Les molécules Dbait pour améliorer l'efficacité des chimios

Du nouveau : des molécules "leurres", qui trompent les cellules cancéreuses et les poussent au suicide, sont testées pour doper la radiothérapie chez des patients atteints de mélanome cutané avec présence de métastases à proximité sur la , a annoncé l'Institut Curie.

Il s'agit d'un essai « très très préliminaire » qui se poursuit pour déterminer la dose optimale de ces molécules à injecter sous la peau parallèlement au traitement par les rayons, souligne le responsable de l'essai.

Après cinq mois de recul, les premiers résultats semblent prometteurs dans le sens où ces molécules sont bien tolérées par les six premiers patients atteints de mélanome de la peau avec des métastases cutanées, explique le Dr Christophe Le Tourneau, le cancérologue qui coordonne l'essai financé par DNA Therapeutics et qui englobera au final une vingtaine de patients

Preuve de la faisabilité du traitement

Le principe de ces molécules, appelées « Dbait », est de « booster la radiothérapie pour en augmenter l'efficacité », note l'institut à l'origine de leur découverte. « Tels des faussaires, les 'Dbait' font croire aux cellules traitées par radiothérapie que le nombre de dommages (au niveau de l'ADN) auxquels elles doivent faire face est beaucoup plus élevé que dans la réalité. Par conséquent, ces cellules tumorales s'autodétruisent », explique Marie Dutreix qui a conçu ces molécules novatrices. Et sans que le tissu sain soit endommagé.

« Les mélanomes cutanés résistent généralement à la radiothérapie et si une réduction de nodule a été observé avec l'injection de "Dbait" et la radiothérapie, il encore trop tôt pour se prononcer sur l'efficacité de ce nouveau traitement », souligne Christophe Le Tourneau. Cette « réponse » (diminution d'une tumeur) constitue cependant une preuve de la faisabilité de ce nouveau traitement.

Lors des essais précliniques, les molécules leurres ont montré des avantages pour le traitement de tumeurs peu sensibles à la radiothérapie, comme les mélanomes ou les glioblastomes (tumeurs cérébrales agressives).

DNA Therapeutics is at the forefront of medical approaches to DNA repair Induced cancer resistance to therapies. It develops 1st-in-class targeted therapeutics addressing the fact that radiotherapy and chemotherapy often fail in the treatment of advanced cancers, due to tumor’s enhanced capacity to repair DNA lesions caused by the DNA damaging treatments that are radiotherapy and chemotherapy. It develops its original siDNA (signal interfering DNA) technology platform and innovative targeting drugs by interfering with DNA damage repair pathways - proven targets in cancer therapies.

La compagnie DNA therapeutics est à l'avant-garde de l'approche médicale contre le résistance induite par la réparation des cellules cancéreuses. Les chimios et les radios thérapies échouent souvent dû à la capacité des tumeurs de réparer l'ADN. Cette compagnie a donc développer un petit ADN interférent qui interfèrent avec la réparation de l'ADN.

The 1st siDNA-based molecule, Dbait, is a mimic of DNA double strand break (DSB) to divert and disorganize the repair system responsible of recognizing and fixing DNA DSBs in cells. The aim of Dbait is to compromise the ability of cancer cells to repair the DSBs caused by conventional cancer therapies, thus to address these unmet needs.

La molécule Dbait est un feinte d'une branche de l'Adn pour désorganiser le système de réparation de l'Adn dans la cellule.

Preclinical proofs of concept of Dbait have been achieved in various animal models by local administration in association with radiotherapy and in spontaneous intestinal tumors in genetically engineered mice by oral administration in associated with chemotherapy. Biomarkers of Dbait's bioactivity have been identified and under development.

Des études précliniques ont été faites dans de nombreuses variétés d'animaux en administration avec la chimio.

