Le gène p53.

Jan. 17, 2014 — Mesothelioma is a very aggressive cancer associated with asbestos exposure, which is usually diagnosed in an advanced stage. So far no therapeutic strategy has proven effective against this deadly cancer and the prognosis remains very poor with only few exceptions.

Le mésothéliome est un cancer très agressif associé avec l'exposition à l'amiante et qui est généralement diagnostiqué à un stage avancé. Il n'y a pas de thérapies efficaces à date.

In December, the research team of Antonio Giordano, a pathologist, Director and Founder of the Sbarro Health Research Organization in Philadelphia, PA, and Professor of Pathology and Oncology at the University of Siena, Italy, published two separate studies aiming to address the urgent need to identify possible new methods for mesothelioma treatment.

En décembre, des chercheurs ont publié deux études pour répondre au besoin urgent de nouvelles thérapies.


In the first study, published in the scientific journal Cell Cycle, Giordano's researchers tested on mesothelioma cells the effect of two drugs designed to reactivate the p53 protein, one of the most important 'tumor suppressors', which is turned off in most human cancers. "In mesothelioma, although p53 is rarely mutated, it is inactivated by alterations in its pathway," says Francesca Pentimalli of the National Cancer Institute of Naples, Italy, lead author of the study. Both of the drugs used in the study target p53, but with different mechanisms of action. One in particular, called RITA, proved to be very toxic. Specifically, RITA caused mesothelioma cells, and not 'healthy' cells, to undergo apoptosis -- a type of programmed cell death that occurs through the activation of a specific 'cascade' of events.

Dans la première étude, les chercheurs ont testé sur des cellules du mésothéliome l'effet de 2 médicaments fait pour réactiver la protéine p53, une des plus importante pour supprimer les tumeurs et qui est supprimé dans la plupart des cancers humains. Dans le mésothéliome, même si p53 est rarement muté, il est inopérant à cause d'altérations dans son chemin naturel. Les 2 médicaments sont utilisés dans l'étude pour cibler p53 mais avec des mécanismes d'action différents.un est le RITA il est très toxique et il cause l'apoptose dans les cellules cancéreuses en épargnant les saines.[b]


"The ability of RITA to induce apoptosis is remarkable considering that mesothelioma is very refractory to this process. In fact the most aggressive and rare variant, sarcomatoid mesothelioma, did not respond to the treatment probably because of its intrinsically high levels of molecules acting as inhibitors of this process" says Alfredo Budillon, Head of the Experimental Pharmacology Unit of the National Cancer Institute of Naples and coauthor of the study. "It remains to be seen whether the combination of RITA with other activators of apoptosis can achieve efficacy also against the more aggressive cases."

[b]La capacité de Rita à induire l'apoptose est remarquable considérant que le mésothéliome est très réfractaire au processus. En fait les plus agressifs sont une variante rare le mésothéliome sarcomatoid qui n,a pas répondu au traitement probablement à cause du haut niveau de molécules agissant pour inhiber le processus. On doit voir si plus d'activateurs pourraient venir à bout des cas les plus agressifs.

Furthermore, challenging mesothelioma cells with RITA worked in synergy with the chemotherapy drug cisplatin, which is the mainstay of treatment for this disease, suggesting that its use in a clinical setting could possibly help to reduce the required doses and the side effects of chemotherapy, thereby improving patients' quality of life.

De plus, combattre les cellules du mésothéliome avec RITA peut être fait en synergie avec Cisplatin qui est le médicament principal pour le traitement de cette maladie. Ce qui suggère que l'utilisation en clinique pourrait réduire les doses et les effets secondaires de la chimiothérapie et améliorer la qualité de vie des patients.

The second study, published online in Cancer Biology and Therapy and led by Paola Indovina of the University of Siena and the Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, Temple University in Philadelphia, was designed along the same lines as the first study. In the second study, the authors tested, for the first time in mesothelioma, a new drug called MK-1775 in combination with cisplatin. MK-1775 is a selective inhibitor of WEE1, a protein that is crucial in activating a 'checkpoint' for the repair of damaged DNA before the cell starts its division process. The rationale for this strategy is based on the fact that many cancer cells, especially those with non-functional p53, rely on WEE1 to stall cell division and allow cells to repair the damage induced by genotoxic agents, such as many chemotherapeutic drugs, including cisplatin. WEE1 inhibition limits the time available for repair and, therefore, sensitizes cancer cells to DNA-damaging agents. Indeed, inhibiting WEE1 with MK-1775 selectively sensitized mesothelioma cells to the genotoxic action of cisplatin by preventing checkpoint activation and forcing the cells to divide despite the damage, thus triggering apoptosis.

"Overall our studies are aimed at identifying promising new molecular therapies against mesothelioma that hold the potential for clinical use in the near future. MK-1775, for example, is already being utilized in clinical trials for other types of tumors in the United States," Giordano concludes.

