Bloquer certaines enzymes ou protéines ralentiraient la croissance du cancer

Scientists at the University of Würzburg have generated new insights into the intricate molecular underpinnings of ubiquitin signaling. Their results may provide new avenues for cancer therapy.

The small protein ubiquitin regulates a plethora of physiological and pathophysiological processes in the human body. It lives up to its name quite literally by being ubiquitous, both in terms of its abundance and its far-reaching regulatory impact. How ubiquitin exerts its diverse functions is intensely studied all over the world. Finding answers to this question is essential to exploit the ubiquitin system efficiently for therapeutic purposes. Researchers from Würzburg have taken a key step towards this goal. Their results reveal new ways of regulating a ubiquitin ligase.

Enzymes that determine a protein's fate

"Ubiquitin ligases are enzymes that decorate cellular target proteins with ubiquitin and thus determine the fate of these target proteins," says Dr. Sonja Lorenz, senior author on the study. Ubiquitin can act as a "molecular postal code" that can guide target proteins to specific locations in the cell, lead them to serve distinct functions, carry molecular signals, integrate into large complexes, or even be destroyed.

Sonja Lorenz heads a research group at the Rudolf Virchow Center for Experimental Biomedicine at the University of Würzburg. Her team and colleagues study a particular ubiquitin ligase, HUWE1, that has been ascribed key roles in tumor formation and is considered a promising, yet unexploited cancer-therapeutic target. Their new results on the molecular mechanism of HUWE1 are reported in the journal eLife.

Divide and rule: breaking down a protein giant

With almost 4,400 amino acids HUWE1 is an extremely large protein. Its three-dimensional structure, for the most part, is unknown. "The enormous size of HUWE1 and its flexibility present a considerable challenge for structural biologists," says Sonja Lorenz. To get a handle on the protein giant, her research team followed the ancient Roman principle "divide et impera -- divide and rule" and has initially determined the atomic structure of a portion of HUWE1 using X-ray crystallography.

This structure reveals a new and intriguing feature of HUWE1: Two HUWE1 molecules can pair up to form a complex known as a "dimer," thereby shutting down their enzymatic activities.

Imbalances with consequences

How does the cell prevent HUWE1 from forming dimers when the enzyme needs to be active? The Würzburg researchers also provide an answer to this question: HUWE1 exists in a fine-tuned balance of inactive dimers and single, active molecules. "Various cellular factors can regulate this balance," says Sonja Lorenz.

The tumor suppressor protein p14ARF is one such factor. It inhibits HUWE1, but is frequently lost in cancer cells. The new study provides the first mechanistic explanation of how p14ARF inhibits HUWE1. "The effects of p14ARF on the structure and activity of HUWE1 are extremely exciting," says Sonja Lorenz. "They open up a range of possibilities to manipulate HUWE1 activity that we are following up on."

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Les scientifiques de l'Université de Würzburg ont généré de nouveaux aperçus sur les fondements moléculaires complexes de la signalisation de l'ubiquitine. Leurs résultats peuvent fournir de nouvelles avenues pour le traitement du cancer.

La petite protéine ubiquitine régule une pléthore de processus physiologiques et physiopathologiques dans le corps humain. Elle est à la hauteur de son nom tout à fait littéralement en étant omniprésente, à la fois en termes de son abondance et son impact réglementaire de grande envergure. Comment l'ubiquitine exerce ses diverses fonctions est intensément étudié dans le monde entier. Trouver des réponses à cette question est essentiel pour exploiter efficacement le système ubiquitine à des fins thérapeutiques. Des chercheurs de Würzburg ont franchi une étape clé vers cet objectif. Leurs résultats révèlent de nouvelles façons de réguler une ubiquitine ligase.

Enzymes qui déterminent le destin d'une protéine

«Les ligases ubiquitines sont des enzymes qui décorent les protéines cibles cellulaires avec l'ubiquitine et ainsi déterminent le sort de ces protéines cibles», dit le Dr Sonja Lorenz, auteur principal de l'étude. L'ubiquitine peut agir comme un «code postal moléculaire» qui peut guider les protéines cibles vers des endroits spécifiques de la cellule, les amener à servir des fonctions distinctes, à transporter des signaux moléculaires, à s'intégrer dans de grands complexes ou même à être détruits.