DRIIM, the 1st-in-human trial of DT01 (a cholesterol-Dbait conjugate) combines with radiotherapy in melanoma-in-transit patients has been initiated in Q4 2011 in France. As local melanoma metastases, the presence of multiple tumor nodules in which some are treated by DT01 and irradiation, others only irradiated, provides the opportunity to evaluate not only the safety and tolerance, but also the clinical proof of concept of DT01 with a limited number of patients at this early stage of clinical development.

DNA Therapeutics believes that Dbait opens the era of supra-molecular therapy (protein complex pathway targeting).

La compagnie DNA therapeutics croit ouvrir l'ère de la thérapie par la supra-molécule.

Une équipe française a confectionné des molécules «faussaires» capables de tromper les cellules cancéreuses résistantes à la radiothérapie et de les pousser à «se suicider», une découverte prometteuse pour accroître l'efficacité des traitements contre le cancer.

La radiothérapie ou la chimiothérapie visent à provoquer des dommages dans les cellules tumorales pour les détruire. L'un des dommages les plus préjudiciables pour la cellule est une cassure de son matériel génétique : face à un trop grand nombre de cassures, provoquées par exemple par irradiation, les cellules cancéreuses peuvent s'autodétruire (apoptose). Mais ces dommages ne sont pas toujours suffisants pour se débarrasser de certaines cellules tumorales qui restent capables de signaler la présence des cassures et d'activer leur système de réparation. Elles deviennent résistantes au traitement, laissant les médecins démunis.

L'équipe de Marie Dutreix, à l'Institut Curie (Paris), a mis au point des molécules qui trompent les cellules cancéreuses en leur faisant croire qu'elles sont beaucoup plus endommagées qu'en réalité.

Ces molécules appelées Dbait («appat») sont des petits fragments d'ADN qui «miment» les cassures des deux brins de la double hélice d'ADN des cellules cancéreuses. «Ces leurres piègent les fonctions de réparation des cellules», a expliqué Marie Dutreix.


Du coup les lésions bien réelles provoquées par la radiothérapie «passent inaperçues» dans un système «affolé» : les cellules cancéreuses débordées n'ont plus d'autre choix que de s'autodétruire.

Les Dbait ont fait la preuve de leur efficacité sur des souris, a souligné Marie Dutreix, dont les travaux sont publiés dimanche dans la revue américaine Clinical Cancer Research.

La nécrose due à la mort des cellules tumorales touche 75 à 100% de la zone tumorale avec l'association Dbait-radiothérapie, contre 30 à 50% pour la radiothérapie seule. Les Dbait n'ont en outre montré «aucune toxicité sur les tissus sains», a souligné la chercheuse.

L'enjeu pour les chercheurs est maintenant de tester ces «molécules médicaments» sur l'homme. Les premiers essais cliniques pourraient démarrer fin 2010 - début 2011 dans quatre centres anti-cancéreux parisiens, a précisé la chercheuse.

Ses recherches ciblent plus particulièrement les mélanomes (cancers de la peau) et les glioblastomes (tumeurs du cerveau), connus pour leur résistance aux traitements.

«On s'oriente vers une administration intracrânienne pour les glioblastomes et sous-cutanée pour les mélanomes», a précisé la chercheuse. «Le plus important est de faire en sorte que les molécules arrivent bien aux tumeurs».

Les Dbait sont injectées quelques heures avant le traitement de radiothérapie.

Les chercheurs ont également l'espoir que ces molécules puissent permettre de réduire les doses utilisées en radiothérapie, souvent à la limite de la toxicité pour les tissus sains qui avoisinent la tumeur.

Ils envisagent aussi d'étendre leur champ d'action, après des adaptations, aux chimiothérapies.

Le développement des molécules Dbait, y compris la mise en place des essais cliniques, est pris en charge par la société de biotechnologies DNÀ Therapeutics, émanation de l'Institut Curie, créée pour l'occasion.

Le brevet sur les Dbait a été déposé conjointement par le CNRS, le Muséum national d'histoire naturelle, l'Inserm et l'Institut Curie.