l'horloge biologique interne et le cancer

Salk researchers have discovered how to curb the growth of cancer cells by blocking the cells' access to certain nutrients. The approach, detailed in a new paper published today in Nature, took advantage of knowledge on how healthy cells use a 24-hour cycle to regulate the production of nutrients and was tested on glioblastoma brain tumors in mice.

"When we block access to these resources, cancer cells starve to death but normal cells are already used to this constraint so they're not affected," says Satchidananda Panda, a professor in the Salk Institute's Regulatory Biology Laboratory and lead author of the paper.

The circadian cycle, the intrinsic clock that exists in all living things, is known to help control when individual cells produce and use nutrients, among many other functions. Scientists previously discovered that proteins known as REV-ERB? and REV-ERB? are responsible for turning on and off cells' ability to synthesize fats, as well as their ability to recycle materials -- a process called autophagy -- throughout the day. In healthy cells, fat synthesis and autophagy are allowed to occur for about 12 hours a day when REV-ERB protein levels remain low. The rest of the time, higher levels of the REV-ERB proteins block the processes so that the cells are not flooded with excessive fat synthesis and recycled nutrients. In the past, researchers developed compounds to activate REV-ERBs in the hopes of stopping fat synthesis to treat certain metabolic diseases.

Panda and his colleagues wondered whether activating REV-ERBs would slow cancer growth, since cancer cells heavily rely on the products of both fat synthesis and autophagy to grow.

"We've always thought about ways to stop cancer cells from dividing," says Panda. "But once they divide, they also have to grow before they can divide again, and to grow they need all these raw materials that are normally in short supply. So cancer cells devise strategies to escape the daily constraints of the circadian clock."

Although cancer cells contain REV-ERB proteins, somehow they remain inactive. Panda's team used two REV-ERB activators that had already been developed -- SR9009 and SR9011 -- in studies on a variety of cancer cells, including those from T cell leukemia, breast cancer, colorectal cancer, melanoma and glioblastoma. In each cell line, treatment with the REV-ERB activators was enough to kill the cells. The same treatment on healthy cells had no effect.

"Activating REV-ERBs seemed to work in all the types of cancer we tried," says Panda. "That makes sense because irrespective of where or how a cancer started, all cancer cells need more nutrients and more recycled materials to build new cells."

Panda then went on to test the drugs on a new mouse model of glioblastoma recently developed by Inder Verma, a professor in the Salk Institute's Laboratory of Genetics. Once again, the REV-ERB activators were successful at killing cancer cells and stopping tumor growth but seemed not to affect the rest of the mice's cells. Verma says the findings are not only exciting because they point toward existing REV-ERB activators as potential cancer drugs, but also because they help shine light on the importance of the link between the circadian cycle, metabolism and cancer.

"These are all fundamental elements required by all living cells," says Verma. "By affecting REV-ERBs, you get to the heart of how cells grow and proliferate, but there are lots of other ways to get at this as well."

Verma says his group is planning follow-up studies on how, exactly, the REV-ERB blockers alter metabolism, as well as whether they may affect the metabolism of bacteria in the microbiome, the collection of microbes that live in the gut. Panda's team is hoping to study the role of other circadian cycle genes and proteins in cancer.

---

Les chercheurs de Salk ont ​​découvert comment freiner la croissance des cellules cancéreuses en bloquant l'accès des cellules à certains nutriments. L'approche, détaillée dans un nouvel article publié aujourd'hui dans Nature, a profité des connaissances sur la façon dont les cellules saines utilisent un cycle de 24 heures pour réguler la production de nutriments et a été testée sur des tumeurs cérébrales glioblastome chez la souris.

«Lorsque nous bloquons l'accès à ces ressources, les cellules cancéreuses meurent de faim mais les cellules normales sont déjà habituées à cette contrainte, elles ne sont donc pas affectées», explique Satchidananda Panda, professeur au Regulatory Biology Laboratory de Salk Institute et auteur principal du document. .

