAL and its target Rac1, and our data strongly suggest that DAL promotes Rac1 degradation," says Rakesh Jain, PhD, director of the Steele Lab and senior author of the study. "DAL has the potential to improve treatment of many types of cancer and of other diseases characterized by abnormal blood vessels." Jain is the Cook Professor of Radiation Oncology (Tumor Biology) and Garkavtsev is an assistant professor of Radiation Oncology at Harvard Medical School

DAL a le potentiel d'améliorer le traitement de plusieurs types de cancers.

(Oct. 28, 2009) — Metastases are responsible for over 90% of cancer deaths. In the upcoming issue of G&D, Dr. Robert Weinberg (MIT) and colleagues lend molecular insight into how microRNAs suppress tumor metastasis.

Les métastases sont responsables pour plus de 90% des morts par cancer. Le docteur Weinberg et ses collègues fournissent des informations sur comment les microARNs suppriment les métastases.

Scott Valastyan, lead author on the study, describes it as presenting "detailed mechanistic insight regarding the process of tumor metastasis, and identifies several key regulators of this process that might prove to be interesting diagnostic and/or therapeutic targets in breast cancer."

Scott Valastyan décrit son étude comme une "présentation mécanique détaillée du processus menant à la tumeur métastasique et il identifie plusieurs clés de ce processus qui pourrait servir pour le diagnostique ou comme cible thérapeuthique dans le cancer du

Dr. Weinberg's group previously showed that the human microRNA, miR-31, suppresses breast cancer metastasis and that its expression is associated with patient outcome. miR-31 regulates the expression of almost 200 genes. However, in this new paper, the authors identify that re-introduction of three miR-31 targets is sufficient to completely reverse miR-31's influence on metastasis.

Le docteur Weinberg a prévu montré que le microARN mir-31 supprime les métastases du cancer du sein et que son expression est associé avec les pronostics de la patiente. Le miR-331 régule l'expression d'environ 200 gènes. Toutefois les auteurs de l'article disent que la réintroduction de 3 miR-31 est suffisante pour renverser l'influence de miR-31 sur les métastases.

The researchers characterized both the individual and overlapping contributions that each of these three miR-31 effectors makes to the metastatic process. While three distinct steps are affected by this cohort of miR-31 targets (namely local invasion, early post-intravasation events and metastatic colonization), of particular interest was the finding that two of the three effectors regulate metastatic colonization -- the final and rate-limiting step of metastasis.

Les chercheurs caractérisent les deux contributions que chacune des 3 miR-31 apportent au processus métastasique, une contribution individuelle et une collective. 3 différentes étapes du processus métastasiques sont affectées par les miR-31 : l'invasion locale, les évênements "post-intravasation" (?) et la colonisation métastasique

Scott Valastyan emphasizes that "Our finding that miR-31, integrin-alpha5, and radixin affect the process of metastatic colonization may be of particular interest in light of the fact that colonization efficiency is strongly associated with patient survival outcome in many human tumor types -- including breast cancer."

Notre découverte que les miR-31, integrin-alpha5 et radixin affectent le processus de métastase peut être d'intérêt à la lumière du fait que le processus de colonisation métastasique est fortement corelié avec la survie des patients notamment dans le cancer du

La dissémination des cellules tumorales (métastases) est une cause majeure de mortalité due au cancer. Les cellules métastatiques se dissocient de la tumeur primaire et adoptent une forme « polarisée » qui leur permet d'utiliser leur cytosquelette interne pour se déplacer sur la matrice extracellulaire. Ces cellules mobiles peuvent se creuser un chemin dans les tissus, entrer dans la circulation, se rendre à des endroits éloignés et y former des tumeurs secondaires capables de perturber le fonctionnement d'un organe.

À l'aide d'un modèle constitué d'une lignée cellulaire de mélanome métastatique, nous avons montré que l'activation de la protéine Rap1 était importante pour l'adoption par les cellules tumorales d'une forme polarisée et pour leur déplacement sur la matrice extracellulaire. Nous examinons maintenant l'hypothèse que l'activation de Rap1 est nécessaire à la dissémination des tumeurs chez la souris.