Sonja Lorenz dirige un groupe de recherche au Centre Rudolf Virchow pour la biomédecine expérimentale de l'Université de Würzburg. Son équipe et ses collègues étudient une ubiquitine ligase particulière, HUWE1, à qui a été attribuée des rôles clés dans la formation de tumeurs et est considérée comme une cible thérapeutique du cancer prometteuse, mais non exploitée. Leurs nouveaux résultats sur le mécanisme moléculaire de HUWE1 sont rapportés dans la revue eLife.

Diviser et régner: briser un géant de protéines

Avec près de 4 400 acides aminés, HUWE1 est une protéine extrêmement importante. Sa structure tridimensionnelle, pour la plus grande part, est inconnue. «La taille énorme de HUWE1 et sa souplesse représentent un défi considérable pour les biologistes structurels», explique Sonja Lorenz. Pour se faire une idée du géant des protéines, son équipe de recherche a suivi l'ancien principe romain «divide et impera - diviser et régner» et a d'abord déterminé la structure atomique d'une portion de HUWE1 en utilisant la cristallographie aux rayons X.

Cette structure révèle une nouvelle et intrigante caractéristique de HUWE1: Deux molécules HUWE1 peuvent s'accoupler pour former un complexe appelé «dimère», mettant ainsi un terme à leurs activités enzymatiques.

Les déséquilibres avec conséquences

Comment la cellule empêche-t-elle HUWE1 de former des dimères lorsque l'enzyme doit être active? Les chercheurs de Würzburg fournissent également une réponse à cette question: HUWE1 existe dans un équilibre bien ajusté de dimères inactifs et de molécules actives simples. «Divers facteurs cellulaires peuvent réguler cet équilibre», dit Sonja Lorenz.

La protéine suppresseur de tumeur p14ARF est un tel facteur. Il inhibe HUWE1, mais est fréquemment perdu dans les cellules cancéreuses. La nouvelle étude fournit la première explication mécaniste de la façon avec laquelle p14ARF inhibe HUWE1. «Les effets de p14ARF sur la structure et l'activité de HUWE1 sont extrêmement excitants», dit Sonja Lorenz. "Ils ouvrent une gamme de possibilités pour manipuler l'activité HUWE1 que nous suivons."

An international team led by researchers from the Technion-Israel Institute of Technology's Rappaport Faculty of Medicine and the Technion Integrated Cancer Center (TICC) has discovered a biological pathway that plays an important role in tumor development. Published in Cell Reports, the findings could lead to cancer-fighting drugs that work by shortening the half-life of select cancer-promoting proteins known as oncoproteins.

As a rule, oncoproteins are short-lived, and play regulatory roles in "normal" (non-transformed) cells. But in cancer cells, they display enhanced stability, which gives cancer cells a longer life span. They also increase the aggressiveness of the cancer cells, which leads to tumor progression.

Led by Technion Associate Professor Amir Orian, the researchers found that RNF4 (a ubiquitin enzyme first detected in fruit flies, and later in human cancer cells) binds to these oncogenic proteins and provides them with a stabilizing structure. RNF4 itself is not an oncogenic protein, but oncogenic proteins and cancer cells are highly dependent on it.

"We have demonstrated that removing RNF4 leads to the death of the cancer cell, and hence the potential application of the discovery: the development of drugs that will inhibit the activity of RNF4 and significantly shorten the half-life of oncogenic proteins even in scenarios in which they are abnormally stabilized, thus indirectly eliminating the cancer cell," said Prof. Orian.

The researchers found an increased level of RNF4 in 30% of patients with colon cancer, and a link between that increase and reduced life expectancy in a group of breast cancer patients. Preliminary results from their lab also support the notion that RNF4 has essential roles in other types of cancer.

A twist in the ubiquitin system: from degradation and stabilization

One surprising twist to the team's findings is the role played by the ubiquitin system, which is best known as being responsible for the degradation of regulatory and damaged proteins. In this case, said Orian, it does the exact opposite -- it stabilizes the cancer proteins and prevents their degradation.