Le cycle circadien, l'horloge intrinsèque qui existe dans tous les êtres vivants, est connu pour aider à contrôler quand des cellules individuelles produisent et utilisent des nutriments, parmi beaucoup d'autres fonctions. Les scientifiques ont déjà découvert que les protéines connues sous le nom de REV-ERB? et REV-ERB? sont responsables de l'activation et de la désactivation de la capacité des cellules à synthétiser les graisses, ainsi que de leur capacité à recycler les matériaux - un processus appelé autophagie - tout au long de la journée. Dans les cellules saines, la synthèse des graisses et l'autophagie peuvent se produire pendant environ 12 heures par jour lorsque les niveaux de protéines REV-ERB restent faibles. Le reste du temps, des niveaux plus élevés de protéines REV-ERB bloquent les processus de sorte que les cellules ne sont pas inondées avec une synthèse de graisses excessive et des nutriments recyclés. Dans le passé, les chercheurs ont développé des composés pour activer les REV-ERB dans l'espoir d'arrêter la synthèse des graisses pour traiter certaines maladies métaboliques.

Panda et ses collègues se sont demandé si l'activation des REV-ERB ralentirait la croissance du cancer, puisque les cellules cancéreuses dépendent fortement des produits de la synthèse des graisses et de l'autophagie pour se développer.

«Nous avons toujours réfléchi aux moyens d'empêcher les cellules cancéreuses de se diviser», explique M. Panda. "Mais une fois divisés, elles doivent aussi grandir avant de pouvoir se diviser de nouveau, et pour croître, elles ont besoin de toutes ces matières premières qui sont normalement insuffisantes. Alors les cellules cancéreuses élaborent des stratégies pour échapper aux contraintes quotidiennes de l'horloge circadienne."

Bien que les cellules cancéreuses contiennent des protéines REV-ERB, elles restent inactives. L'équipe de Panda a utilisé deux activateurs REV-ERB déjà développés - SR9009 et SR9011 - dans des études sur diverses cellules cancéreuses, notamment celles du cancer du à cellules T, du cancer du , du cancer du , du mélanome et du glioblastome . Dans chaque lignée cellulaire, le traitement avec les activateurs REV-ERB était suffisant pour tuer les cellules. Le même traitement sur les cellules saines n'a eu aucun effet.

«L'activation de REV-ERB semblait fonctionner dans tous les types de cancer que nous avons essayés», explique Panda. "Cela est logique car peu importe où et comment un cancer a commencé, toutes les cellules cancéreuses ont besoin de plus de nutriments et de plus de matériaux recyclés pour construire de nouvelles cellules."

Panda a ensuite testé les médicaments sur un nouveau modèle de souris de glioblastome développé récemment par Inder Verma, professeur au Laboratoire de génétique de l'Institut Salk. Une fois de plus, les activateurs REV-ERB ont réussi à tuer les cellules cancéreuses et à stopper la croissance tumorale, mais ne semblaient pas affecter le reste des cellules de la souris. Verma dit que les résultats ne sont pas seulement excitants car ils pointent vers les activateurs REV-ERB existants comme médicaments anticancéreux potentiels, mais aussi parce qu'ils aident à mettre en lumière l'importance du lien entre le cycle circadien, le métabolisme et le cancer.

"Ce sont tous des éléments fondamentaux requis par toutes les cellules vivantes", explique Verma. "En affectant REV-ERBs, vous arrivez au cœur de la croissance et de la prolifération des cellules, mais il y a aussi beaucoup d'autres façons d'y parvenir."

Verma dit que son groupe prévoit des études de suivi sur la façon dont les inhibiteurs de REV-ERB altèrent le métabolisme, ainsi que sur le métabolisme des bactéries dans le microbiome, la collection de microbes qui vivent dans l'intestin. L'équipe de Panda espère étudier le rôle d'autres gènes et protéines du cycle circadien dans le cancer.

Humans, like virtually all other complex organisms on Earth, have adapted to their planet's 24-hour cycle of sunlight and darkness. That circadian rhythm is reflected in human behavior, of course, but also in the molecular workings of our cells. Now scientists from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania have developed a powerful tool for detecting and characterizing those molecular rhythms -- a tool that could have many new medical applications, such as more accurate dosing for existing medications.

The tool is a machine learning-type algorithm called CYCLOPS that can sift through existing data on gene activity in human tissue samples to identify genes whose activity varies with a daily rhythm. (The acronym CYCLOPS stands for "CYCLic Ordering by Periodic Structure.")

"We can take advantage of that information potentially in many ways, for example to find times when it is easier to detect cancers and other diseases, and also to improve the dosing of many existing drugs by changing the time of day they are given," said lead author Ron C. Anafi, MD, PhD, an assistant professor of Sleep Medicine.

Described in this week's issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences, CYCLOPS at least partly overcomes what has been one of the major obstacles to studying circadian rhythms in humans.

"It's just impractical and dangerous to take tissue samples from an individual around the clock to see how gene activity in a particular cell type varies," Anafi said.