Nous étudions également le mécanisme par lequel la forme activée de Rap1 permet aux cellules tumorales de devenir mobiles. Ce travail pourrait révéler que Rap1 est un régulateur central de la polarité et de la motilité des cellules tumorales et qu'elle joue un rôle important dans leur dissémination métastatique. Si c'est le cas, une augmentation de l'activité de Rap1 pourrait alors être un marqueur de cancer métastatique et des médicaments prenant Rap1 pour cible pourraient limiter la dissémination des cellules tumorales.

Robert Weinberg, professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology (MIT), est mondialement connu pour ses recherches sur le cancer. Il a notamment découvert le premier oncogène humain - un gène provoquant la transformation tumorale d'une cellule normale - et le premier gène suppresseur de tumeur. Son laboratoire au Whitehead Institute (Cambridge, Etats-Unis) travaille sur les interactions entre cellules à l'origine des cancers et sur les processus par lesquels les cellules cancéreuses envahissent d'autres tissus et métastasent. Alors qu'un gène favorisant les métastases dans certains cancers du sein vient d'être découvert, il décrit l'écologie cellulaire qui rend les tumeurs envahissantes.

Sait-on par quels mécanismes un cancer s'étend ?



Aujourd'hui, nous avons une assez bonne idée de la manière dont des cellules normales donnent une tumeur primitive. Au moins cinq voies de signalisation sont perturbées à l'intérieur d'une cellule normale quand celle-ci se transforme en cellule cancéreuse. En revanche, c'est un processus extrêmement complexe qui rend des cellules d'une tumeur primitive capables de devenir invasives et de donner des métastases à distance dans des tissus de nature différente. Or 99 % des décès par cancer sont dus aux métastases.



Que faut-il pour qu'un cancer donne des métastases ?



L'invasion d'un tissu à distance du site de la tumeur primitive résulte d'une série d'événements que l'on appelle la cascade de la métastase. La cellule cancéreuse doit avoir une capacité d'envahissement local, puis elle doit passer dans la circulation sanguine. Par ce biais, elle migre vers un site à distance de son point de départ. Elle doit ensuite pénétrer dans cet autre tissu où se formeront des micrométastases. Ces dernières donnent ensuite des macrométastases, reflet d'un processus que l'on qualifie de colonisation. Cela requiert donc beaucoup de compétences pour la cellule qui doit parcourir toute cette cascade, qui est quelquefois inefficace : dans les cancers du sein, il peut y avoir 100 ou 1 000 micrométastases dans la moelle osseuse, mais dans 50 % des cas, il n'y aura pas de macrométastase.



Commençons par le commencement : comment une cellule cancéreuse s'échappe-t-elle de la tumeur ?



Les cellules des cancers très agressifs expriment certains facteurs de transcription (protéines indispensables au déclenchement ou à la régulation de la transcription des parties codantes de l'ADN en ARN). Ces facteurs sont normalement exprimés chez l'embryon au moment où ses cellules doivent migrer pour donner différents types cellulaires. Cette conversion s'appelle la transition épithélium-mésenchyme (TEM).

La très grande majorité des cancers se développe à partir de l'épithélium (tissus de revêtement). On les appelle dans ce cas les carcinomes. Mais au départ les cellules épithéliales sont incapables de migrer et d'envahir un autre tissu. C'est par l'activation de la TEM qu'elles acquièrent les caractéristiques des cellules mésenchymateuses (tissus de soutien des organes) leur permettant de devenir invasives et de donner des métastases. Il y a la résurrection d'un programme existant chez l'embryon, également à l'oeuvre plus tard, mais seulement de manière transitoire, dans les processus de cicatrisation.



Cela veut-il dire qu'elles sont devenues d'authentiques cellules mésenchymateuses ?



Non. Elles acquièrent des propriétés des cellules mésenchymateuses, mais aussi beaucoup de celles des cellules souches, qui ont la capacité de s'autorenouveler. Cette transition est donc cruciale.



Qu'est-ce qui déclenche la TEM ?



