Nouvel emploi contre le cancer de médicaments existant pour un autre usage.

The class of drugs currently prescribed to treat male erectile dysfunction has been flagged for its potential to be included in new trials for anti-cancer drugs, in a new clinical study published today in the open access journal, ecancermedicalscience.

The paper is the latest publication from the Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) project, an international collaboration between the Anticancer Fund, Belgium, and USA-based GlobalCures.

With the high cost of new cancer drugs a huge political issue faced by governments across the world, the mission of the Anticancer Fund is to identify which commonly (and cheaply) available existing drugs have untapped life-saving potential.

In their paper, the researchers have identified that selective phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors have the potential to be used in new drug trials. These PDE5 inhibitors are a class of drugs that include sildenafil, tadalafil and vardenafil (more commonly known by their brand names Viagra , Cialis and Levitra).

"In many respects sildenafil is the ultimate repurposing success story," says Dr Pan Pantziarka of the Anticancer Fund. "It was originally developed for angina, repurposed for erectile dysfunction and then again for pulmonary arterial hypertension, and now it has the potential to be repurposed again as an anti-cancer drug."

Like many of the other drugs that the Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) Project has profiled in publications in ecancermedicalscience, PDE5 inhibitors show a wide range of mechanisms of action in different cancer types, such as glioblastoma multiforme -- a rare disease where clinically meaningful advances are desperately needed.

"Checkpoint inhibitors have radically altered the landscape in oncology, but there remain significant challenges in terms of increasing the number and duration of responses," Pantziarka explains.

"Emerging evidence, summarised in this paper, suggests that PDE5 inhibitors may be one mechanism for achieving this."

"It would be ironic if the key to improving outcomes from some of the most expensive drugs in oncology comes from repurposing some of the cheapest non-oncology drugs."

The paper also explores the issue that finding new agents able to cross the blood-brain-barrier is a challenge which severely limits the range of drugs available to treat brain tumours. There is some evidence that drugs not currently licenced for cancer treatment like the PDE5 inhibitors, are able to increase permeability so that drug delivery to brain tumours is improved -- thereby potentially opening the door to new therapeutic options for patients.

The paper includes a broad range of data, pre-clinical and clinical, has been summarised and presented to make the case that these commercially available and widely used PDE5 inhibitors are very strong candidates for repurposing as anticancer agents.

These low-cost, low-toxicity drugs show potential to be included with current and emerging standard of care treatments in oncology.

The researchers' hope is that this paper will bring the potential of this class of drugs to the attention of more clinicians and researchers engaged in clinical trials. A number of small, early phase trials are on-going, but the ReDO group believe that it is time for much larger efficacy trials to begin, so that the promise of these cheap repurposed medications can be fully realised.

Previous papers from the ReDO project have explored how inexpensive, common drugs such as beta-blockers and anti-fungal remedies can be "repurposed" and used as part of cancer treatments.

---

La classe de médicaments actuellement prescrits pour traiter la dysfonction érectile chez les hommes a été identifiée pour son potentiel à être inclus dans de nouveaux essais pour les médicaments anticancéreux, dans une nouvelle étude clinique publiée aujourd'hui dans le journal en accès libre, ecancermedicalscience.

Ce document est la dernière publication du projet Repurposing Drugs in Oncology (ReDO), une collaboration internationale entre le Fonds Anticancer, en Belgique, et GlobalCures, basé aux États-Unis.

Le coût élevé des nouveaux médicaments contre le cancer étant un énorme problème politique pour les gouvernements du monde entier, la mission du Fonds Anticancer est d'identifier les médicaments disponibles couramment (et à moindre coût) qui ont un potentiel de survie inexploité.

Dans leur article, les chercheurs ont déterminé que les inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) pourraient être utilisés dans de nouveaux essais sur les médicaments. Ces inhibiteurs de PDE5 sont une classe de médicaments qui comprennent le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil (plus communément connus sous les noms de marque Viagra , Cialis et Levitra ).

«À bien des égards, le sildénafil est l'exemple de réussite ultime dans la réutilisation de médicaments», explique le Dr Pan Pantziarka du Fonds Anticancer. "Il a été initialement développé pour l'angine de poitrine, réutilisé pour la dysfonction érectile, puis à nouveau pour l'hypertension artérielle pulmonaire, et maintenant il a le potentiel d'être réutilisé à nouveau comme un médicament anticancéreux."

Comme beaucoup d'autres médicaments que le projet Reporcing Drugs in Oncology (ReDO) a décrits dans des publications en science ecancermedical, inhibiteurs de la PDE5 montrent un large éventail de mécanismes d'action dans différents types de cancer, comme le glioblastome multiforme - une maladie où les progrès sont désespérément nécessaires.

«Les inhibiteurs de point de contrôle ont radicalement changé le paysage en oncologie, mais il reste des défis importants en termes d'augmentation du nombre et de la durée des réponses», explique Pantziarka.

"Les preuves émergentes, résumées dans cet article, suggèrent que les inhibiteurs de la PDE5 peuvent être un mécanisme pour y parvenir."

"Il serait ironique si la clé pour améliorer les résultats de certains des médicaments les plus chers en oncologie serait de réutiliser certains des médicaments non oncologiques les moins chers."

L'article explore également le problème que la découverte de nouveaux agents capables de franchir la barrière hémato-encéphalique est un défi qui limite sévèrement la gamme de médicaments disponibles pour traiter les tumeurs cérébrales. Il existe des preuves que les médicaments actuellement non autorisés pour le traitement du cancer comme les inhibiteurs de la PDE5 sont capables d'augmenter la perméabilité pour améliorer l'administration de médicaments aux tumeurs cérébrales, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options thérapeutiques pour les patients.

Le document comprend un large éventail de données, pré-cliniques et cliniques, a été résumé et présenté pour faire la preuve que ces inhibiteurs de la PDE5 disponibles dans le commerce et largement utilisés sont des candidats très solides pour la réutilisation en tant qu'agents anticancéreux.

Ces médicaments à faible coût et à faible toxicité peuvent être inclus dans les traitements standard et émergents en oncologie.

Les chercheurs espèrent que ce document portera le potentiel de cette classe de médicaments à l'attention de plus de cliniciens et de chercheurs engagés dans des essais cliniques. Un certain nombre de petits essais de phase précoce sont en cours, mais le groupe ReDO pense qu'il est temps de commencer des essais d'efficacité beaucoup plus importants, afin que la promesse de ces médicaments réutilisés bon marché puisse être pleinement réalisée.

Des articles antérieurs du projet ReDO ont exploré comment des médicaments courants et peu coûteux tels que les bêta-bloquants et les remèdes anti-fongiques peuvent être «réutilisés» et utilisés dans le cadre de traitements contre le cancer.

Scientists from King's College London have found a way to boost the immune system to help it fight back against cancer.

The breakthrough involves the first ever use of a combination of chemotherapy and a drug being trialled as a treatment for neonatal jaundice, that together help kick start the body's natural defences.

The advance, which is published in the journal Clinical Cancer Research today, involves the targeting of an enzyme called Heme Oxygenase-1 (HO-1), which is active in a variety of cancers. HO-1 can promote the growth of tumours by preventing the immune system from effectively attacking cancer cells.

Scientists have already shown in the laboratory that chemotherapy can trigger immune responses against cancer, but the King's team have found that these responses are suppressed by non-tumour cells called 'macrophages', which reside in the tumour and produce the HO-1 enzyme.

In a major breakthrough, researchers found that in preclinical trials, a drug being tested for the treatment of jaundice (SnMP), effectively prevented the suppression of the immune response stimulated by chemotherapy, allowing the immune system to efficiently attack the cancer.

The authors suggest that inhibiting HO-1 with SnMP shares many similarities with 'checkpoint inhibitor' antibody drugs, a new group of therapies, the first of which are now in routine use in cancer clinics around the world.

The report's authors, Dr James Arnold and Professor James Spicer, from King's College London, are working with Cancer Research UK to develop these observations into a first-in-human clinical trial for this combination treatment.

Speaking about the breakthrough Dr Arnold said: "In lab tests SnMP plus chemotherapy combination compared favourably to the current checkpoint inhibitor therapy used in the clinic, suggesting that there could be significant scope for targeting HO-1 in patients.

"The full benefit to patients will be better understood once we move these exciting observations into clinical trials. However, in our preclinical models, when combined with chemotherapy, the efficacy of tumour control was comparable to that of the 'gold-standard' immuno-therapy currently being used in the clinic.

"We are hopeful that our research will represent a new drug class and combination treatment that will help to awaken the immune system to attack cancer."

---

Des scientifiques du King's College de Londres ont trouvé un moyen de booster le système immunitaire pour l'aider à lutter contre le cancer.

La percée implique la toute première utilisation d'une combinaison de chimiothérapie et un médicament étant testé comme un traitement pour la jaunisse néonatale, qui, ensemble, aider à démarrer les défenses naturelles du corps.

L'avance, qui est publiée dans la revue Clinical Cancer Research aujourd'hui, implique le ciblage d'une enzyme appelée Heme Oxygenase-1 (HO-1), qui est active dans une variété de cancers. HO-1 peut favoriser la croissance des tumeurs en empêchant le système immunitaire d'attaquer efficacement les cellules cancéreuses.

Les scientifiques ont déjà montré dans le laboratoire que la chimiothérapie peut déclencher des réponses immunitaires contre le cancer, mais l'équipe du King's a découvert que ces réponses sont supprimées par des cellules non tumorales appelées «macrophages», qui résident dans la tumeur et produisent l'enzyme HO-1.

Dans une percée majeure, les chercheurs ont découvert que dans les essais précliniques, un médicament testé pour le traitement de la jaunisse (SnMP) empêchait efficacement la suppression de la réponse immunitaire stimulée par la chimiothérapie, permettant au système immunitaire d'attaquer efficacement le cancer.

Les auteurs suggèrent que l'inhibition de HO-1 avec SnMP partage de nombreuses similitudes avec les médicaments à base d'anticorps «inhibiteur de point de contrôle», un nouveau groupe de thérapies, dont les premières sont actuellement utilisées en routine dans les cliniques de cancérologie du monde entier.

Les auteurs du rapport, le Dr James Arnold et le Professeur James Spicer, du King's College de Londres, travaillent avec Cancer Research UK pour développer ces observations dans un premier essai clinique chez l'homme pour ce traitement combiné.

Parlant de la percée, le Dr Arnold a déclaré: «Dans les tests de laboratoire, la combinaison SnMP plus chimiothérapie se compare favorablement à la thérapie inhibitrice de point de contrôle utilisée en clinique, suggérant qu'il pourrait y avoir une marge significative pour cibler HO-1 chez les patients.

«Le bénéfice total pour les patients sera mieux compris une fois que nous aurons transféré ces observations passionnantes dans des essais cliniques.Cependant, dans nos modèles précliniques, combiné à la chimiothérapie, l'efficacité du contrôle tumoral était comparable à celle de l'immunoglobuline de référence. thérapie actuellement utilisée dans la clinique.

"Nous espérons que notre recherche représentera une nouvelle classe de médicaments et un traitement combiné qui aidera à éveiller le système immunitaire pour s'attaquer au cancer."

Le disulfirame (Antabuse) est utilisé depuis 60 ans pour traiter la consommation abusive d’alcool. Selon une étude récemment parue dans la prestigieuse revue Nature, ce médicament possède également des propriétés anticancéreuses qui pourraient être utilisées pour le traitement du cancer.

Le cancer, surtout lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé, demeure une maladie très difficile à traiter efficacement en raison de la résistance de plusieurs types de tumeurs aux médicaments anticancéreux actuellement disponibles. Des efforts considérables sont consacrés à la modernisation de cet arsenal thérapeutique pour améliorer ces résultats, mais le développement de nouveaux médicaments est un processus très long, fort coûteux et dont le succès est loin d’être garanti. Il est donc à craindre que peu de nouveaux médicaments soient disponibles pour faire face à la forte hausse des cas de cancers qui est prévue au cours des prochaines décennies.