CYCLOPS instead is meant to use the enormous amount of existing data on gene activity in different human tissues and cells -- data obtained from people at biopsies and autopsies, in scientific as well as medical settings.

Such data almost never includes the time of day when tissue samples were taken. But CYCLOPS doesn't need to know sampling times. If the dataset is large enough, it can detect any strong 24-hour pattern in the activity level of a given gene, and can then assign a likely clock time to each measurement in the dataset.

In an initial demonstration, Anafi and colleagues used CYCLOPS to analyze a dataset on gene activity levels in mouse liver cells -- a dataset for which sampling times were available. The algorithm was able to put data on cycling genes into the correct clock-time sequence even though it had no access to actual sampling times.

The algorithm performed best when restricting its analysis to genes whose activity is known to cycle in most mouse tissues -- and under this condition it was able to correctly order samples for all mouse tissues. Focusing on human genes that are related to strongly cycling mouse genes, CYCLOPS also was able to correctly order samples taken from human brains at autopsy. "It effectively provided an independent, accurate prediction of the time of death," Anafi said.

Next the researchers used CYCLOPS to generate new scientific data on human molecular rhythms. In a first-ever analysis of human lung and liver tissue, the algorithm revealed the strongly cyclic activity in thousands of lung-cell and liver-cell genes. These included hundreds of drug targets and disease genes.

"For many of these genes, the daily variability in activity turned out to be larger than the variability due to all other environmental and genetic factors," said study co-author John Hogenesch, a former professor of Pharmacology at Penn Medicine now at the Cincinnati Children's Hospital Medical Center.

Underscoring the potential medical relevance of this research, CYCLOPS found strong cycling in several genes whose protein products are targeted by common drugs. In one case, CYCLOPS detected a strong circadian-type rhythm in the activity of the gene for angiotensin converting enzyme (ACE), a protein in lung vessels that is targeted by blood pressure-lowering drugs. Prior studies have found that ACE inhibitor drugs appear to work better at controlling blood pressure when given at night. "Our discovery of daily cycling in the ACE gene could explain those findings," Anafi said.

He and his colleagues applied CYCLOPS to liver cell gene activity data, and again found many genes with strong circadian rhythms. Comparing normal liver tissue samples with those from primary liver cancers, they found that about 15 percent of the normally cycling genes they identified lost their rhythmic activity in the cancerous cells -- which suggests that there are times of day when cancer cells can be more readily targeted while avoiding injury to normal tissue.

One of the strongly cycling genes CYCLOPS detected in liver cells was SLC2A2, which encodes a glucose transporting protein, GLUT2. The pancreatic cancer drug streptozocin interacts with GLUT2 in a way that tends to be toxic to cells that express it -- sometimes toxic enough to kill patients receiving the drug. Anafi and colleagues showed that by giving mice streptozocin at a time of day when liver GLUT2 levels are lowest, they were able to significantly reduce the drug's toxicity -- without impairing its ability to hit its intended targets.

Anafi and his colleagues are now using CYCLOPS to generate an atlas of cycling genes in different human tissues, in order to find other drugs whose dosing could be optimized by altering the time of day they are given.

The researchers also plan to use CYCLOPS to study gene activity cycling in cancerous cells -- which could one day enable doctors to detect cancers more sensitively as well as to optimize the dosing of cancer therapies.

---

Les humains, comme pratiquement tous les autres organismes complexes sur Terre, se sont adaptés au cycle de lumière et à l'obscurité de 24 heures de leur planète. Ce rythme circadien se reflète dans le comportement humain, bien sûr, mais aussi dans le fonctionnement moléculaire de nos cellules. Maintenant, les scientifiques de la Perelman School of Medicine à l'Université de Pennsylvanie ont développé un outil puissant pour détecter et caractériser ces rythmes moléculaires - un outil qui pourrait avoir de nombreuses nouvelles applications médicales, comme un dosage plus précis pour les médicaments existants.

L'outil est un algorithme de type apprentissage par machine appelé CYCLOPS qui peut parcourir les données existantes sur l'activité des gènes dans les échantillons de tissus humains afin d'identifier les gènes dont l'activité varie selon le rythme quotidien. (L'acronyme CYCLOPS signifie «Commande CYCLic par structure périodique»).

«Nous pouvons profiter de cette information potentiellement de plusieurs façons, par exemple pour trouver des moments où il est plus facile de détecter les cancers et d'autres maladies, et aussi d'améliorer le dosage de nombreux médicaments existants en modifiant l'heure du jour où ils sont donnés», A déclaré l'auteur principal Ron C. Anafi, MD, Ph.D., professeur adjoint de médecine du sommeil.