La mise en action de ce programme résulte de l'expression de certains facteurs de transcription. Ceux-ci ont été préalablement activés par des signaux qui peuvent provenir des gènes mutés dans le génome des cellules cancéreuses, mais aussi des cellules non cancéreuses environnantes du tissu conjonctif, ce que l'on appelle le stroma. Ces cellules non cancéreuses sont recrutées par les cellules cancéreuses ayant migré, par exemple pour former des néovaisseaux, indispensables à la croissance de la tumeur. Quand les cellules cancéreuses arrivent, le stroma devient réactif. Ses cellules renvoient des signaux aux cellules cancéreuses qui les ont recrutées.



Quel lien existe-t-il entre la TEM et l'acquisition de caractéristiques des cellules souches ?



Il y a une association entre les deux, mais elle semble exister aussi bien pour les cellules devenues cancéreuses que pour les cellules épithéliales normales. Les cellules souches et les cellules cancéreuses partagent beaucoup d'analogies. On retrouve des cellules souches au sein des tumeurs, mais nous ne savons pas encore à quel moment elles y apparaissent. Les cellules souches épithéliales normales possèdent aussi beaucoup des attributs des cellules mésenchymateuses.



Faut-il rediriger les stratégies thérapeutiques vers les cellules souches présentes dans les tumeurs ?



Nous n'avons pas, à l'heure actuelle, de bons agents pour tuer les cellules souches cancéreuses. Peut-être que, lorsque nous parvenons à réduire la taille d'une tumeur, il reste des cellules souches tumorales à partir desquelles le cancer peut redémarrer... Un traitement des leucémies par un anticorps monoclonal comme l'imatinib (commercialisé sous le nom de Glivec) élimine la plupart des cellules cancéreuses, mais laisse derrière lui les cellules souches. Même s'il prolonge beaucoup la vie, il ne guérit pas la leucémie. L'objectif est alors de maintenir la maladie sous contrôle.



Peut-on imaginer prévenir la formation des métastases ?



C'est compliqué. On risque de fermer la porte de la grange une fois que la vache est sortie. Cependant, les cellules métastatiques sont très semblables à celles du cancer primitif. Les cellules des métastases d'un carcinome ressemblent à des cellules épithéliales. Cela laisse penser que la TEM serait probablement un phénomène réversible : la cellule retrouverait certaines de ses caractéristiques de départ lorsqu'elle ne reçoit plus les signaux qui ont induit la TEM. Il y avait un dogme qui voulait que, pour comprendre une cellule cancéreuse, il fallait regarder ses gènes. Nous savons à présent qu'il faut élargir la vision aux signaux qu'elle reçoit de son environnement.

Propos recueillis par Paul Benkimoun
Article paru dans l'édition du 11.01.09.

Dec. 23, 2008 — Metastasis is the ability of cancer cells to spread from a primary site, to form tumours at distant sites. It is a complex process in which cell motility and invasion play a fundamental role. Essential to our understanding of how metastasis develops is identification of the molecules, and characterisation of the mechanisms that regulate cell motility. Hitherto, these mechanisms have been poorly understood.

Now, a team of researchers lead by Professor Marco Falasca at Barts and The London School of Medicine and Dentistry has shown not only that the enzyme phospholipase Cγ1 (PLCγ1) plays a crucial role in metastasis formation, but that down regulation of PLCγ1 expression is able to revert metastasis progression.

L'enzyme PLCy1 joue un rôle essentiel dans la formation de métastases et les réguler à la baisse est capable de renverser la progression des métastases.
The team investigated the role of PLCγ1 in cell invasion and metastasis using different approaches to modulate its expression in highly invasive cancer cell lines. Their results showed that PLCγ1 is required for breast cancer cell invasion and activation of the protein Rac1. They revealed a functional link between PLCγ1 and Rac1 that provides insight into processes regulating cell invasion.

L'équipe a investigé le rôle de PLCy1 dans l'invasion de la cellule et la métastase en utilisant différentes approches pour moduler son expression dans les cellules cancéreuses hautement invasives. Les résultats ont montré que le PLCy1 est requis pour le cancer du et l'activation de la protéine Rac1. Ils ont révellé un lien fonctionnel avec le PLCy1 et Rac1.