Mésothéliome nouveau traitement - gendicine, la dernière grande espérance pour le cancer et la façon de se faire soigner

Gendicine fonctionne en combinant le gène p53, qui est une tumeur suppresseur, avec un virus d'utilité. Lorsque le virus Gendicine est ensuite injecté dans la tumeur cancéreuse, les virus insère le gène p53 dans les cellules cancéreuses. Une fois que le gène p53 est dans les cellules cancéreuses, il les amène à l'autodestruction. Les essais cliniques ont montré un taux de réussite de 64% dans cette thérapie combinée avec la radiothérapie

(Feb. 27, 2009) — Gene p53 protects against cancer and is usually described as the most important gene in cancer research. However, scientists at Karolinska Institutet have now shown that a previously unknown gene, Wrap53, controls the activity of p53. As the regulation mechanism is relatively unexplored, the study opens up new routes to solving the mystery of cancer.

Le gène p53 protège contre le cancer et est habituellement décrit comme le gène le plus important pour la recherche sur le cancer. Toutefois, les scientifiques ont démontré qu'un gène qu'on vient de découvrir , Wrap53, contrôle l'activité de p53. Comme cette activité de régulation est relativement inexploré, l'étude ouvre de nouveaux chemins pour résoudre le mystère du cancer.

The p53 gene makes sure that cells with damaged DNA either repair themselves or commit suicide. If p53 itself is damaged, which is the case in roughly half of all cancer tumours, cells that are on their way to becoming cancerous are allowed to survive. Much cancer research revolves around the cell processes that p53 induces.

Le gène p53 s'assure que les cellules avec l'aDN endommagé sont soit réparées soit dirigées vers le processus de l'apoptose. Si le p53 lui-même est endommagé, ce qui est le cas pour la moitié des tumeurs environ, les cellules qui sont en voie de devenir cancéreuses accèdent à la survie. LA plupart des recherches tournent autour de processus induits par le gène p53.

A group of researchers at Karolinska Institutet have now identified a new gene, called Wrap53, that regulates the activity of p53. The study, which is published in the journal Molecular Cell, demonstrates that Wrap53 gives rise to a molecule, called antisense RNA, the presence of which is necessary for the production of sufficient quantities of p53 protein in the event of DNA damage.

Une équipe a identifié un nouveau gène, le wrap53, qui régule l'activité de p53. L'étude publiée dans le Journal molecule Cell démontre que Wrap53 produit une molécule appelée "antisense ARN" qui est nécessaire pour la production en quantité suffisante de la protine p53 dans le cas d'ADN endommagé.

According to Marianne Farnebo, one of the scientists involved in the study, the results indicate that damage to Wrap53 can indirectly cause cancer. Wrap53 is therefore a new potential target for future cancer therapies.

Selon Marianne Farnebo, un wrap53 endommagé cause indirectement le cancer ce qui en fait une cible potentiel pour de futur thérapies.

"Mutations in the p53 gene contribute to about half of all cancer cases," she says. "In the remaining half, p53 is probably inactivated in other ways, such as damage to Wrap53 knocking out the production of the p53 protein."

The study is also one of the first to show how antisense RNA regulates genes in the human body. It is already a well-known fact that genes often control each other through the influence of their end products - usually proteins - on gene expression. With antisense regulation, control is effected instead through the production of mutually stabilising or destructive RNA molecules by genes with overlapping sequences, which determines whether or not the RNA molecules form proteins.

"At least 20 per cent of all genes can be regulated by antisense RNA, making it a potentially very common control mechanism," says Dr Farnebo. "But it's been difficult to show that antisense RNA really does serve important functions in the body, as we've managed to do in this study."

Le gène p53 offrirait une protection contre le cancer Des scientifiques prétendent avoir découvert un maillon manquant qui expliquerait comment une cellule agit pour se défendre contre le cancer. Ce serait le gène p53 qui aurait la capacité de bloquer ou non le développement de tumeurs cancéreuses. Cette découverte est un bon pas dans le traitement et le diagnostic du cancer.



Cette recherche vient tout juste d’être publiée dans « Genes And Development » et a été réalisée par des scientifiques de Singapour et de l’Université de Dundee en Écosse.

Le gène p53 fut découvert il y a un peu plus de 30 ans et joue un rôle capital dans le maintien de notre corps, ordonnant aux cellules endommagées de se « suicider » ou d’arrêter de se diviser, stoppant ainsi la propagation d’une cellule potentiellement cancéreuse. Dans plus de la moitié des cas de cancer, ce gène est endommagé ou inactif, laissant la voie toute grande ouverte au développement des cellules cancéreuses.

Dans la dernière recherche, les scientifiques ont utilisé un tour de génétique pour faire virer au vert des poissons-zèbres dont leur gène p53 était actif. Ce que les chercheurs ont découvert est qu’en plus de créer la protéine p53, le gène p53 engendre une protéine isoforme qui agit en tant qu’interrupteur alternatif et complémentaire à la protéine p53.



Le poisson-zèbre partage le gène p53 avec l'humain


En temps normal, les poissons-zèbres peuvent survivre à de faibles doses de radiations puisque la présence du gène actif p53 stoppe la multiplication des cellules dont l’ADN est endommagé. Ce que les scientifiques ont observé, c’est que les poissons-zèbres dépourvus de « l’interrupteur alternatif » sont décédés à la suite de l’exposition aux radiations.

Cette percée dans la lutte contre le cancer est très importante, car comprendre comment les cellules réagissent lorsqu’elles sont en présence de cellules cancéreuses est crucial. Il apparaît évident que le gène p53 joue un rôle très important dans le contrôle du développement du cancer.