Décrit dans le numéro de cette semaine des Actes de l'Académie nationale des sciences, CYCLOPS surpasse au moins en partie ce qui a été l'un des principaux obstacles à l'étude des rythmes circadiens chez les humains.

"Il est juste impraticable et dangereux de prélever des échantillons de tissus à partir d'un individu en permanence pour voir comment l'activité des gènes dans un type de cellule particulier varie", a déclaré Anafi.

CYCLOPS est plutôt censé utiliser l'énorme quantité de données existantes sur l'activité des gènes dans différents tissus et cellules humains - données obtenues auprès de personnes lors de biopsies et autopsies, dans des contextes scientifiques et médicaux.

Ces données n'incluent presque jamais l'heure du prélèvement d'échantillons de tissus. Mais CYCLOPS n'a pas besoin de connaître les temps d'échantillonnage. Si l'ensemble de données est assez grand, il peut détecter tout motif 24 heures sur 24 dans le niveau d'activité d'un gène donné et peut alors affecter un temps d'horloge probable à chaque mesure dans l'ensemble de données.

Dans une première démonstration, Anafi et ses collègues ont utilisé CYCLOPS pour analyser un ensemble de données sur les niveaux d'activité génétique dans les cellules du foie de souris - un ensemble de données pour lequel les temps d'échantillonnage étaient disponibles. L'algorithme a été capable de mettre des données sur les gènes de cyclage dans la séquence d'horloge correcte même si elle n'avait pas accès aux temps d'échantillonnage réels.

L'algorithme a été le meilleur en limitant son analyse aux gènes dont l'activité connaît un cycle dans la plupart des tissus de souris - et, dans cette condition, il a réussi à ordonner correctement des échantillons pour tous les tissus de souris. En mettant l'accent sur les gènes humains qui sont liés à des gènes de souris fortement cyclables, CYCLOPS a également pu ordonner correctement des échantillons prélevés sur le cerveau humain lors de l'autopsie. "Il a effectivement fourni une prédiction indépendante et précise du moment du décès", a déclaré Anafi.

Ensuite, les chercheurs ont utilisé CYCLOPS pour générer de nouvelles données scientifiques sur les rythmes moléculaires humains. Dans une première analyse du tissu pulmonaire et hépatique humain, l'algorithme a révélé l'activité fortement cyclique dans des milliers de gènes de cellules pulmonaires et de cellules du foie. Celles-ci incluaient des centaines de cibles de médicaments et de gènes de maladie.

"Pour beaucoup de ces gènes, la variabilité quotidienne de l'activité s'est révélée plus grande que la variabilité due à tous les autres facteurs environnementaux et génétiques", a déclaré John Hogenesch, co-auteur de l'étude, ancien professeur de pharmacologie à Penn Medicine à Cincinnati Centre médical de l'hôpital pour enfants.

Soulignant la pertinence médicale potentielle de cette recherche, CYCLOPS a trouvé un cyclisme fort dans plusieurs gènes dont les produits protéiques sont ciblés par des médicaments courants. Dans un cas, CYCLOPS a détecté un fort rythme de type circadien dans l'activité du gène pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), une protéine dans les vaisseaux pulmonaires ciblée par des médicaments hypotension. Des études antérieures ont révélé que les médicaments inhibiteurs de l'ECA semblent fonctionner mieux pour contrôler la tension artérielle lorsqu'ils sont administrés la nuit. "Notre découverte du cyclisme quotidien dans le gène ACE pourrait expliquer ces résultats", a déclaré Anafi.

Lui et ses collègues ont appliqué les CYCLOPS aux données d'activité des gènes des cellules du foie et retrouvé de nombreux gènes avec de forts rythmes circadiens. En comparant les échantillons normaux de tissus hépatiques avec ceux des cancers primaires du foie, ils ont constaté qu'environ 15% des gènes normalement cyclistes qu'ils ont identifiés ont perdu leur activité rythmique dans les cellules cancéreuses - ce qui suggère qu'il y a des moments où les cellules cancéreuses peuvent être plus facilement Ciblée tout en évitant les blessures aux tissus normaux.