« Recyclage » de médicaments

Pour sauver temps et argent, une autre approche très pragmatique consiste à examiner si des médicaments qui sont déjà utilisés pour traiter d’autres problèmes de santé pourraient également posséder une action anticancéreuse. Puisque ces molécules ont déjà été approuvées lors d’études cliniques auprès de milliers de patients, leur métabolisme et leur tolérabilité sont déjà bien établis et elles pourraient donc être rapidement testées auprès de patients atteints de différentes formes de cancers.

Un de ces « vieux » médicaments qui semble particulièrement prometteur est le disulfirame, une molécule utilisée depuis longtemps pour traiter la dépendance à l’alcool. Certains métabolites dérivés du disulfirame bloquent l’action d’une enzyme impliquée dans le métabolisme de l’alcool (l’aldéhyde déshydrogénase), ce qui cause une élévation très importante des taux d’acétaldéhyde, la molécule responsable de la gueule de bois associée à l’excès d’alcool. La personne qui consomme de l’alcool ressent donc immédiatement un fort malaise et cesse de boire, pour éviter l’inconfort ressenti.

Réduction de la mortalité

Intriguée par plusieurs études précliniques montrant que le disulfirame possède une action anticancéreuse contre un large éventail de tumeurs, une équipe de scientifiques européens a récemment entrepris de déterminer si cette molécule pourrait effectivement être utilisée en clinique pour le traitement de patients atteints d’un cancer (1). Ils ont tout d’abord montré que les personnes atteintes d’un cancer qui prenaient du disulfirame en raison d’un problème de consommation d’alcool avaient un risque de mortalité bien moindre (34 %) que celles qui avaient cessé de prendre le médicament après le diagnostic. Cette diminution est observée pour la mortalité liée au cancer en général, incluant celle causée par les cancers du , du et de la .

Une action anticancéreuse du disulfirame est également supportée par l’analyse plus fouillée de ses effets sur la croissance des cellules cancéreuses. Les scientifiques ont en effet montré qu’après son absorption, le disulfirame est métabolisé en une molécule appelée diethyldithiocarbamate, qui s’accumule par la suite dans les cellules tumorales. Ce complexe se fixe à une protéine appelée NPL4, qui joue un rôle essentiel dans la survie des cellules cancéreuses en permettant l’élimination des protéines endommagées par un complexe appelé protéasome. En inactivant cette protéine, le métabolite du disulfirame cause donc la mort de la cellule tumorale et prévient par conséquent le développement du cancer.

L’ensemble de ces données soulève donc l’intéressante possibilité que le disulfirame puisse avoir une deuxième carrière thérapeutique, cette fois comme agent anticancéreux. Les résultats des essais cliniques qui sont déjà en cours (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT00742911 et NCT00312819) devraient permettre de confirmer cette utilisation dans un proche avenir. Une arme de plus dans notre déclaration de guerre au cancer !

A common, inexpensive drug that is used to prevent heart attacks and lower blood pressure may also help melanoma patients live longer, according to researchers.

Researchers at Penn State found that melanoma patients who received immunotherapy while taking a specific type of beta blocker lived longer than patients who received immunotherapy alone. In a follow-up experiment with mice, the researchers saw the same results.

Dr. Todd Schell, professor of microbiology and immunology at Penn State College of Medicine, said that because beta blockers are already widely available, the findings -- published in the journal OncoImmunology -- could indicate a simple way for physicians to better treat their patients.

"The type of beta blocker we found to be effective against melanoma -- pan beta blockers -- was actually the least prescribed," Schell said. "Most patients are either prescribed beta 1 selective blockers or are not taking beta blockers at all. This means there's a large population of patients who may be eligible to take pan beta blockers while being treated with immunotherapy. And because beta blockers are already FDA approved, it's something we know is safe and can be very quickly implemented in patient care."

Patients with metastatic melanoma, or melanoma that has spread to other parts of the body, often have a poor prognosis, and while some forms of immunotherapy -- treatments that boost the body's immune system to fight disease -- are promising, response rates are less than 35 percent.

Previous research has shown that physiological stress prevents the immune system from fighting tumors effectively, while lower stress boosts the benefits of anti-cancer treatments. The researchers were curious about whether lowering stress with beta blockers would improve outcomes in patients treated with immunotherapies.

"Beta blockers slow your heart rhythm, but they can also affect immune cells and improve immune function," Schell said. "We wanted to see if there would be a correlation between the beta blockers patients were taking for another condition and their response to immunotherapy. For metastatic melanoma, there are currently three different types of immunotherapy approved for use, and we specifically looked at that population of people."

In studies developed by Dr. Kathleen Kokolus, a postdoctoral fellow, the researchers analyzed data from 195 metastatic melanoma patients who were treated with immunotherapy between 2000 and 2015, 62 of which were also taking beta blockers. They compared survival between the patients taking beta 1-selective blockers, pan beta blockers and no beta blockers.

While there was little difference in how long patients taking beta 1-selective blockers or no beta blockers lived, the results indicate that patients taking pan beta blockers lived significantly longer than the others. Five years after immunotherapy, about 70 percent of patients receiving pan beta blockers were still alive, versus about 25 percent of those taking beta 1-selective blockers or no beta blockers at all.

To help explain the results, the team performed a parallel experiment in mice with melanoma. They treated the mice with immunotherapy and with or without the pan beta blocker propranolol. The researchers found that the propranolol significantly delayed tumor growth and increased survival when combined with immunotherapy.

Dr. Joseph Drabick, physician and professor of medicine at Penn State College of Medicine, said the results suggest that reducing physiological stress with beta blockers can help improve the effectiveness of immunotherapy and survival for melanoma patients.

"These new immunotherapies are great, but they don't work for everyone," Drabick said. "So how can we make these treatments better? We saw that for patients taking pan beta blockers, there was a dramatic improvement in survival, and we were able to duplicate these findings in mice and see the exact same phenomenon."

Drabick also said the study was a good example of the benefits of finding new uses for drugs that have been around awhile.

"The benefit of this is that beta blockers already have a long history of safety in people, and they're cheap and generic," Drabick said. "And now they have the potential to augment some of these newer immunotherapy drugs to help people with cancer."

Schell said that in the future, they'll be working on a clinical trial to further explore and understand the role of beta blockers in treating cancer.

---

Un médicament commun et peu coûteux qui est utilisé pour prévenir les crises cardiaques et abaisser la tension artérielle peut également aider les patients atteints de mélanome à vivre plus longtemps, selon les chercheurs.

Les chercheurs de Penn State ont découvert que les patients atteints de mélanome qui recevaient une immunothérapie en prenant un type spécifique de bêta-bloquant vivaient plus longtemps que les patients ayant reçu une immunothérapie seule. Dans une expérience de suivi avec des souris, les chercheurs ont vu les mêmes résultats.

Dr Todd Schell, professeur de microbiologie et d'immunologie à Penn State College of Medicine, a déclaré que, parce que les bêta-bloquants sont déjà largement disponibles, les résultats - publiés dans la revue OncoImmunology - pourraient indiquer un moyen simple pour les médecins de mieux traiter leurs patients .

«Le type de bêta-bloquant que nous avons trouvé efficace contre le mélanome - les bêtabloquants ordinaires - était en fait le moins prescrit», a déclaré Schell. "La plupart des patients sont soit des inhibiteurs sélectifs de la bêta-1, soit des bêtabloquants, ce qui signifie que de nombreux patients peuvent être traités par immunothérapie, et que les bêta-bloquants sont déjà approuvés par la FDA. , c'est quelque chose que nous savons sûr et qui peut être très rapidement mis en œuvre dans les soins aux patients. "

Les patients atteints de mélanome métastatique, ou de mélanome qui s'est propagé à d'autres parties du corps, ont souvent un mauvais pronostic, et alors que certaines formes d'immunothérapie - des traitements qui stimulent le système immunitaire contre la maladie - sont prometteuses, les taux de réponse sont moins de 35 pour cent.

Des recherches antérieures ont montré que le stress physiologique empêche le système immunitaire de lutter efficacement contre les tumeurs, tandis qu'un stress moindre renforce les avantages des traitements anticancéreux. Les chercheurs étaient curieux de savoir si l'abaissement du stress avec les bêta-bloquants améliorerait les résultats chez les patients traités avec des immunothérapies.

"Les bêta-bloquants ralentissent votre rythme cardiaque, mais ils peuvent également affecter les cellules immunitaires et améliorer la fonction immunitaire", a déclaré Schell. "Nous voulions voir s'il y aurait une corrélation entre les bêta-bloquants que les patients prenaient pour une autre affection et leur réponse à l'immunothérapie.Pour le mélanome métastatique, il existe actuellement trois types différents d'immunothérapie approuvés, et nous avons spécifiquement regardé cette population de personnes."

Dans des études développées par le Dr Kathleen Kokolus, boursier postdoctoral, les chercheurs ont analysé les données de 195 patients atteints de mélanome métastatique traités par immunothérapie entre 2000 et 2015, dont 62 prenaient également des bêta-bloquants. Ils ont comparé la survie entre les patients prenant des bêtabloquants bêta-1, une variété de bêtabloquants et aucun bêta-bloquant.

Bien qu'il y ait peu de différence dans la durée de vie des patients prenant des bêtabloquants bêta 1 ou pas de bêta-bloquants, les résultats indiquent que les patients prenant une variété de bêtabloquants ont vécu significativement plus longtemps que les autres. Cinq ans après l'immunothérapie, environ 70% des patients recevant des variétés de bêtabloquants étaient toujours en vie, contre environ 25% de ceux qui prenaient des bêta-bloquants sélectivement ou aucun bêta-bloquant.

Pour aider à expliquer les résultats, l'équipe a effectué une expérience parallèle chez des souris atteintes de mélanome. Ils ont traité les souris avec une immunothérapie et avec ou sans le bêta-bloquant propranolol. Les chercheurs ont découvert que le propranolol retardait significativement la croissance tumorale et augmentait la survie lorsqu'il était associé à l'immunothérapie.

Le Dr Joseph Drabick, médecin et professeur de médecine au Penn State College of Medicine, a déclaré que les résultats suggèrent que la réduction du stress physiologique avec les bêta-bloquants peut aider à améliorer l'efficacité de l'immunothérapie et la survie des patients atteints de mélanome.

"Ces nouvelles immunothérapies sont excellentes, mais elles ne fonctionnent pas pour tout le monde", a déclaré Drabick. "Alors, comment pouvons-nous améliorer ces traitements? Nous avons vu que pour les patients prenant des bêta-bloquants, il y avait une amélioration spectaculaire de la survie, et nous avons pu reproduire ces résultats chez les souris et voir le même phénomène."

Drabick a également déclaré que l'étude était un bon exemple des avantages de trouver de nouvelles utilisations pour les médicaments qui sont là depuis un certain temps.

"L'avantage de ceci est que les bêta-bloquants ont déjà une longue histoire de sécurité chez les gens, et ils sont bon marché et génériques", a déclaré Drabick. "Et maintenant, ils ont le potentiel d'augmenter certains de ces nouveaux médicaments d'immunothérapie pour aider les personnes atteintes de cancer."

Schell a déclaré qu'à l'avenir, ils vont travailler sur un essai clinique pour explorer davantage et comprendre le rôle des bêta-bloquants dans le traitement du cancer.

Cancer researchers seeking non-toxic alternatives to harmful chemotherapy are reporting a highly significant result for a humble cold remedy.

N-Acetyl cysteine -- or NAC -- is routinely used as a dietary supplement and as a decongestant given to children to ward off a cold.

