Siramesine

Mise à jour, l'article date de juillet 2016

Ferroptosis is an iron-dependent, oxidative cell death, and is distinct from apoptosis, necrosis and autophagy. In this study, we demonstrated that lysosome disrupting agent, siramesine and a tyrosine kinase inhibitor, lapatinib synergistically induced cell death and reactive oxygen species (ROS) in MDA MB 231, MCF-7, ZR-75 and SKBr3 breast cancer cells over a 24 h time course. Furthermore, the iron chelator deferoxamine (DFO) significantly reduced cytosolic ROS and cell death following treatment with siramesine and lapatinib. Furthermore, we determined that FeCl3 levels were elevated in cells treated with siramesine and lapatinib indicating an iron-dependent cell death, ferroptosis. To confirm this, we treated cells with a potent inhibitor of ferroptosis, ferrastatin-1 that effectively inhibited cell death following siramesine and lapatinib treatment. The increase levels of iron could be due to changes in iron transport. We found that the expression of transferrin, which is responsible for the transport of iron into cells, is increased following treatment with lapatinib alone or in combination with siramesine. Knocking down of transferrin resulted in decreased cell death and ROS after treatment. In addition, ferroportin-1 (FPN) is an iron transport protein, responsible for removal of iron from cells. We found its expression is decreased after treatment with siramesine alone or in combination with lapatinib. Overexpression FPN resulted in decreased ROS and cell death whereas knockdown of FPN increased cell death after siramesine and lapatinib treatment. This indicates a novel induction of ferroptosis through altered iron regulation by treating breast cancer cells with a lysosome disruptor and a tyrosine kinase inhibitor.

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La ferroptose est une mort cellulaire oxydative dépendant du fer, et elle est distincte de l'apoptose, de la nécrose et de l'autophagie. Dans cette étude, nous avons démontré que l'agent de rupture des lysosomes, la siramesine et un inhibiteur de tyrosine kinase, le lapatinib, induit une mort cellulaire et des espèces d'oxygène réactif (ROS) dans des cellules de cancer du MDA MB 231, MCF-7, ZR-75 et SKBr3 sur une période de 24 H.

De plus, le chélateur de fer deferoxamine (DFO) a réduit de manière significative le ROS cytosolique et la mort cellulaire après traitement par la siramesine et le lapatinib. De plus, nous avons déterminé que les taux de FeCl3 étaient élevés dans les cellules traitées avec de la siramesine et le lapatinib indiquant une mort cellulaire dépendant du fer, la ferroptose. Pour confirmer cela, nous avons traité des cellules avec un puissant inhibiteur de la ferropastose, la ferrastatine-1 qui inhibe efficacement la mort cellulaire après le traitement par siramesine et lapatinib. Les niveaux d'augmentation du fer pourraient être dus à des changements dans le transport du fer.

Nous avons constaté que l'expression de la transferrine, qui est responsable du transport du fer dans les cellules, est augmentée après le traitement avec le lapatinib seul ou en combinaison avec la siramesine. L'abattage de la transferrine a entraîné une diminution de la mort cellulaire et des ROS après le traitement. En outre, la ferroportine-1 (FPN) est une protéine de transport du fer, responsable de l'élimination du fer des cellules. Nous avons trouvé que son expression est diminuée après traitement par la siramesine seule ou en combinaison avec le lapatinib.


La surexpression du FPN a entraîné une diminution des ROS et de la mort cellulaire, tandis que le knockdown du FPN a augmenté la mort cellulaire après le traitement par siramesine et lapatinib. Ceci indique une nouvelle induction de la ferroptose par modification de la régulation du fer par le traitement des cellules de cancer du sein avec un disrupteur de lysosome et un inhibiteur de tyrosine kinase.

Biotechnologies
La Siramesine, nouvel espoir contre le cancer

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/57608.htm

La Siramesine, un médicament anti-anxiogène que l'on avait presque abandonné pour sa faible efficacité a de nouveau le vent en poupe. Des chercheurs danois ont en effet mis en évidence certaines propriétés inattendues qui offrent de nouveaux espoirs à la lutte contre le cancer.

Jusqu'à présent, la stratégie de développement des médicaments destinés à combattre les cellules cancéreuses se concentrait principalement sur les récepteurs des membranes cellulaires. Une étude, publiée en collaboration par l'Université d'Helsinki, l'Université du Sud Danemark et la Société Danoise de Cancérologie dans la revue " Journal of the American Chemical Society ", montre que des effets intéressants peuvent également être obtenus en ciblant l'acide phosphatidique.






Ceux-ci jouent un rôle important dans la propagation et la survie du cancer. Une cellule normale de tout organisme pluricellulaire sain dispose en effet d'un mécanisme de mort programmée appelé apoptose qui permet de se débarrasser de la cellule lorsque le corps n'en a plus besoin. Ce mécanisme est théoriquement en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Pour se préserver de l'apoptose, les cellules cancéreuses produisent en grande quantité un phospholipide nommé acide phosphatidique.

Or, des études biophysiques menées sur la Siramesine, combinées à des simulations de dynamique moléculaire, ont mis en évidence un taux de fixation sur les acides phosphatidiques inhabituellement élevé (rapport stoechiométrique de 1 pour 1). En se fixant sur ces acides, la Siramesine les bloque à la surface de la membrane et les empêche de diffuser dans la cellule, annulant du même coup la défense des cellules cancéreuses contre l'apoptose. La fixation se fait au moyen d'une liaison hydrogène entre un azote protoné de la Siramesine et le groupe phosphaté de l'acide phosphatidique.




Les chercheurs impliqués dans la découverte sont optimistes quant à la possibilité d'exploiter ce mécanisme pour produire un nouveau type de médicament plus efficace. Les scientifiques travaillent d'ores et déjà à la modélisation informatique d'autres molécules qui exploiteraient les mêmes propriétés pour combattre le cancer mais aussi d'autres maladies. Ainsi, la résistance aux antibiotiques du bacille responsable de la tuberculose pourrait être considérablement réduite par un mécanisme similaire.