L'un des gènes fortement cyclables CYCLOPS détectés dans les cellules du foie était SLC2A2, qui code pour une protéine de transport de glucose, GLUT2. La streptozocine du cancer du   interagit avec le GLUT2 d'une manière qui tend à être toxique pour les cellules qui l'expriment - parfois assez toxique pour tuer les patients recevant le médicament. Anafi et ses collègues ont montré qu'en donnant à la souris la streptozocine à un moment de la journée, lorsque les niveaux de GLUT2 hépatique sont les plus faibles, ils ont réussi à réduire considérablement la toxicité du médicament sans nuire à sa capacité à atteindre ses objectifs.

Anafi et ses collègues utilisent maintenant CYCLOPS pour générer un atlas de gènes cyclistes dans différents tissus humains, afin de trouver d'autres médicaments dont le dosage pourrait être optimisé en modifiant l'heure de leur donner.

Les chercheurs ont également l'intention d'utiliser CYCLOPS pour étudier l'activité des gènes dans les cellules cancéreuses - ce qui pourrait permettre aux médecins de détecter les cancers de façon plus sensible et d'optimiser le dosage des traitements contre le cancer.

L'horloge biologique de la cellule cancéreuse a un effet sur la croissance de la tumeur, montre une étude québécoise. Une connaissance qui pourrait améliorer le traitement du cancer chez les humains. Explications.

Les travaux du Dr Nicolas Cermakian et de ses collègues du laboratoire de chronobiologie moléculaire de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas montrent pour la première fois qu’agir directement sur l’horloge biologique d’une tumeur cancéreuse a un effet sur son développement.

La plupart des cellules du corps humain ont une horloge interne qui rythme les activités des organes selon l’heure du jour. Or, pour la plupart des cellules tumorales, cette horloge est déréglée.

De biologiste à horloger moléculaire

L’équipe montréalaise a réussi, grâce à un traitement particulier, à « remettre à l’heure » l’horloge de ces cellules et à lui faire retrouver un fonctionnement normal.

Elle a réussi à intervenir sur les engrenages des horloges biologiques de deux types de cellules cancéreuses (peau et colon) et à les faire fonctionner correctement.

Cette réparation a permis de ralentir la croissance de la tumeur cancéreuse. Après une semaine, la taille de la tumeur traitée était de deux tiers inférieure à celle de la tumeur témoin.

Le chercheur, qui est aussi professeur au département de psychiatrie à l’Université McGill, explique que son équipe a observé, dans ces conditions, que la croissance des tumeurs chute pratiquement de moitié.

Cette démonstration, qui est l’objet d’une étude publiée dans la revue BMC Biology, a été réalisée sur des souris, mais elle permet d’entrevoir de nouvelles façons de traiter le cancer chez l’humain.

Citation :

Activer l’horloge biologique des tumeurs pourrait devenir une approche novatrice pour ralentir la croissance d’un cancer ou de métastases. Cela permettrait de donner plus de temps aux gens de recourir à des interventions plus traditionnelles, comme la chirurgie ou la chimiothérapie.
Dr Nicolas Cermakian

Ces résultats restent à confirmer sur les horloges de tumeurs humaines. S’il est difficile de savoir quels types de cancer pourraient être ciblés par cette approche novatrice, le chercheur et le stagiaire postdoctoral Silke Kiessling pensent qu’elle pourrait, à terme, améliorer le traitement du cancer chez les humains.

Melatonin, a hormone produced in the human brain, appears to suppress the growth of breast cancer tumors.

Researchers at Michigan State University published this finding in the current issue of Genes and Cancer. While treatments based on this key discovery are still years away, the results give scientists a key foundation on which to build future research.

"You can watch bears in the zoo, but you only understand bear behavior by seeing them in the wild," said David Arnosti, MSU biochemistry professor, director of MSU's Gene Expression in Development and Disease Initiative and co-author of the study. "Similarly, understanding the expression of genes in their natural environment reveals how they interact in disease settings. That's what is so special about this work."

The brain manufactures melatonin only at night to regulate sleep cycles. Epidemiologists and experimentalists have speculated that the lack of melatonin, due in part to our sleep-deprived modern society, put women at higher risk for breast cancer. The latest MSU study showed that melatonin suppresses the growth of breast cancer stem cells, providing scientific proof to support the growing body of anecdotal evidence on sleep deprivation.

The research team was led by Juliana Lopes, a visiting researcher from Sao Paolo, Brazil. Before the team could test its theory, the scientists had to grow tumors from stem cells, known as "mammospheres," a method perfected in the laboratory of James Trosko at MSU.