Now, clinical trials in the US indicate the cheap, over-the-counter drug, is a first rate inhibitor of the tumour stroma, a cell compartment which is fundamental to the spread of cancer.

The results, published in Seminars in Oncology, confirm a long-held theory that cancer cells are being sustained and strengthened by the presence of MCT4, a protein which 'brings them' energy, in the form of lactate, from neighbouring cells.

Patients taking high dosages of NAC saw their levels of the 'transporter' protein fall by more than 80%, drastically reducing the ability of the cancer cells to feed off neighbouring cells.

Professor Federica Sotgia, of the Biomedical Research Centre at the University of Salford, UK, explained: "In cell cultures in the laboratory, we had seen a near complete reduction in MCT4, but to achieve such a substantial result in breast cancer patients is extremely exciting indeed."

The team, which includes Professor Michael Lisanti, of the University of Salford and US-based Ubaldo Martinez-Outschoorn, MD, conducted a 'window trial' on 12 patients awaiting surgery for breast cancer at The Sidney Kimmel Cancer Center (Thomas Jefferson University), in Philadelphia.

Patients were given maximum daily dosages of the over-the-counter drug for three weeks between diagnosis and surgery. Tumour tissue biopsies were then taken before and during surgery and key biomarkers, including MCT4 and K167, were measured post-surgery.

K167 levels fell by 25% and MCT4 levels were reduced by approximately 80%.

"High levels of stromal MCT4 are extremely worrying, as they are linked to aggressive cancer behaviour and poor overall survival, so this is very encouraging result," explained Professor Lisanti.

"Our idea was to repurpose an inexpensive FDA-approved drug, to examine if its antioxidant properties could target the feeding behaviour of cancer cells. To be able to inhibit MCT4 protein expression, in a non-toxic way, is huge step forward."

---

Les chercheurs en cancérologie qui cherchent des alternatives non toxiques aux chimiothérapies nocives rapportent un résultat très significatif pour un remède contre le rhume.

N-Acetyl cystéine - ou NAC - est couramment utilisé comme un complément alimentaire et comme un décongestionnant donné aux enfants pour conjurer un rhume.

Maintenant, les essais cliniques aux États-Unis indiquent que le médicament bon marché, en vente libre, est un inhibiteur de premier ordre du stroma tumoral, un compartiment cellulaire qui est fondamental à la propagation du cancer.

Les résultats, publiés dans Seminars in Oncology, confirment une théorie de longue date selon laquelle les cellules cancéreuses sont maintenues et renforcées par la présence de MCT4, une protéine qui «apporte» de l'énergie sous forme de lactate à partir de cellules voisines.

Les patientes prenant de fortes doses de NAC ont vu leur taux de protéine «transporteuse» chuter de plus de 80%, réduisant considérablement la capacité des cellules cancéreuses à se nourrir des cellules voisines.

La professeure Federica Sotgia, du Centre de recherche biomédicale de l'Université de Salford, au Royaume-Uni, a expliqué: «Dans les cultures cellulaires en laboratoire, nous avions constaté une réduction presque complète de la MCT4, mais atteindre un tel résultat chez les patientes est excitant en effet. "

L'équipe, qui comprend le professeur Michael Lisanti de l'Université de Salford et Ubaldo Martinez-Outschoorn, MD, basée aux États-Unis, a effectué un «essai clinique» sur 12 patients en attente d'une chirurgie pour cancer du au Sidney Kimmel Cancer Center (Thomas Jefferson University) , à Philadelphie.

Les patients ont reçu des doses quotidiennes maximales du médicament en vente libre pendant trois semaines entre le diagnostic et la chirurgie. Des biopsies de tissu tumoral ont ensuite été prises avant et pendant la chirurgie et des biomarqueurs clés, y compris MCT4 et K167, ont été mesurés après la chirurgie.

Les niveaux de K167 ont diminué de 25% et les niveaux de MCT4 ont été réduits d'environ 80%.

"Les niveaux élevés de MCT4 stromale sont extrêmement inquiétants, car ils sont liés à un comportement agressif du cancer et à une faible survie globale, c'est donc un résultat très encourageant", a expliqué le professeur Lisanti.

"Notre idée était de réorienter un médicament peu coûteux approuvé par la FDA, afin d'examiner si ses propriétés antioxydantes pourraient cibler le comportement alimentaire des cellules cancéreuses.Pouvoir inhiber l'expression de la protéine MCT4, de manière non toxique, est un grand pas en avant."

Medicine against parasites like Tapeworms and Giardia, contains a substance that kills Prostate- and colon cancer.

Cancer researchers at the University of Bergen (UiB) in Norway have in the recent years experienced with hundreds of known drugs, to see how they influence cancer cells.

Recently they found that a substance in medicine against parasites like Giardia and Tapeworms, acts like tailored medicine against prostate- and colon cancer.

"We discovered that this specific substance is blocking the signalling pathway in the cancer cells, and make them stop growing. It is not often that researchers discover a substance that targets specific molecules as precisely as this one, " says Professor Karl-Henning Kalland at the Department of Clinical Science, at UiB. He is the leader of the research group.

Hyperactive cells

The researchers at Kalland team saw that the cells in prostate- and colon cancer contain high amounts of activated Beta-catenin. Activation of this protein makes the cells go amok and divides at high tempo. In addition, Beta-catenin makes the cancer cells more resistant and more able for survival.

In the study, the researchers discovered that it was the substance NTZ (nitazoxanide), a well known and approved anti-parasite drug, that decompose the activated Beta-catenin.

"We are the first researchers who have mapped the complex molecular mechanisms involved in this process," Kalland says.

Recycling old medicines

Experiments with well-known drugs show that a medicine may have different and unknown targets in the cells.

"The advantage of testing already approved drugs, is that we know they work in the human body and have no serious side effects, which means that a future treatment may happen quicker," Kalland explains.

Strengthen the immune system

NTZ attacks cancer celles by hindering the activated Beta-catenin. It appears that this hindering also stimulates central parts of the immune system, that attacks cancer cells.

"At the moment, we are working on how to strengthen our on going immune therapy against prostate cancer by using the mechanisms we discovered of the NTZ," Kalland says.

Kalland and his research-team is in the first phase in a clinical trial using immune therapy against prostate cancer.

---

Un médicament contre les parasites comme les ténias et le Giardia, contient une substance qui tue le cancer de la et du .

Les chercheurs en cancérologie de l'Université de Bergen (UiB) en Norvège ont expérimenté ces dernières années avec des centaines de médicaments connus, pour voir comment ils influencent les cellules cancéreuses.

Récemment, ils ont découvert qu'une substance médicinale contre les parasites tels que Giardia et Ténias agit comme un remède contre le cancer de la prostate et du côlon.

«Nous avons découvert que cette substance spécifique bloque la voie de signalisation dans les cellules cancéreuses et les empêche de croître, et il n'arrive pas souvent que les chercheurs découvrent une substance ciblant des molécules spécifiques aussi précisément que celle-ci», explique le professeur Karl-Henning Kalland. le Département des sciences cliniques, à l'UiB. Il est le chef du groupe de recherche.

Cellules hyperactives

Les chercheurs de l'équipe de Kalland ont constaté que les cellules du cancer de la prostate et du côlon contiennent de grandes quantités de bêta-caténine activée. L'activation de cette protéine rend les cellules folles et elles se divisent à un rythme élevé. De plus, la bêta-caténine rend les cellules cancéreuses plus résistantes et plus aptes à survivre.

Dans l'étude, les chercheurs ont découvert que c'était la substance NTZ (nitazoxanide), un médicament antiparasitaire bien connu et approuvé, qui décomposait la bêta-caténine activée.

«Nous sommes les premiers chercheurs à avoir cartographié les mécanismes moléculaires complexes impliqués dans ce processus», explique Kalland.

Recycler les vieux médicaments

Des expériences avec des médicaments bien connus montrent qu'un médicament peut avoir des cibles différentes et inconnues dans les cellules.

«L'avantage de tester des médicaments déjà approuvés, c'est que nous savons qu'ils travaillent dans le corps humain et n'ont pas d'effets secondaires graves, ce qui signifie qu'un traitement futur peut arriver plus rapidement», explique Kalland.

Renforcer le système immunitaire

NTZ attaque les cellules cancéreuses en bloquant la Bêta-caténine activée. Il semble que cette entrave stimule également les parties centrales du système immunitaire, qui attaque les cellules cancéreuses.

"Pour le moment, nous travaillons sur la façon de renforcer notre immunothérapie en cours contre le cancer de la prostate en utilisant les mécanismes que nous avons découverts de la NTZ", dit Kalland.

Kalland et son équipe de recherche sont dans la première phase d'un essai clinique utilisant l'immunothérapie contre le cancer de la prostate.

Les chercheurs israéliens ont annoncé qu’ils avaient trouvé un moyen de réduire le risque de récidive post-chirurgicale du cancer grâce à l’utilisation d’un traitement médicamenteux qui comprend une combinaison de deux médicaments qui soulagent le stress et l’inflammation et qui sont sur le marché depuis des années.

La plupart des décès liés au cancer sont le résultat d’une régénération des cellules cancéreuses après la chirurgie, une récidive post-chirurgicale métastatique. Dans les métastases, les cellules des tumeurs primaires se déplacent vers d’autres parties du corps, où elles prolifèrent souvent pour devenir des croissances cancéreuses inopérables et qui deviennent finalement mortelles.

Aujourd’hui, les chercheurs de l’université de Tel Aviv, en collaboration avec l’université de Californie à Los Angeles et trois hôpitaux israéliens, ont déclaré avoir trouvé un traitement médicamenteux spécifique qui, administré aux patients avant et après l’intervention chirurgicale, « réduit considérablement le risque de récidive après que le cancer a été chirurgicalement [retiré] »

Le traitement de médicaments est une combinaison de bêta bloquant, qui soulage le stress et l’hypertension artérielle, et un médicament anti-inflammatoire. Le traitement est sûr et peu coûteux. Les prix des deux médicaments sont semblables au prix de l’aspirine et sont facilement administrés aux patients sans contre-indications particulières, ont indiqué les chercheurs dans un communiqué. L’étude a été publiée dans le Clinical Cancer Research.
Shamgar Ben-Eliyahu (Crédit : Autorisation)

Shamgar Ben-Eliyahu (Crédit : Autorisation)

« Nous avons vérifié les traits moléculaires de la tumeur excisée et avons constaté que le traitement médicamenteux que nous administrons rend la tumeur moins métastatique », a expliqué le professeur Shamgar Ben-Eliyahu de l’École des sciences psychologiques et de l’École des neurosciences de Sagol de l’université de Tel Aviv. « Ce que nous ne savons pas encore, c’est si cette amélioration sera traduite par une récurrence du cancer plus faible et des taux de mortalité plus faibles. Une étude plus approfondie à ce sujet doit être effectuée et nous aurons besoin de financement pour cela », a-t-il ajouté.

Sortir des sentiers battus

Dans leur étude, les chercheurs ont dévié de la procédure médicale actuelle pour les patients atteints de cancer, qui consiste à ne pas donner de traitement aux patients pendant la courte période précédent et suivant l’opération chirurgicale pour retirer un cancer, qui nécessite une thérapie chimio-radiologique ou immunologique pendant au moins trois semaines avant ou après une opération, a expliqué Ben-Eliyahu.

« Nous avons adopté une approche non conventionnelle, en s’écartant du dogme médical actuel », a-t-il déclaré. « Même dans le cadre médical, nous avons dû faire face à l’incrédulité et à l’antagonisme [des équipes médicales]. Mais après une étude approfondie sur les modèles de cancer des animaux et de l’examen de la littérature médicale, nous avons conclu fermement que c’est peut-être la période la plus importante dans la prévention de la récidive du cancer ».