Professor Falasca explained: "Consistent with these data we detected an increase in PLC1 expression in metastases compared to primary tumours in breast cancer patients. Therefore PLCγ1 is critical for metastasis formation, and development and inhibition of this enzyme has a therapeutic potential in the treatment of metastasis dissemination."

Le professeur explique : "En accord avec ces données, nous découvrons une augmentation dans l'expression du PLC1 dans les métastases en comparaison avec les tumeurs primaires. De là, le PLCy1 est essentiel pour la formation des métastases, et le développement et l'inhibition de cet enzyme a un potentiel dans le traitement de la dissémination des métastases."

"This is an exciting discovery. He has shown that turning off this molecule prevents metastasis. The simple fact is that if you stop metastasis, you stop cancer from killing people. We now need to focus on developing drugs that can block PLCγ1."


"C'est une découverte excitante. Il a démontré qu'arrêter cette molécule prévient les métastases. Le fait est que si vous arrêtez les métastases, vous arrêtez le cancer de tuer des gens. Nous deveons maintenant développer des médicaments qui bloquent cette protéine la PLCy1."

(Dec. 14, 2008) — Scientists at UCL funded by BBSRC and the Medical Research Council have discovered the mechanism by which cells normally repel each other – a process sidestepped by cancer cells which go on to invade and conquer healthy regions of the body.

Les scientifiques de l'université catholique de Louvain ont découvert le mécanisme par lequelle les cellules se repoussent les une, les autres. Un processus évité par les cellules cancéreuses qui continuent pour envahir et conquérir d'autres régions du corps.

The findings suggest an alternative way in which cancer treatments might work in the future, if therapies can be targeted at the process of ‘cell repulsion’ to stop cancer cells from spreading and causing secondary tumours.
Cells typically produce localized protrusions which help them navigate their environment. When two cells meet, they normally retract their protrusions and change their direction of movement, effectively ‘repelling’ one another. This phenomenon, called contact inhibition of locomotion, was first discovered 50 years ago in a UCL laboratory experiment, and its failure was thought to contribute to the malignant invasion of cancer. But it took up to now to witness the process in action and pin down the mechanism.

Les découvertes suggèrent un moyen alternatif par lequel les traitements du cancer pourrait travailler dans le futur, si les thérapies peuvent cibler le processus de répulsion pour stopper le cancer de se répandre et causer des tumeurs secondaires.
Les cellules produisent des protubérances avec lesquelles elles naviguent dans leur environnement. Quand 2 cellules se rencontrent, elles rétractent normalement leurs protubérances et changent la direction de leur mouvement en se repousasnt une l'autre. Ce phénomène appelé inhibition de contact et locomotion a été découvert voici 50 ans dans les mêmes laboratoires, et on pensait alors que c'était le manque de ce phénomène qui causait l'invasion du cancer. Mais cela a pris jusqu'à maintenant pour comprendre le processus exactement.


The latest UCL study led by Dr Roberto Mayor, UCL Cell and Developmental Biology, has captured the phenomenon ‘in vivo’ – in living tissue – and has identified the mechanism by which it works, suggesting possible new targets for future cancer therapies.
Dr Roberto Mayor says: "Contact inhibition of locomotion was first discovered by UCL Professor Michael Abercrombie more than 50 years ago, when he saw fibroblast cells under the microscope confront each other, retract their protrusions and change direction on contact. The failure of cells to repulse each other in this way was thought to play a role in the spread of cancer."
"However, until now the molecular basis of this process and whether it also occurred within the body was unknown. Our study of neural crest cells shows that these cells behave in exactly this way. When two migrating neural crest cells meet, they stop, collapse their protrusions and change direction. However, when a neural crest cell meets another cell type, it fails to behave as expected and instead invades the other tissue, in the same manner as metastatic cancer cells which migrate and go on to cause secondary tumours."

"Inhibition of a type of cell signalling - non-canonical Wnt signalling – is behind this behaviour, cancelling the normal repulsion you would expect between cells. Our discovery offers possible new targets for the future treatment of tumour metastasis – the spreading of cancer cells, one of the mostly deadly aspects of cancer."