The growth of these mammospheres was enhanced with chemicals known to fuel tumor growth, namely, the natural hormone estrogen, and estrogen-like chemical Bisphenol A, or BPA, found in many types of plastic food packages.

Melatonin treatment significantly decreased the number and size of mammospheres when compared with the control group. Furthermore, when the cells were stimulated by estrogen or BPA and treated with melatonin at the same time, there was a greater reduction in the number and size of mammospheres.

"This work establishes the principal by which cancer stem cell growth may be regulated by natural hormones, and provides an important new technique to screen chemicals for cancer-promoting effects, as well as identify potential new drugs for use in the clinic," Trosko said.


---


La mélatonine, une hormone produite dans le cerveau humain, semble inhiber la croissance des tumeurs cancéreuses du sein.

Des chercheurs de l'Université d'État du Michigan a publié cette découverte dans le numéro actuel de gènes et le cancer. Bien que les traitements à base de cette découverte clé sont encore loin, les résultats donnent aux scientifiques un fondement essentiel sur lequel construire la recherche future.

"Vous pouvez regarder les ours dans le zoo, mais vous ne comprendrez le comportement des ours qu'en les voyant à l'état sauvage", a déclaré David Arnosti, MSU professeur de biochimie, directeur de Gene Expression de MSU dans le développement et l'Initiative des maladies et co-auteur de l'étude. "De même, la compréhension de l'expression des gènes dans leur environnement naturel révèle la façon dont ils interagissent dans les milieux de la maladie. Voilà ce qui est si spécial au sujet de ce travail."

Le cerveau fabrique la mélatonine la nuit pour réguler les cycles du sommeil. Les épidémiologistes et les expérimentateurs ont spéculé que le manque de mélatonine, due en partie à notre société moderne privée de sommeil, mettait les femmes à risque élevé de cancer du sein. La dernière étude MSU a montré que la mélatonine supprime la croissance des cellules souches du cancer du sein, en fournissant la preuve scientifique pour soutenir le nombre croissant de preuves anecdotiques sur la privation de sommeil.

L'équipe de recherche était dirigée par Juliana Lopes, chercheur invité de Sao Paolo, au Brésil. Avant que l'équipe puisse tester sa théorie, les scientifiques ont dû développer des tumeurs de cellules souches, appelées «mammospheres», une méthode mise au point dans le laboratoire de James Trosko à MSU.

La croissance de ces mammospheres a été renforcée avec des produits chimiques connus pour alimenter la croissance de la tumeur, à savoir, l'hormone oestrogène naturel, et le produit chimique bisphénol A, ou BPA, trouvé dans de nombreux types d'emballages alimentaires en plastique.

Le traitement par mélatonine a diminué de manière significative le nombre et la taille des mammospheres en comparaison avec le groupe témoin. En outre, lorsque les cellules sont stimulées par les œstrogènes ou du BPA et traités avec de la mélatonine dans le même temps, il y avait une réduction plus importante du nombre et de la taille des mammospheres.

«Ce travail établit le principe par lequel la croissance des cellules souches du cancer peut être régulée par des hormones naturelles, et fournit une nouvelle technique important pour dépister les produits chimiques pour les effets favorisant le cancer, ainsi que d'identifier de nouveaux médicaments potentiels pour une utilisation dans la clinique," dit Trosko.

Considéré comme probable cancérogène en raison de son effet perturbant sur le rythme biologique, le travail de nuit entraîne chez les femmes un risque accru d'environ 30% de cancer du sein, selon une étude française publiée aujourd'hui.

Une augmentation de 30% du risque de cancer chez les femmes ayant travaillé la nuit peut être considérée comme "plutôt légère mais significative d'un point de vue statistique", indique M. Guénel, qui a dirigé l'étude publiée dans l'International Journal of Cancer.

Un tel accroissement signifie que le "risque relatif" est de 1,3 alors que "par comparaison le risque relatif de cancer du poumon chez les fumeurs est de dix", relativise-t-il. Mais le risque lié au travail de nuit est "du même ordre de grandeur" que d'autres risques connus de cancer du sein comme les mutations génétiques, l'âge tardif de la première grossesse ou les traitements hormonaux.

D'une manière générale, "toutes les études sur le travail de nuit partent de l'hypothèse d'une perturbation du rythme circadien qui entraîne une perturbation du cycle hormonal, suspectée d'entraîner un risque accru de cancer", indique-t-il. Désormais plusieurs études vont "globalement dans le sens d'une augmentation du risque de cancer liée au travail de nuit", souligne M. Guénel. "C'est un problème de santé publique qu'il faudra prendre en compte à un moment donné".