Pour l’étude, 38 patients atteints de cancer du sein de l’hôpital Sheba, de l’Hôpital Kaplan et de l’hôpital Rabin ont bénéficié d’un traitement pharmacologique – de la Deraline (utilisé pour réduire la tension artérielle et l’anxiété) et de l’Etopan (utilisé pour réduire l’inflammation) – cinq jours avant leur chirurgie, le jour de leur chirurgie et pendant cinq jours après leur chirurgie.

Des échantillons de sang et de tissu tumoral ont ensuite été analysés.

« Nous avons constaté que les médicaments étaient très efficaces pour réduire les bio-marqueurs des processus métastatiques », a indiqué Ben-Eliyahu. « Par exemple, nous avons constaté que le traitement médicamenteux inverse la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) – le processus par lequel les cellules tumorales passent pour sortir dans la phase de la tumeur primaire et entrer dans un autre organe. C’est une étape cruciale dans le processus métastatique. Nous avons également examiné les indices liés au système immunitaire et avons pu améliorer les compétences immunitaires et réduire l’inflammation avec des médicaments ».

L’équipe de chercheurs a mené une étude semblable, doit encore être publiée, sur les patients atteints de cancer colorectal et a eu des résultats similaires, a déclaré l’université dans un communiqué.

Ces conclusions sont le résultat de 20 ans d’étude sur des modèles animaux pour voir comment la chirurgie et le stress psychologique et physiologique et l’inflammation provoquent la récurrence du cancer, a expliqué Ben-Eliyahu.

Les chercheurs envisagent actuellement de mener un essai clinique à plus grande échelle pour établir les effets bénéfiques à long terme de ce traitement. Mais parce que les médicaments utilisés sont des médicaments génériques et non protégés par des brevets, les grandes entreprises pharmaceutiques pourraient ne pas être intéressées dans la poursuite de ces recherches, a-t-il déploré.

« Nous devrons donc être créatifs et trouver d’autres moyens », a-t-il ajouté.

La recherche a été menée par Ben-Eliyahu en collaboration avec le Professeur Steven Cole de l’UCLA, le professeur Oded Zmora de l’hôpital Sheba à Tel Hashomer, le professeur Eran Sharon de l’hôpital Rabin, à Beilinson, et le professeur Tanir Ellweiss de l’hôpital Kaplan.

Blood cancer sufferers could be treated with a simple arthritis drug, scientists at the University of Sheffield have discovered.

Every year 3,000 people in the UK are diagnosed with Polycythemia Vera (PV), a type of blood cancer which causes an overproduction of red blood cells. Patients suffer with itching, headaches, weight loss, fatigue and night sweats.

Current treatments do not slow the disease progression and provide little relief from symptoms.

Dr Martin Zeidler, from the University of Sheffield's Department of Biomedical Science, working with colleagues from the Department of Haematology at the Royal Hallamshire Hospital, and funded by the Medical Research Council (MRC) have discovered that methotrexate (MTX) -- a drug on the World Health Organisation list of essential medicines and commonly used to treat arthritis -- works by directly inhibiting the molecular pathway responsible for causing disease.

Initial tests were carried out on fruit fly cells to screen for small molecules that modulate JAK/STAT signalling -- a signalling pathway whose misregulation is central to the development in humans of Myeloproliferative neoplasms (MPNs), the collective term for progressive blood cancers like PV.

Further testing in human cells showed that methotrexate acts as a potent suppressor of JAK/STAT pathway activation -- even in cells carrying the mutated gene responsible for MPNs in patients.

Dr Martin Zeidler said the latest tests on mice were entirely consistent with the cell-based studies.

The tests showed low-dose MTX suppresses JAK/STAT pathway activity and is able to normalise both the raised blood counts and the increase in spleen size associated with the disease in these mice.

"We have now shown pretty conclusively that we can use this approach to treat mouse models of human MPNs, results which provide a much more tangible prospect of success in humans," he said.

"Repurposing MTX has the potential to provide a new, molecularly targeted treatment for MPN patients within a budget accessible to healthcare systems throughout the world -- a development that may ultimately provide substantial clinical and health economic benefits."

MTX has been used for 35 years to treat inflammatory diseases including rheumatoid arthritis, Crohn's disease and psoriasis. Even though the mechanisms by which MTX acts in these diseases had not previously been understood, the safety and effectiveness of MTX is well documented and many millions of patients regularly take the drug. Strikingly, diseases such as rheumatoid arthritis all feature inflammatory processes driven by JAK/STAT activity and the effectiveness of MTX in these inflammatory diseases may well be a consequence of its ability to dampen the JAK/STAT pathway.

The team now hopes to go on to a full clinical trial early next year.

---

Les personnes souffrant de cancer du pourraient être traitées avec un simple médicament contre l'arthrite, ont découvert des scientifiques de l'Université de Sheffield.

Chaque année, 3 000 personnes au Royaume-Uni sont diagnostiquées avec Polycythemia Vera (PV), un type de cancer du sang qui provoque une surproduction de globules rouges. Les patients souffrent de démangeaisons, de maux de tête, de perte de poids, de fatigue et de sueurs nocturnes.

Les traitements actuels ne ralentissent pas la progression de la maladie et ne soulagent guère les symptômes.

Le Dr Martin Zeidler, du Département de sciences biomédicales de l'Université de Sheffield, collabore avec des collègues du Département d'hématologie de l'Hôpital Royal Hallamshire et financé par le Medical Research Council (MRC) a découvert que le méthotrexate (MTX) - un médicament sur La liste de médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé et couramment utilisée pour traiter l'arthrite - fonctionne en inhibant directement la voie moléculaire responsable de la maladie.

Des tests initiaux ont été effectués sur des cellules de mouche des fruits pour détecter les petites molécules qui modulent la signalisation JAK / STAT - une voie de signalisation dont la mauvaise régulation est essentielle au développement chez les humains des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), le terme collectif pour les cancers du sang progressifs comme le PV .

D'autres tests dans les cellules humaines ont montré que le méthotrexate agit comme un puissant suppresseur de l'activation de la voie JAK / STAT - même dans les cellules portant le gène muté responsable des MPN chez les patients.

Le Dr Martin Zeidler a déclaré que les derniers tests sur les souris étaient entièrement compatibles avec les études basées sur des cellules.

Les tests ont montré que la MTX à faible dose supprime l'activité de la voie JAK / STAT et est capable de normaliser à la fois le nombre sanguin élevé et l'augmentation de la taille de la rate associée à la maladie chez ces souris.

"Nous avons maintenant démontré de façon assez concluante que nous pouvons utiliser cette approche pour traiter les modèles de souris des MPN humains, des résultats qui offrent une perspective beaucoup plus tangible de succès chez les humains", a-t-il déclaré.

«Le remplacement du MTX peut offrir un nouveau traitement spécialement ciblé pour les patients MPN dans un budget accessible aux systèmes de soins de santé à travers le monde - un développement qui pourrait finalement fournir des avantages économiques et cliniques importants pour la santé».

Le MTX a été utilisé pendant 35 ans pour traiter les maladies inflammatoires, y compris la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis. Même si les mécanismes par lesquels MTX agit dans ces maladies n'ont pas déjà été compris, la sécurité et l'efficacité du MTX sont bien documentées et plusieurs millions de patients prennent régulièrement le médicament. D'une manière frappante, les maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde présentent tous des processus inflammatoires entraînés par l'activité JAK / STAT et l'efficacité du MTX dans ces maladies inflammatoires peuvent bien être une conséquence de sa capacité à amortir la voie JAK / STAT.

L'équipe espère maintenant procéder à un essai clinique complet au début de l'année prochaine.

Un composé, utilisé dans la fabrication des premières pilules contraceptives, pourrait aider aujourd’hui à la lutte contre le cancer. Des premières expérimentations, effectuées par une équipe de recherche québécoise , s’annoncent en effet prometteuses : la prolifération de tumeurs cancéreuses chez des souris aurait été neutralisée et leur nombre réduit sous l’action combinée de ce composé et d’une molécule.

C’est dans un dérivé du mestranol, un estrogène utilisé dans ces premiers anovulants, que Donald Poirier, chercheur du Centre de recherche hospitalier de l’Université Laval, a trouvé la solution au problème qu’il cherchait à résoudre depuis plusieurs années. « Cette découverte nous a permis de régler un problème de stabilité de molécule en créant une “super-molécule” très active et capable de supporter le long parcours à travers le corps pour se rendre vers la zone malade », explique-t-il.

La première cible de cette nouvelle thérapie : le cancer du . Près de 25 000 Canadiennes reçoivent ce diagnostic et près de 5 000 d’entre elles n’y survivront pas. Mais le médicament à venir — si les tests cliniques se déroulent favorablement — pourrait s’attaquer à d’autres cibles, comme le cancer du , de la , celui des et même la leucémie

C’est l’espoir que poursuit le chercheur qui se penche depuis de nombreuses années sur les estrogènes et les androgènes, liées au développement et à la maturation sexuelle. Ces hormones joueraient un rôle important dans la croissance des tumeurs du sein et de la prostate.

Selon lui, il serait possible d’agir sur le développement des tumeurs en jouant sur l’inhibition de ce mécanisme. « Nous n’identifions pas encore tout à fait bien ce que bloque notre cible thérapeutique, mais nos résultats montrent une action rapide sur les tumeurs. »

Du petit nom de RM-581, ce composé remplace donc sur la table du laboratoire le précédent composé (RM-133) développé par l’équipe de recherche, qui avait démontré son efficacité contre les cellules cancéreuses in vitro, mais était éliminé par le foie. Le nouveau composé serait également moins dommageable en épargnant plus de cellules saines et aussi mieux toléré par l’organisme.

Une molécule prometteuse

Afin d’éviter toute surprise dans les interactions molécules et protéines, Rafael Najmanovich, chercheur au département de pharmacologie et de physiologie de l’Université de Montréal a récemment mis au point un outil bio-informatique (IsoMIF). « Quand on change, même un atome, dans une molécule, il faut la tester de nouveau pour s’assurer de sa non-toxicité même s’il y a de bonnes chances qu’elle ne le soit pas », prévient-il.

Cette nouvelle combinaison partiellement « recyclée  » risque tout de même de réduire le coût de développement du médicament à venir, estime-t-il. Et c’est sans compter que s’attaquer à différents types de cancer constitue une promesse suffisante pour aller de l’avant. « De nombreuses tumeurs cancéreuses présentent des similarités au niveau fondamental. Si ce médicament révèle son potentiel, ce serait comme trouver le Saint Graal ! », conclut le chercheur.

Scientists at The Wistar Institute have shown that an anti-diabetic drug can inhibit the growth of melanoma in older patients by activating an anti-aging gene that in turn inhibits a protein involved in metastatic progression and resistance to targeted therapies for the disease. The study was published online in Clinical Cancer Research.

Even more than other types of cancer, melanoma is a disease of aging, with older patients more frequently diagnosed with the disease and having a worse prognosis. Targeted therapies have brought benefits in terms of overall survival compared to chemotherapy but they are limited by intrinsic or acquired resistance. Wistar scientists have previously shown that age-related changes in the tumor microenvironment -- or the surrounding area where tumor cells crosstalk with normal and immune cells -- can drive melanoma progression and therapy resistance. They have also discovered that a protein named Wnt5A promotes metastatic progression, resistance to therapy and poorer prognosis, and one of the ways in which it is regulated is by the anti-aging protein Klotho. The new study shows that treating mice with a drug that promotes Klotho expression reduces the levels of Wnt5A and decreases the growth of therapy-resistant melanoma in aged mice but, importantly, not in young mice.