Communiqué de presse commun CNRS/INSERM

L'horloge circadienne, propre à tout être vivant, régule nos systèmes physiologiques, son dérèglement peut entraîner chez l'être humain maladies ou syndromes, tels que les troubles du sommeil. L'affirmation de l’existence d'une horloge centrale, voire unique, étrangère à l'influence de la lumière a très longtemps prévalu. Mais les travaux de Paolo Sassone-Corsi et de son équipe (CNRS-INSERM-ULP ) bousculent cette théorie. Ceux-ci ont démontré en 1999, l'existence chez les vertébrés, d'horloges périphériques situées dans divers tissus et cellules indépendantes. Aujourd’hui ces travaux montrent que ces horloges périphériques semblent être sous le contrôle direct de la lumière. Les chercheurs s'orientent ainsi vers une quête des photorécepteurs responsables de l'activation de l'horloge biologique. Ces résultats de recherche sont publiés dans Nature (2 mars 2000).

Les premières recherches menées sur l'horloge moléculaire des animaux ont porté sur la drosophile, signifiant déjà que certains tissus pouvaient agir indépendamment de l’horloge centrale située dans le système nerveux, dans l’hypothalamus, contrairement à ce qui était admis. Auparavant, seule l’horloge centrale était considérée comme étant à l'origine des rythmes circadiens et des phénomènes rythmiques de l'organisme. Il a été montré désormais que des horloges autonomes pouvaient exister dans d'autres régions que le cerveau.

En 1999, l’équipe de Paolo Sassone-Corsi avait fait la démonstration, en menant des recherches sur le poisson-zèbre, de l’existence d’horloges périphériques chez les vertébrés. L'expression d’un gène impliqué dans le fonctionnement de l’horloge biologique, homologue au Clock de la souris, oscillait selon un rythme circadien dans presque tous les tissus du poisson, que ces tissus soient observés in vivo ou en culture. Cela constituait donc une preuve de l’existence d'horloges périphériques.

Aujourd’hui, les chercheurs montrent que ces horloges périphériques sont sensibles à la lumière. L'expérience menée sur des cellules de rein et de cœur en culture, selon un rythme jour/nuit, fait apparaître une oscillation renforcée de l’expression du gène. Lorsque cette rythmicité est inversée, l'oscillation est également inversée. La structure de ces horloges périphériques peut alors être qualifiée de photosensible. La lumière agit donc directement sur l'oscillateur circadien dans les tissus périphériques. Ces observations ramènent le concept même d'horloge au niveau cellulaire et suggèrent la présence de photorécepteurs à la surface des cellules du cœur et du rein. Ces photorécepteurs font partie de l’horloge circadienne.

Ce résultat est inattendu. On pensait que l'horloge circadienne reposait chez les vertébrés sur la présence de photorécepteurs circadiens dans l'œil ou sur la glande pinéale. Le système circadien chez les vertébrés existe bien de façon décentralisée. Quelques interrogations demeurent cependant : ces horloges périphériques indépendantes existent-elles chez les mammifères ? Quelle en est l’importance ? Jouent-elles un rôle sur l'organisme ou fonctionnent-elles comme de simples oscillateurs coordonnés et dirigés par l’horloge centrale ?

(Feb. 3, 2009) — Researchers at the University of North Carolina at Chapel Hill have shown that disruption of the circadian clock – the internal time-keeping mechanism that keeps the body running on a 24-hour cycle – can slow the progression of cancer.

Les chercheurs ont démontré qu'interrompre "l'horloge biologique journalière" peut ralentir la progression du cancer.

The study disputes some of the most recent research in the field indicating that alteration of this daily cycle predisposes humans and mice to cancer. The UNC researchers found that genetically altering one of four essential "clock" genes actually suppressed cancer growth in a mouse model commonly used to investigate cancer. The findings could enable clinicians to reset the internal clock of each cancer cell to render it more vulnerable to attack with chemotherapeutic drugs.

Une altération du cycle journalier prédisposent les humains et le souris au cancer. Les chercheurs en altérant un des 4 gènes de cette horloge biologique ont supprimé la progression du cancer chez une souris communément prise pour les recherches sur le cancer. Les découvertes pourraient permettre aux cliniciens de remettre à zéro les horloges internes de chaque cellule cancéreuse pour la rendre plus vulnérable aux attaques avec les médicaments chimiothérapeuthiques.