"We have already shown that age-related changes in the tumor microenvironment are accountable for the higher metastatic potential of melanoma in older patients," said Ashani Weeraratna, Ph.D., Ira Brind Associate Professor and program leader of the Tumor Microenvironment and Metastasis Program at Wistar and lead author of the paper. "Our new study indicates that a differential therapeutic approach can be beneficial for older patients in melanoma and suggests that age should be taken into account to design better treatments for certain cohorts of patients."

Weeraratna's team used an artificial skin reconstruct model to recreate the interactions of melanoma cells with either a young or aged tumor microenvironment. They observed an intricate reciprocal regulation between Klotho, Wnt5A, melanoma cells, and the tumor microenvironment. They also showed that they could manipulate Klotho expression pharmacologically using the anti-diabetic drug rosiglitazone, which resulted in decreased levels of Wnt5A. Importantly, while using rosiglitazone in conjunction with targeted therapy reduced tumor growth in both young and aged pre-clinical models, using rosiglitazone alone accelerated tumor growth in young models, while inhibiting it in aged ones.

"We believe that there is a threshold effect whereby the levels of Klotho, dictated mostly by the age of the patients, are crucial in determining whether they will benefit from this treatment or not," said Reeti Behera, Ph.D., a postdoctoral researcher in the Weeraratna lab and first author of the study. "Previous studies had tested the use of rosiglitazone for cancer treatment, but the outcome was not encouraging. I think they may have been missing a piece of the puzzle, by not considering aging and the tumor microenvironment."

This research lays the foundation for the development of promising adjuvant therapy for older melanoma patients. More studies will be needed to confirm the benefits in human subjects. Klotho is a secreted protein that can be measured in the serum of patients and this can help in determining which patients would benefit from rosiglitazone therapy and would be eligible for further studies.

---


Les scientifiques de l'Institut Wistar ont montré qu'un médicament antidiabétique peut inhiber la croissance du mélanome chez les patients plus âgés en activant un gène anti-vieillissement qui à son tour inhibe une protéine impliquée dans la progression métastatique et la résistance aux thérapies ciblées pour la maladie. L'étude a été publiée en ligne dans Clinical Cancer Research.

Plus que d'autres types de cancer, le mélanome est une maladie du vieillissement, avec les patients plus âgés plus fréquemment diagnostiqué avec la maladie et ayant un pire pronostic. Les thérapies ciblées ont apporté des avantages en termes de survie globale par rapport à la chimiothérapie, mais ils sont limités par la résistance intrinsèque ou acquise. Les scientifiques de Wistar ont montré précédemment que les changements liés à l'âge dans le microenvironnement de tumeur - ou la région environnante où les cellules tumorales croisent avec les cellules normales et immunitaires - peuvent conduire la progression de mélanome et la résistance thérapeutique. Ils ont également découvert qu'une protéine nommée Wnt5A favorise la progression métastatique, la résistance à la thérapie et le pronostic plus médiocre, et l'une des façons dont il est régulé est par la protéine anti-vieillissement Klotho. La nouvelle étude montre que le traitement des souris avec un médicament qui favorise l'expression Klotho réduit les niveaux de Wnt5A et diminue la croissance du mélanome résistant à la thérapie chez les souris âgées mais, surtout, pas chez les jeunes souris.

«Nous avons déjà montré que les changements liés à l'âge dans le microenvironnement de la tumeur sont responsables du potentiel métastatique plus élevé du mélanome chez les patients âgés», a déclaré Ashani Weeraratna, Ph.D., Ira Brind Professeur associé et chef de programme de la Tumor Microenvironment and Metastasis Wistar et auteur principal du document. "Notre nouvelle étude indique qu'une approche thérapeutique différentielle peut être bénéfique pour les patients plus âgés dans le mélanome et suggère que l'âge devrait être pris en compte pour concevoir de meilleurs traitements pour certaines cohortes de patients.

L'équipe de Weeraratna a utilisé un modèle de reconstitution artificielle de la peau pour recréer les interactions des cellules de mélanome avec un microenvironnement tumoral jeune ou âgé. Ils ont observé une régulation réciproque complexe entre Klotho, Wnt5A, les cellules de mélanome, et le microenvironnement de la tumeur. Ils ont également montré qu'ils pouvaient manipuler l'expression de Klotho pharmacologiquement en utilisant le médicament anti-diabétique rosiglitazone, ce qui a entraîné une diminution des niveaux de Wnt5A. L'utilisation de la rosiglitazone en association avec une thérapie ciblée a réduit la croissance de la tumeur dans les modèles précliniques jeunes et âgés. L'utilisation de la rosiglitazone seule a accéléré la croissance tumorale chez les jeunes modèles tout en l'inhibant chez les sujets âgés.

«Nous croyons qu'il ya un effet de seuil qui les niveaux de Klotho, dicté principalement par l'âge des patients, sont cruciaux pour déterminer si ils bénéficieront de ce traitement ou non", a déclaré Reeti Behera, Ph.D., un postdoctoral Chercheur au laboratoire Weeraratna et premier auteur de l'étude. "Des études antérieures avaient testé l'utilisation de la rosiglitazone pour le traitement du cancer, mais le résultat n'était pas encourageant. Je pense qu'ils ont pu manquer un morceau du puzzle, en ne considérant pas le vieillissement et le microenvironnement de la tumeur.

Cette recherche jette les bases pour le développement d'un traitement adjuvant prometteur pour les patients plus âgés atteints de mélanomes. D'autres études seront nécessaires pour confirmer les bienfaits chez les sujets humains. Klotho est une protéine sécrétée qui peut être mesurée dans le sérum des patients et cela peut aider à déterminer quels patients bénéficieront de la thérapie rosiglitazone et seraient éligibles pour des études supplémentaires.

Researchers at the University of Bergen have discovered that a drug against kidney cancer possibly can fight several types of cancer.

For many years, the researchers Yi Qu and Xisong Ke at the Department of Clinical Science at the University of Bergen (UiB) have done research on the development of cancer tumors to discover which chemical substances may stop the cancer cells' signalling system.

By blocking the cancer cell's pathways for communication, the cells no longer receive commands to grow and spread. The main challenge is to find the chemical compounds, which are able to knock out the cells' communication system.

"We have just discovered that the known drug against kidney cancer, axitinib, has a molecule that can knock out the signal pathways of mutant cells," says Qu.

About 90 per cent of all cancer arises from mutations in the cells. Qu and her colleagues think the drug axitinib possibly may be used against several kinds of cancer, like breast cancer, prostate cancer and colorectal cancer.

The discovery was published recently in the journal PNAS and has also been commented on in Science Signalling.

Mapping thousands of chemicals

Over the past five years, Qu and Ke have scanned thousands of substances with mapped chemistry to see how the chemistry affects the signal molecules in the cancer cells. The researchers have, amongst other substances, scanned compounds ranging from Chinese herb derived molecules to Western FDA-approved pharmaceuticals.

In recent years, it has also become a medical trend to do research on well-known drugs, to discover unknown effects. This strategy is called repurposing. The UiB researchers have mapped more than 500 known drugs, and discovered the hidden qualities of the kidney cancer remedy.

"We have found three to four promising candidates, in addition to axitinib, for further testing. The results are soon to be published," Ke says.

One of the advantages of recycling existing drugs is that one already knows how it is tolerated and distributed in the human body.

"Recycling of medicine is also very cost and time effective. It usually takes ten years to develop new medicines, testing included," Ke explains.

Combined treatment is needed

Professor Karl-Henning Kalland, leader of Qu and Ke's research group, points out that even if some of the chemicals they are testing knock out the signalling mechanisms, it does not mean that this treatment is enough.

"Knocking out these mechanisms, will not cure cancer alone, but be a contribution in the fight against cancer. Cancer has to be defeated with a combined strategy," Kalland emphasizes.

Kalland believes his research group's discovery of the potential new use of axitinib may be particularly effective in combination with immunotherapy.

"It is a very interesting coincidence that the specific signalling pathway that is getting attacked, both leads to a blocking of the cancer cells and stimulates the activation of immune cells, creating a great synergy effect. This synergy is to be followed up," reveals Karl-Henning Kalland.

---

Des chercheurs de l'Université de Bergen ont découvert qu'un médicament contre le cancer du rein éventuellement peut lutter contre plusieurs types de cancer.

Pendant de nombreuses années, les chercheurs Yi Qu et Xisong Ke au Département des sciences cliniques à l'Université de Bergen (UIB) ont fait des recherches sur le développement de tumeurs cancéreuses pour découvrir quelles substances chimiques peuvent arrêter le système de signalisation des cellules cancéreuses.

En bloquant les voies de cellule cancéreuse pour la communication, les cellules ne reçoivent plus les commandes de croître et se propager. Le principal défi est de trouver des composés chimiques, qui sont capables de frapper le système de communication des cellules.

"Nous venons de découvrir que le médicament connu contre le cancer du , axitinib, a une molécule qui peut frapper les voies de signalisation des cellules mutantes», dit Qu.

Environ 90 pour cent de tous les cancers résulte de mutations dans les cellules. Qu et ses collègues pensent que le médicament axitinib peut éventuellement être utilisé contre plusieurs types de cancer, comme le cancer du , le cancer de la et le cancer du .

La découverte a été publiée récemment dans la revue PNAS et a également été commenté dans la science de la signalisation.

Cartographier des milliers de produits chimiques

Au cours des cinq dernières années, Qu et Ke ont numérisé et cartographié des milliers de substances de chimie pour voir comment les substances chimiques affectent les molécules de signal dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont, entre autres substances, scanné des composés allant de fines herbes chinoises à des molécules dérivées de produits pharmaceutiques occidentaux approuvés par la FDA.

Au cours des dernières années, c'est également devenu une tendance médicale de faire des recherches sur les médicaments bien connus, pour découvrir des effets inconnus. Cette stratégie est appelée reformatage. Les chercheurs UIB ont cartographié plus de 500 médicaments connus, et découvert des qualités cachées de remèdes du cancer du rein.

"Nous avons trouvé trois à quatre candidats prometteurs, en plus de axitinib, pour des tests supplémentaires. Les résultats sont à paraître," dit Ke.

L'un des avantages du recyclage des médicaments existants est que l'on sait déjà comment tel médicament est toléré et distribué dans le corps humain.

«Le recyclage de la médecine est aussi un moyen efficace de sauver temps et argent. Il faut généralement dix ans pour développer de nouveaux médicaments, les essais inclus», explique Ke.

Le traitement combiné est nécessaire

Professeur Karl-Henning Kalland, leader du groupe de recherche de, souligne que, même si certains des produits chimiques qu'ils testent assomment les mécanismes de signalisation, cela ne signifie pas que ce traitement est suffisant.

"Se débarasser de ces mécanismes, ne fera pas guérir le cancer à lui seul, mais c'est une contribution dans la lutte contre le cancer. Le cancer doit être vaincu avec une stratégie combinée», souligne Kalland.

Kalland croit que la découverte de son groupe de recherche de la nouvelle utilisation potentielle de axitinib peut être particulièrement efficace en combinaison avec l'immunothérapie.

"C'est une coïncidence très intéressante que la voie de signalisation spécifique qui est attaquée, à la fois conduit à un blocage des cellules cancéreuses et stimule l'activation des cellules immunitaires, ce qui crée un effet de synergie. Cette synergie doit être l'objet d'unsuivi», révèle Karl-Henning Kalland.

A blood pressure drug may make a type of lung cancer treatment more effective, suggests a new study.

The early-stage research, conducted on human cells in the lab and on mice, was led by scientists from Imperial College London and Fudan University in China, and is published in the journal Cell Discovery.

The team studied a lung cancer drug called erlotinib which can be used to treat between 10 and 30 per cent of lung cancer patients.

Unfortunately, the drug usually stops working within a few months, due to cancer cells developing resistance to the treatment.

In the current study the team showed that the resistance could be reversed using a simple and cheap diuretic, or 'water pill', called ethacrynic acid.

Professor Michael Seckl, lead author from the Department of Surgery and Cancer at Imperial said: "Although these are very early-stage results, and are yet to be applied to patients in trials, they suggest the addition of a very cheap diuretic may extend the amount of time we can use the cancer drug erlotinib. This could potentially provide patients with more treatment options and save money in financially challenged health services. "

Almost 2 million people are diagnosed with lung cancer every year worldwide and it is the top international cancer killer. The drug erlotinib is prescribed to between 10 -- 30 per cent of patients with non-small cell lung cancer, which accounts for 85 per cent of all lung cancer cases.

Among patients who have this type of lung cancer, nearly one in three will carry a particular genetic mutation on their cancer cells. This mutation is on a particular receptor, or docking site, on the cancer cells that is crucial to the cell's growth and survival. Patients found to have this mutation are prescribed erlotinib, which blocks this mutated receptor and halts cell growth.

However, the cancer cells quickly evolve resistance to the drug's deadly effects.

Although alternative drugs are available once erlotinib stops working, these are much more expensive -- and they can also stop working due to cancer cells developing resistance.

Previous studies have found that, in at least half of cases, the cancer cells become resistant to erlotinib by developing a second mutation. But until now scientists only partially understood how this second mutation allowed the cancer cells to protect themselves against erlotinib.

In the latest study, the international team revealed new insights into how this additional mutation leads to resistance, opening avenues for new treatments.

The scientists found this second mutation lowers levels of a naturally-occurring antioxidant called glutathione.

The team found that if they raised glutathione levels in cancer cells in the lab, they reversed resistance to the drug erlotinib, and the treatment was once again able to kill cancer cells.

Spurred on by their finding, the team then looked for any other medicines that have been shown to raise glutathione levels.

They found the 'water pill' ethacrynic acid, a diuretic used for 30 years to treat swelling, fluid retention and high blood pressure, raised glutathione levels. Ethacrynic acid works by triggering the kidneys to remove more water from the body but also blocks the breakdown of glutathione.

Mouse studies then confirmed that using the diuretic alongside the cancer drug erlotinib reversed resistance to the drug, and enabled it to kill lung cancer cells.

The team are now considering the possibility of translating their findings to human trials, explained Professor Seckl.

"We urgently need new treatments for lung cancer patients, and this research suggests we can boost the effectiveness of an existing drug, rather than switch to another new expensive treatment. We are now seeking funding to enable patient trials within the next three years."

---

Un médicament contre la pression artérielle peut rendre un type de traitement du cancer du poumon plus efficace, suggère une nouvelle étude.

La recherche à ce stade précoce est menée sur des cellules humaines en laboratoire et sur des souris, et a été menée par des scientifiques de l'Imperial College de Londres et de l'Université de Fudan en Chine, et est publiée dans la revue Cell Discovery.

L'équipe a étudié un médicament appelé erlotinib contre le cancer du poumon qui peut être utilisé pour traiter entre 10 et 30 pour cent des patients atteints de cancer du poumon.

Malheureusement, le médicament est empêché généralement de travailler en dedans de quelques mois, en raison des cellules cancéreuses qui développent une résistance au traitement.

Dans l'étude actuelle l'équipe a montré que la résistance pourrait être inversée en utilisant un diurétique simple et pas cher, une «pilule de l'eau», appelé acide éthacrynique.

Le professeur Michael Seckl, auteur principal du Département de chirurgie et de cancer à l'Imperial a déclaré: "Bien que ces résultats sont à un stade très précoce, et doivent encore être appliquées aux patients dans les essais, ils suggèrent que l'addition d'un diurétique vraiment pas cher peut prolonger le quantité de temps où nous pouvons utiliser le erlotinib médicament contre le cancer. Cela pourrait fournir aux patients des options de traitement et économiser de l'argent dans les services de santé en difficulté financière. "

Près de 2 millions de personnes sont diagnostiquées avec un cancer du poumon chaque année dans le monde entier et il est le top tueur international parmi les cancers. L'erlotinib est prescrit à entre 10 - 30 pour cent des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, qui représente 85 pour cent de tous les cas de cancer du poumon.

Parmi les patients qui ont ce type de cancer du poumon, près d'un sur trois sera porteur d'une mutation génétique particulière sur leurs cellules cancéreuses. Cette mutation est sur un récepteur particulier ou un site d'accueil sur les cellules cancéreuses qui est crucial pour la croissance et la survie de la cellule. Pour les patients qui ont cette mutation, on prescrit erlotinib, ce qui bloque ce récepteur muté et arrête la croissance cellulaire.

Cependant, les cellules cancéreuses évoluent rapidement et développent une résistance aux effets mortels du médicament.

Bien que les médicaments alternatifs sont disponibles une fois que l'erlotinib cesse de fonctionner, ils sont beaucoup plus coûteux - et ils peuvent également cesser de travailler en raison de cellules cancéreuses qui développent une résistance.

Des études antérieures ont montré que, dans au moins la moitié des cas, les cellules cancéreuses deviennent résistantes à l'erlotinib par le développement d'une seconde mutation. Mais jusqu'à présent, les scientifiques n'ont que partiellement compris comment cette seconde mutation a permis aux cellules cancéreuses de se protéger contre l'erlotinib.

Dans la dernière étude, l'équipe internationale a révélé de nouvelles perspectives sur la façon dont cette mutation supplémentaire entraîne une résistance, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux traitements.

Les scientifiques ont découvert que cette seconde mutation abaisse le taux d'un antioxydant d'origine naturelle appelée glutathion.

L'équipe a constaté que si elle élève les niveaux de glutathion dans les cellules cancéreuses dans le laboratoire, elle inverse la résistance au médicament erlotinib, et le traitement a de nouveau été capable de tuer les cellules cancéreuses.

Sous l'impulsion de leur conclusion, l'équipe a ensuite cherché d'autres médicaments qui ont été montré pour augmenter les niveaux de glutathion.

Ils ont trouvé l'acide éthacrynique la «pilule de l'eau», un diurétique utilisé pendant 30 ans pour traiter l'enflure, la rétention d'eau et de l'hypertension artérielle, a fait levé les niveaux de glutathion. l'acide éthacrynique fonctionne en forcant les reins à éliminer plus d'eau du corps, mais aussi bloque la ventilation du glutathion.

Des études sur souris ont ensuite confirmé que l'utilisation du diurétique aux côtés de l'erlotinib inversait la résistance au médicament, et lui a permis de tuer les cellules cancéreuses du poumon.

L'équipe envisagent maintenant la possibilité de traduire leurs conclusions à des essais humains, a expliqué le professeur Seckl.

«Nous avons besoin de toute urgence de nouveaux traitements pour les patients atteints de cancer du , et cette recherche suggère que nous pouvons renforcer l'efficacité d'un médicament existant, plutôt que de passer à un autre nouveau traitement coûteux. Nous cherchons maintenant des fonds pour permettre des essais de patients au cours des trois prochaines années."

A receptor for the dopamine neurotransmitter promotes growth and spread of pancreatic cancer -- and schizophrenia drugs, which block the function of this receptor, slowed tumor growth and metastatic spread in mice, according to researchers at McGill University and the German Cancer Research Center.

Cancer of the pancreas is an extremely aggressive disease with a dismal prognosis. "While the overall five-year survival rate of all cancer patients stands at 63%, it is only about 5% for pancreatic cancer -- a number that has remained largely unchanged for the last three decades," notes Yasser Riazalhosseini, professor of Human Genetics at McGill and corresponding author of the new study, published in the journal Gastroenterology.

"The tumors do not cause any signs or symptoms for a long time and are therefore diagnosed late," says Jörg Hoheisel from the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, or DKFZ) in Heidelberg, who co-led the study with Riazalhosseini. "In addition, the tumor biology is very aggressive, i.e., the cancer starts spreading metastases early on. And to make things even worse, pancreatic cancer rapidly develops resistance against available chemotherapy drugs."

Along with colleagues from Heidelberg, Tübingen, Liverpool, and Verona, the McGill and DKFZ researchers undertook a large-scale analysis of gene activities in 195 pancreatic cancer cases. "We leveraged quantitative and computational biology approaches that we have established in order to identify genes that may play a central role in several pancreatic cancer-relevant signaling pathways. We found that the gene for the dopamine receptor DRD2 was significantly more active in cancer cells than in healthy pancreatic cells," says Riazalhosseini, who is also head of Cancer Genomics at the McGill University and Genome Quebec Innovation Centre. "And the levels of DRD2 protein found in the cancer cells were four times normal levels."

Blocking the dopamine receptor inhibits cancer growth

The dopamine receptor mediates the effect of dopamine, a brain chemical that increases motivation and drive. How can a receptor protein known to clinicians primarily for its role in schizophrenia and psychotic disorders influence the malignant characteristics of cancer cells? The researchers pursued this question in pancreatic cancer cell lines in which they had turned off the DRD2 gene. They observed that these cells in fact grew more slowly and formed smaller tumors when transferred to mice.

DRD2, a key molecule in schizophrenia, is targeted by numerous psychopharmaceutical agents. Drugs that block the function of DRD2 ("dopamine antagonists") have been available since the 1950s. Among them are the antipsychotics pimozide and haloperidol, medications often prescribed to treat schizophrenia. Using these substances, the researchers succeeded in substantially slowing the growth and impeding the mobility of pancreatic cancer cell lines.

The researchers transferred human pancreatic cancer cells to mice and allowed them to grow into tumors. After treating the animals with haloperidol they developed smaller tumors and, more importantly, fewer metastases than untreated animals.

This study was an international and multidisciplinary endeavor supported by expertise in oncology, genomics, computational, cell and molecular, and animal biology. "The fact that we show established medications that inhibit DRD2 have promising results for treating pancreatic cancer paves the way for a faster translation of our findings into the clinic through a drug repositioning strategy, Riazalhosseini said . "At the initial step of this strategy, we are examining the efficacy of different doses of DRD2 inhibitors in different animal models before moving on to patients."

---

Un récepteur pour le neurotransmetteur de dopamine favorise la croissance et la propagation du cancer du pancréas - et des médicaments pour la schizophrénie qui bloquent la fonction de ce récepteur, ont ralenti la croissance tumorale et la dissémination métastatique chez la souris, selon des chercheurs de l'Université McGill et le Centre de recherche allemand contre le cancer.

Avec des collègues de Heidelberg, Tübingen, Liverpool, et Vérone, les chercheurs de McGill et de DKFZ ont entrepris une analyse à grande échelle des activités de gènes dans 195 cas de cancer du pancréas. "Nous avons tiré profit des méthodes de biologie quantitative et de calcul que nous avons mis en place dans le but d'identifier des gènes qui peuvent jouer un rôle central dans plusieurs voies de signalisation pertinentes pour le cancer du pancréas. Nous avons trouvé que le gène codant pour le récepteur de la dopamine DRD2 était significativement plus actif dans les cellules cancéreuses que dans les cellules pancréatiques saines ", dit Riazalhosseini, qui est également chef de la génomique du cancer à l'Université McGill et Centre d'innovation Génome Québec. «Et les taux de protéine DRD2 trouvés dans les cellules cancéreuses avaient quatre fois les niveaux normaux".

Le blocage du récepteur de dopamine inhibe la croissance du cancer

Le récepteur de la dopamine médie l'effet de la dopamine, une substance chimique du cerveau qui augmente la motivation et la "drive". Comment une protéine de récepteur connu pour les cliniciens principalement pour son rôle dans la schizophrénie et les troubles psychotiques peut influer sur les caractéristiques malignes des cellules cancéreuses? Les chercheurs ont poursuivi la réponse à cette question dans les lignes des  cellules cancéreuses du pancréas dans lesquelles ils avaient éteint le gène DRD2. Ils ont observé que ces cellules croissent plus lentement et ont formé des tumeurs plus petites lorsqu'elles sont transférées à des souris.