"Adjusting the clock in this way could certainly be a new target for cancer treatment," said senior study author Aziz Sancar, M.D., Ph.D., a member of the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center and Sarah Graham Kenan Professor of Biochemistry and Biophysics in the UNC School of Medicine. Sancar is also a member of the National Academy of Sciences, the Turkish Academy of Sciences and the American Academy of Arts and Sciences.

"C'est certainement une cible pour le traitement du cancer" dit l'auteur de l'étude

"Our study indicates that interfering with the function of these clock genes in cancer tissue may be an effective way to kill cancer cells and could be a way to improve upon traditional chemotherapy," Sancar said. His findings appear February 2, 2009 in the online early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences.

"C'est un moyen qui peut être efficace pour tuer les cellules cancéreuses et qui pourrait améliorer les chimios traditionnelles" dit Sancar.

Previous research has shown that the disruption of the body's natural circadian rhythms affects people's health. One of the largest epidemiological studies ever performed, the Nurses' Health Study, found that nurses who worked the night shift had a higher incidence of breast cancer than those who worked days. Another study of flight attendants whose internal biological clocks had been wrecked by travel on transatlantic flights produced similar findings.

Les infirmières qui travaillent de nuit ont un taux de cancer du plus grand que celles qui travaillent de jour. une autre étude sur le personnel de bord des avions dont l'horloge interne a été mise à mal par les vols de nuit transatlantiques a fait des découvertes semblables.

Yet when scientists, including Sancar, began to tinker with the molecular mechanisms within the internal clocks of animal models, they did not always see such an effect. Circadian rhythms in humans and in mice are controlled by "clock genes," four of which are absolutely essential. In a study four years ago, Sancar found that deleting the clock gene cryptochrome in mice did not increase the incidence of cancer as had previously been expected.

While altering the clock gene did not cause cancer in otherwise normal mice, Sancar and his colleagues wanted to see if it would accelerate the development of tumors in a mouse model that is already predisposed to cancer. Therefore, in this study they modified the cryptochrome gene in mice that also had defects in a gene called P53, which is mutated in nearly half of human cancers. The researchers found that disturbing the internal clock in these mice did not speed up the onset of cancer, but instead had the opposite effect – it extended their lives by 50 percent.

Dans l'étude, ils ont modifié le gène cryptochrome chez les souris qui avaient aussi des défauts dans le gène p53 qui est muté chez presque 50% des cancers humains. Les chercheurs ont trouvés alors que de modifier le gène en question n'accélérait pas le cancer mais allongeait la vie des souris de 50%.

The researchers then wanted to know how interfering with the cryptochrome gene had reduced the incidence of cancer. By closely examining the series of biological events in the disease's development, they determined that the mutation of this clock gene reactivates the intracellular signals that can eliminate cancerous cells. Sancar said this tactic essentially makes cancer cells more likely to commit cell suicide – through a process known as apoptosis – in response to the stresses of UV radiation or chemotherapy.


Les chercheurs voulaient savoir le comment, ils ont déterminé que la mutation du gène a réactiver le signal intracellulaire qui élimine les cellules cancéreuses. Sankar a dit que cette tactique essentiellement rendaient les cellules cancéreuses plus disposées à se suicider (apoptose) en réponse à des radiationsUV ou à la chimio.

"These results suggest that altering the function of this clock gene, at least in the 50 percent of human cancers associated with p53 mutations, may slow the progression of cancer," Sancar said. "In combination with other approaches to cancer treatment, this method may one day be used to increase the success rate of remission."

Ces résultats suggèrent qu'altérer cette fonction pourraient ralentir la progression de 50% des cancers. En combinaison avec d'autres approches, cette méthodes pourraient augmenter le nombre de rémissions.

The research was supported by the National Institutes of Health. Study co-authors from Sancar's UNC laboratory include the lead author and postdoctoral fellow Nuri Ozturk, Ph.D.; Jin Hyup Lee, a graduate student; and postdoctoral fellow Shobhan Gaddemeedhi, Ph.D.

The study follows the recent publication earlier this month of another paper from Sancar's laboratory in the Proceedings of the National Academy of Sciences. It suggested that chemotherapy treatment for cancer is most effective at certain times of day because that is when a particular enzyme system – one that can reverse the actions of chemotherapeutic drugs – is at its lowest levels in the body.

Cela suggère aussi que les thérapies de chimio sont plus efficaces à certaines heures du jour, lorsque l'action de certaines enzymes est à son plus bas parce que celles-ci renversent les actions de chimio.