DRD2, une molécule clé dans la schizophrénie, et est ciblé par de nombreux agents psychopharmaceutiques. Les médicaments qui bloquent la fonction de DRD2 ( "antagonistes de la dopamine") sont disponibles depuis les années 1950. Parmi eux sont les antipsychotiques pimozide et halopéridol, ces médicaments souvent prescrits pour traiter la schizophrénie. Avec l'utilisation de ces substances, les chercheurs ont réussi à sensiblement ralentir la croissance et d'empêcher la mobilité des lignées cellulaires du cancer du pancréas.

Les chercheurs ont transféré les cellules cancéreuses pancréatiques humaines à des souris et leur ont permis de se développer dans les tumeurs. Après avoir traité les animaux avec l'halopéridol, ils ont développé des tumeurs plus petites et, surtout, moins de métastases que les animaux non traités.

Cette étude a été une entreprise internationale et multidisciplinaire soutenue par l'expertise en oncologie, en génomique, en informatique, une expertise cellulaire et moléculaire et en biologie animale. "Le fait que nous montrons que des médicaments qui inhibent DRD2 ont des résultats prometteurs pour le traitement du cancer du pancréas établi ouvre la voie à une traduction plus rapide de nos résultats dans la clinique grâce à une stratégie de repositionnement de médicament, selon Riazalhosseini." A l'étape initiale de cette stratégie, nous étudions l'efficacité de différentes doses d'inhibiteurs DRD2 dans différents modèles animaux avant de passer aux patients. "
 

Scientists from the Gladstone Institutes have identified a new pathway by which salicylic acid--a key compound in the nonsteroidal anti-inflammatory drugs aspirin and diflunisal--stops inflammation and cancer.

In a study published in eLife, the researchers found that both salicylic acid and diflunisal suppress two key proteins that help control gene expression throughout the body. These sister proteins, p300 and CREB-binding protein (CBP), are epigenetic regulators that control the levels of proteins that cause inflammation or are involved in cell growth. By inhibiting p300 and CBP, salicylic acid and diflunisal block the activation of these proteins and prevent cellular damage caused by inflammation. This study provides the first concrete demonstration that both p300 and CBP can be targeted by drugs and may have important clinical implications.

"Salicylic acid is one of the oldest drugs on the planet, dating back to the Egyptians and the Greeks, but we're still discovering new things about it," said senior author Eric Verdin, MD, associate director of the Gladstone Institute of Virology and Immunology. "Uncovering this pathway of inflammation that salicylic acid acts upon opens up a host of new clinical possibilities for these drugs."

Earlier research conducted in the laboratory of co-author Stephen D. Nimer, MD, director of Sylvester Comprehensive Cancer Center at the University of Miami Miller School of Medicine, and a collaborator of Verdin's, established a link between p300 and the leukemia-promoting protein AML1-ETO. In the current study, scientists at Gladstone and Sylvester worked together to test whether suppressing p300 with diflunisal would suppress leukemia growth in mice. As predicted, diflunisal stopped cancer progression and shrunk the tumors in the mouse model of leukemia.

"The ability to repurpose drugs that are already FDA-approved to be part of novel therapies for cancer patients is incredibly exciting," said Nimer. "We have conducted a clinical trial of salicylic acid in patients with hematologic cancers and found it to be safe. Thus, this collaborative effort to develop novel epigenetic therapies is an important next step in our journey to find more effective treatment for leukemia patients."

The scientists are now pursuing a clinical trial that will test the ability of salicylic acid to treat patients with leukemia as part of novel combination therapies. Other possible clinical applications for salicylic acid include other forms of cancer, type 2 diabetes, inflammatory diseases, and even neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease. Prior Gladstone research showed that another drug containing salicylic acid prevented the accumulation of tau in neurons and protected against cognitive decline in a mouse model of dementia.

---

Les scientifiques des Instituts Gladstone ont identifié une nouvelle voie par laquelle l'acide salicylique - un composant clé dans les médicaments non stéroïdiens anti-inflammatoires et aspirines et le diflunisal - arrête l'inflammation et le cancer.

Dans une étude publiée dans eLife, les chercheurs ont constaté que l'acide salicylique et le diflunisal suppriment deux protéines clés qui aident l'expression des gènes de contrôle dans tout le corps. Ces protéines sœurs, p300 et CREB-binding protein (CBP), sont des régulateurs épigénétiques qui contrôlent les niveaux de protéines qui provoquent une inflammation ou sont impliqués dans la croissance des cellules. En inhibant p300 et CBP, l'acide salicylique et le diflunisal bloquent l'activation de ces protéines et préviennent les dommages cellulaires causés par l'inflammation. Cette étude fournit la première preuve concrète que les deux p300 et CBP peuvent être ciblées par des médicaments et peuvent avoir des implications cliniques importantes.

"L'acide salicylique est l'un des médicaments les plus anciens de la planète, il remonte aux Égyptiens et aux Grecs, mais nous sommes toujours découvrir à nouvelles choses à ce sujet", a déclaré l'auteur principal Eric Verdin, MD, directeur associé de l'Institut Gladstone de Virologie et d'immunologie. "Dévoiler cette voie de l'inflammation sur laquelle  l'acide salicylique agit  ouvre une multitude de nouvelles possibilités cliniques pour ces médicaments."

Des recherches antérieures menées dans le laboratoire de co-auteur Stephen D. Nimer, MD, directeur du Sylvester Comprehensive Cancer Center à l'Université de Miami Miller School of Medicine, ont établi un lien entre p300 et la protéine de la leucémie de promotion AML1-ETO. Dans l'étude actuelle, les scientifiques de Gladstone et Sylvester ont travaillé ensemble pour vérifier si la suppression de p300 avec le diflunisal supprimerait la croissance de la leucémie chez les souris. Comme prévu, le diflunisal a arrêté la progression du cancer et des tumeurs chez les rétrécit le modèle murin de la leucémie.

«La capacité à réutiliser les médicaments qui sont déjà approuvés par la FDA pour faire partie de nouvelles thérapies pour les patients cancéreux est incroyablement excitante», a déclaré Nimer. «Nous avons mené un essai clinique de l'acide salicylique chez les patients atteints de cancers hématologiques et nous l'avons trouvé sécuritaire. Ainsi, cet effort de collaboration pour développer de nouvelles thérapies épigénétiques est une étape importante dans notre recherche pour trouver un traitement plus efficace pour les patients atteints de leucémie."

Les scientifiques poursuivent actuellement un essai clinique qui permettra de tester la capacité de l'acide salicylique pour traiter les patients atteints de leucémie dans le cadre de nouvelles thérapies de combinaison. D'autres applications cliniques possibles pour l'acide salicylique comprennent d'autres formes de cancer, de diabète de type 2, des maladies inflammatoires, et même des troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer. Des recherches antérieures ont montré que Gladstone un autre médicament contenant de l'acide salicylique empêche l'accumulation de la protéine tau dans les neurones et protégé contre le déclin cognitif dans un modèle de souris de la démence.

Une collaboration internationale de chercheurs, coordonnée par Marie-Pierre Junier et Hervé Chneiweiss du laboratoire Neurosciences Paris-Seine, étudie les gliomes qui sont les tumeurs malignes les plus fréquentes se développant à partir de cellules du cerveau. Elles sont également la 4e cause de mort par cancer chez l'adulte et la 2e chez l'enfant. En cause : les traitements actuels, inefficaces. En effet, un gliome peut résister et renaître à partir d'un très petit nombre de cellules tumorales, les cellules initiatrices de gliome (GIC). Ce sont ces cellules, dont les caractéristiques et les propriétés ressemblent à celles des cellules souches, que l'équipe a ciblées.

Au lieu de tenter de découvrir de nouvelles molécules, l'équipe a opté pour la stratégie du repositionnement de médicament. Autrement dit, ils ont testé une collection de molécules utilisées depuis tellement longtemps pour d'autres traitements que leur brevet d'exploitation est tombé dans le domaine public.

Cette méthode permet de développer à moindre coût et sur un temps très court de nouveaux principes actifs. 1200 molécules ont été testées sur des cellules souches neurales humaines normales et sur les cellules initiatrices de gliome issues de différentes tumeurs agressives.

Douze d'entre elles présentaient un effet toxique sur les GIC sans avoir d'effet sur les cellules souches neurales normales. La plus efficace était la prazosine. Testée sur des souris porteuses de cellules initiatrices de gliome, la prazosine a permis une nette diminution des tumeurs et une survie des souris prolongée de plus de 50 %.

Cette molécule, utilisée depuis de nombreuses années pour traiter l'hypertension, est un inhibiteur des récepteurs alpha-adrénergiques (α-AR). Surprise cependant : les expériences des chercheurs montrent que ce type de récepteur n'existe pas sur les cellules initiatrices de gliome. La molécule agit donc via un mécanisme hors-cible (« off-target »), c'est-à-dire par une autre voie que l'interaction classique. Les chercheurs ont ainsi identifié une molécule de signalisation intracellulaire, la PKCδ, surexprimée dans les GIC par rapport aux cellules souches neurales normales. En présence de la prazosine, elle est clivée uniquement dans les GIC, ce qui conduit à leur mort.

Pour confirmer ces résultats, des essais cliniques commenceront dans l'année. S'ils sont concluants, la molécule pourrait être rapidement utilisée en complément des traitements actuels et améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer du cerveau. D'ores et déjà, les chercheurs ont identifié que d'autres cellules cancéreuses ont une signalisation altérée de la PKCδ, comme celles du cancer colorectal, du pancréas, du foie. La compréhension du mécanisme d'action de la prazosine laisse donc également entrevoir de nouvelles pistes de traitements pour d'autres cancers.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

ancer.

Le Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) est un projet de collaboration entre plusieurs organismes qui luttent contre le cancer. Son objectif est d’étudier des médicaments existants pour déterminer s’ils sont efficaces contre le cancer. Leur enquête sur le Diclofénac a été publiée dans la revue Ecancermedicalscience. Comme d’autres médicaments examinés par le projet ReDo, le Diclofénac est un médicament très abordable et il est disponible pour tout le monde. Et comme il est prescrit à grande échelle, on a pu tester ses capacités anti-cancéreuses de manière intensive.

Le Diclofénac est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) et il est utilisé pour traiter la douleur dans des conditions telles que la polyarthrite rhumatoïde, la migraine, la fièvre, la goutte aiguë et de la douleur post-opératoire. Il est disponible sous forme de médicament générique et il est très abordable. Les médicaments de type AINS ont déjà montré des résultats prometteurs dans la prévention du cancer, mais on découvre désormais qu’ils peuvent être aussi utiles dans le traitement du cancer. Par exemple, l’association du Diclofénac avec d’autres traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie peut améliorer considérablement leur efficacité.

Les chercheurs ont examiné toute la littérature scientifique portant sur le Diclofénac et ils pensent qu’il y a suffisamment de preuves pour lancer des essais cliniques sur l’utilisation du Diclofénac dans le traitement du cancer. Il est étonnant qu’on sache encore si peu de choses sur les médicaments standards tels que le Diclofénac selon Pan Pantziarka, doctorant et membre du projet ReDO. Mais désormais, nos connaissances s’améliorent chaque jour et nous pourrons utiliser des médicaments pas chers et disponibles à grande échelle pour traiter le cancer.

Étant donné les multiples mécanismes du Diclofénac, notamment sur l’angiogenèse et le système immunitaire, ce médicament pourrait posséder un énorme potentiel pour traiter le cancer, surtout lorsqu’il est administré pendant la période peropératoire. Le fait de supprimer les risques de métastases après une chirurgie grâce au Diclofénac pourrait être une très grande victoire contre le cancer selon les auteurs. C’est la forme métastasée du cancer qui tue les personnes et non le cancer d’origine selon Pantziarka. Il se peut aussi que le Diclofénac puisse fonctionner en synergie avec la dernière génération d’inhibiteurs et la combinaison des médicaments les plus récents avec un traitement aussi ancien que le Diclofénac est vraiment intéressant dans la lutte acharnée contre le cancer.

Un patient qui avait refusé de subir l’ablation de la langue et des cordes vocales malgré un virulent cancer de la gorge en 2008 est aujourd’hui en rémission grâce à un simple médicament prescrit à Toronto.
«Pour moi, c’était impensable de subir l’opération, croit encore Michel Charest, âgé de 65 ans. Je serais lourdement handicapé si j’avais dit oui, je serais maga­né!»
En 2008, ce Montréalais avait reçu un diagnostic de cancer agressif de la langue au stade 3. Or, ni la chimiothérapie ni la radiothérapie ne pouvaient traiter cette tumeur.
La seule option que les médecins de trois hôpitaux montréalais lui offraient était de subir l’ablation de la langue, des cordes vocales et du larynx.
«Du jour au lendemain, je serais devenu muet et j’aurais été gavé pour me nourrir pendant le restant de mes jours», dit-il.
Or, sans chirurgie, le cancer risquait de progresser rapidement et de le tuer.
«Il me restait peut-être six mois ou un an, mais j’aimais mieux vivre moins longtemps avec une qualité de vie, jure l’homme. J’aimais mieux mourir que de subir l’opération.»
En 2009, l’homme s’était même rendu en vain à Paris dans l’espoir de trouver une alternative à l’opération chirurgicale.
Le Journal avait d’ailleurs publié un article sur les démarches de M. Charest qui n’avaient pas abouti.
Traité à Toronto
Malgré tout, le patient ne s’est pas laissé abattre. En 2009, il a lu sur internet qu’un traitement à base de naltrexone s’était avéré bénéfique pour des cancéreux.
Normalement, cet opiacé sert au traitement de la dépendance à l’alcool.
Découragé par ce que les médecins québécois lui avaient proposé, M. Charest s’est rendu à Toronto, où un médecin spécialiste du cancer, le Dr Akbar Khan, a accepté de lui prescrire le médicament par voie orale.
M. Charest prenait aussi de fortes doses de vitamine D. Joint par Le Journal, le Dr Khan a confirmé qu’il a été le premier patient à recevoir ce traitement.
«On ne savait pas si ça marcherait, mais je n’avais rien à perdre», dit M. Charest.
Rapidement, sa langue qui était noircie par le cancer est redevenue rose. En quelques mois, le cancer avait régressé.
«Le médecin n’en revenait pas. Et moi non plus d’ailleurs! raconte M. Charest. Au début, je pensais qu’ils s’étaient trompés.»
En 2014, le Dr Khan a même publié un article scientifique sur les résultats positifs de M. Charest.
«Si on prescrivait davantage ce médicament, imaginez combien de patients pourraient éviter la chirurgie», ajoute le Dr Khan.
Aujourd’hui, M. Charest poursuit son traitement, mais il assure être en pleine forme. Et il ne regrette pas d’avoir refusé d’être opéré.
«Les gens condamnés doivent poser des questions et aller voir ailleurs ce qui se fait, dit-il. Ça prendrait plus de recherches sur les médicaments.»

Diclofenac, a common painkiller, has significant anti-cancer properties, according to researchers from the Repurposing Drugs in Oncology project.

The Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) project, an international collaboration between the Anticancer Fund, Belgium, and US based GlobalCures, finds that existing and widely-used non-cancer drugs may represent a relatively untapped source of novel therapies for cancer.

Their investigation into diclofenac has been published in the open-access journal ecancermedicalscience.

Like other drugs examined by the ReDO project, diclofenac is cheap and readily accessible -- and as it's already present in many medicine cabinets, it has been carefully tested.

Diclofenac is a well-known and widely used non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used to treat pain in conditions such as rheumatoid arthritis, as well as migraine, fever, acute gout and post-operative pain. It is available as a generic medication and is cost-effective.

NSAIDs have shown promise in cancer prevention, but there is now emerging evidence that such drugs may be useful in actually treating cancer. For example, diclofenac taken in combination with other treatments, such as chemotherapy and radiotherapy, may improve their effectiveness.

The ReDO researchers examined the literature and believe that there is enough evidence to start clinical trials on the use of diclofenac in cancer treatment.

"It's still somewhat surprising that there is still so much we don't understand about how many of the standard drugs we use every day, like diclofenac, work," says study author Pan Pantziarka, PhD, member of the ReDO project and the Anticancer Fund. "But the more we learn, the more we can see that these drugs are multi-targeted agents with interesting and useful effects on multiple pathways of interest in oncology."

Given the multiple mechanisms of action of diclofenac, particularly with relation to angiogenesis and the immune system, it may well be that this is a drug with huge potential to treat cancer, especially when given in the perioperative period.

Cutting down on the risk of post-surgical distant metastases through the use of drugs like diclofenac may represent a huge win in the fight against cancer, the authors say.

"After all, it's metastatic disease that most often kills patients, not the original primary disease," Pantziarka explains.

"It may also be that diclofenac may have actions which synergise with the latest generation of checkpoint inhibitors -- the combination of the latest drugs in the anticancer armoury with some of the oldest is especially exciting."


---


Diclofénac, un anti-douleur commun, a d'importantes propriétés anti-cancer, selon des chercheurs d'un projet en oncologie pour trouver des nouveaux emplois à de vieux médicaments.

"The Repurposing Drugs in Oncology" (redo), une collaboration internationale entre le Fonds Anticancer, la Belgique et des États-Unis a trouvé que les médicaments non-cancéreux existants et largement utilisés peuvent représenter une source relativement inexploitée de nouvelles thérapies pour le cancer.

Leur enquête sur le diclofénac a été publiée dans la revue à accès ouvert ecancermedicalscience.
Comme d'autres médicaments examinés par le projet de refaire, le diclofénac est pas cher et facilement accessible - et comme il est déjà présent dans de nombreux cabinets de médecine, il a été soigneusement testé.

Le diclofénac est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien bien connu et largement utilisé (AINS) utilisé pour traiter la douleur dans des conditions telles que la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que la migraine, la fièvre, la goutte aiguë et de la douleur post-opératoire. Il est disponible sous forme de médicament générique et est une valeur sur le plan du rendement versus le coût.

Les AINS ont montré des résultats prometteurs dans la prévention du cancer, mais il est maintenant plus évident que de tels médicaments peuvent être utiles dans le traitement du cancer. Par exemple, le diclofénac pris en association avec d'autres traitements, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, peut améliorer leur efficacité.

Les chercheurs ont examiner la littérature et croient qu'il ya suffisamment de preuves pour lancer des essais cliniques sur l'utilisation du diclofénac dans le traitement du cancer.

"Il est encore un peu surprenant qu'il y ait encore tant de choses que nous ne comprenons pas comment la plupart des médicaments standard, que nous utilisons tous les jours, comme le diclofénac, fonctionne», dit-auteur de l'étude pan Pantziarka, Ph.D., membre du projet de REDO. "Mais plus nous apprenons, plus nous pouvons voir que ces médicaments sont des agents à cibles multiples avec des effets intéressants et utiles sur de multiples voies d'intérêt en oncologie."

Étant donné les multiples mécanismes d'action du diclofénac, en particulier par rapport à l'angiogenèse et le système immunitaire, il se pourrait bien que ce soit un médicament avec un énorme potentiel pour traiter le cancer, en particulier lorsqu'il est administré pendant la période périopératoire.

coupant les risques de métastases post-chirurgicales grâce à l'utilisation de médicaments comme le diclofénac peut représenter une grande victoire dans la lutte contre le cancer, disent les auteurs.
"Après tout, c'est une maladie métastatique qui tue le plus souvent les patients, pas la maladie primaire d'origine», explique Pantziarka.

"Il se peut aussi que le diclofénac puisse avoir des actions qui en synergie avec la dernière génération d'inhibiteurs de point de contrôle - la combinaison des derniers médicaments dans l'arsenal anticancéreux avec certains des plus anciens est particulièrement passionnant."

Dec. 11, 2009 — A never-approved drug developed to prevent the death of nerve cells after a stroke can efficiently kill cancer cells while keeping normal cells healthy and intact, an international team led by a Tel Aviv University researcher is reporting in the journal Breast Cancer Research.

Un médicament développé pour préserver les cellules nerveuses après un AVC mais jamais approuvé peut tuer efficacement les cellules cancéreuses tandis qu'ils gardent les cellules non-cancéreuses en bonne santé.

Prof. Malka Cohen-Armon of TAU's Sackler School of Medicine found that the stroke drug -- a member of a family of phenanthridine derivatives developed by an American drug company -- worked to kill cancer in mice which had been implanted with human breast cancer cells.

Le médicament a réussi a tuer les cellules cancéreuses du implantées sur une souris.

"Not only did the drug kill the cancer, but when we investigated normal cells, we discovered that they'd reacted as though they hadn't come in contact with the drug," says Prof. Cohen-Armon. "This is the result we were hoping for. If human trials go well, we could have an entirely new class of drugs in our hands for the fight against cancer."

"Non seulement le médicament a tué les cellules cancéreuses mais les cellules normales ont réagi comme si elles n'avaient jamais été en contact avec le médicament. Si les essais sur les humains vont bien, nous espérons avoir une toute nouvelle classe de médicaments pour combattre le cancer."

Stopping the deadly cycle of cancer cell growth

The immediate results of the study were only one of the promising findings in her research, she notes. The team also discovered a molecular mechanism in the cell cycle that can be arrested only in human cancer cells. This cell cycle arrest, they report, causes the cancer cells to die without affecting normal human cells.
"We've found a molecular triggering mechanism in cancer cells that, when set off, causes the cancer cells to die -- they just stop multiplying and die within 48 to 72 hours. Normal, healthy body cells are only temporarily arrested by the same mechanism -- they overcome this cell cycle arrest within 12 hours and continue to proliferate in the presence of the drug as normal un-treated cells," says Prof. Cohen-Armon. "All the human cancer cells we tested seemed to succumb to this compound."

"Nous avons trouvé un mécanisme moléculaire chez les cellules cancéreuses qui, lorsqu'il est arrêté, amène les cellules à mourir. Elles arrêtent de se multiplier et de mourir en dedans de 48 à 72 heures. Les cellules normales sont arrêtées par le même mécanisme mais elle réussissent à le vaincre en dedans de 12 heures et continuent à proliférer en présence du médicament comme les cellules non-traitées. Toutes les cellules cancéreuses que nous avons testé semblent succomber à cette molécule."  

She adds that, even if this particular drug doesn't reach the market to fight against cancer, an entirely new class of drugs might be built around mechanism the team has revealed.
Different strokes

The stroke drug was initially developed to prevent nerve cell death during inflammation and tissue damage in the brain after stroke. However, in pre-clinical studies, American researchers found that these compounds didn't work as well as they'd hoped. Today they are used only for research purposes in laboratory settings.

"The compound we used," says Prof. Cohen-Armon, "presented no traces of toxicity in mice. With this compound, we were able to show how one of the many molecular mechanisms regulating the cell cycle can be targeted, and the proliferation of cancer cells halted." The team is currently working to identify all the regulatory mechanisms involved in this specific process and hope that, in better understanding the science, they might point the way to a new class of anti-cancer drugs.

Her research team was joined by Asher Kastiel, a Ph.D. student from Prof. Shai Izraeli's team working at the Chaim Sheba Medical Center, and the veterinarian Dr. David Castel. All the experiments conform with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals published by the National Institutes of Health in the United States.