Prof. Orian, a graduate of the Technion Faculty of Medicine's MD/PhD program, studied the ubiquitin system as part of his doctoral work under Distinguished Professor Aaron Ciechanover. Prof. Ciechanover won the 2004 Nobel Prize in Chemistry, together with his Technion colleague Prof. Avram Hershko, and Prof. Irwin Rose from the University of California, for the discovery of the ubiquitin system.

This system, one of the most important and vital control systems in the body, attaches a "death tag" (ubiquitin) to regulatory proteins or damaged proteins. In many cases ubiquitin tagging targets these proteins for degradation with proteasome, a multi-protein complex that operates as a protein crusher. But in this case, RNF4 and the ubiquitin system generate a unique "stabilizing" tag.

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Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de la Faculté de médecine Rappaport Technion-Israël et du Centre de cancérologie intégrée Technion (TICC) a découvert une voie biologique qui joue un rôle important dans le développement des tumeurs. Publié dans Cell Reports, les résultats pourraient conduire à la lutte contre le cancer des médicaments qui fonctionnent en raccourcissant la demi-vie de certaines protéines favorisant le cancer connu sous le nom d'oncoprotéines.

En règle générale, les oncoprotéines sont de courte durée et jouent un rôle régulateur dans les cellules «normales» (non transformées). Mais dans les cellules cancéreuses, ils affichent une stabilité accrue, ce qui donne aux cellules cancéreuses une durée de vie plus longue. Ils augmentent également l'agressivité des cellules cancéreuses, ce qui conduit à la progression tumorale.

Dirigés par le Professeur Associé Technion Amir Orian, les chercheurs ont découvert que le RNF4 (une enzyme ubiquitine détectée pour la première fois chez les mouches des fruits et plus tard dans les cellules cancéreuses humaines) se lie à ces protéines oncogènes et leur confère une structure stabilisatrice. Le RNF4 lui-même n'est pas une protéine oncogène, mais les protéines oncogènes et les cellules cancéreuses en dépendent fortement.

"Nous avons démontré que l'élimination de la RNF4 conduit à la mort de la cellule cancéreuse, et donc l'application potentielle de la découverte: le développement de médicaments qui inhiberont l'activité de RNF4 et de raccourcir considérablement la demi-vie des protéines oncogènes, même dans des scénarios en Dont ils sont anormalement stabilisés, éliminant ainsi indirectement la cellule cancéreuse ", a déclaré le Professeur Orian.

Les chercheurs ont trouvé un niveau accru de RNF4 chez 30% des patients atteints de cancer du , et un lien entre cette augmentation et la réduction de l'espérance de vie chez un groupe de patients atteints de cancer du . Les résultats préliminaires de leur laboratoire appuient également la notion que RNF4 a des rôles essentiels dans d'autres types de cancer.

Une torsion dans le système ubiquitine: de la dégradation et de la stabilisation

Un aspect surprenant des résultats de l'équipe est le rôle joué par le système ubiquitine, qui est le plus connu comme étant responsable de la dégradation des protéines réglementaires et endommagées. Dans ce cas, dit Orian, il fait exactement le contraire - il stabilise les protéines du cancer et empêche leur dégradation.

Prof. Orian, diplômé du programme MD / PhD de la Faculté de Médecine Technion, a étudié le système d'ubiquitine dans le cadre de son travail de doctorat sous le professeur Aaron Ciechanover. Le professeur Ciechanover a remporté le prix Nobel de chimie 2004 avec son collègue Technion Avram Hershko et le professeur Irwin Rose de l'Université de Californie pour la découverte du système ubiquitine.

Ce système, l'un des systèmes de contrôle les plus importants et vitaux dans le corps, attache un «marque de mort» (ubiquitine) aux protéines régulatrices ou protéines endommagées. Dans de nombreux cas, le marquage à l'ubiquitine cible ces protéines pour la dégradation avec le protéasome, un complexe multi-protéine qui fonctionne comme un broyeur de protéines. Mais dans ce cas, RNF4 et le système ubiquitine génèrent une étiquette "stabilisatrice" unique.

Scientists from the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) have uncovered the unique mechanism of a powerful natural product with wide-ranging antifungal, antibacterial, anti-malaria and anti-cancer effects.

The new study, published online ahead of print by the journal Nature Communications, sheds light on the natural small molecule known as borrelidin.

"Our study may help the rational design of compounds similar to borrelidin with a range of useful applications, particularly in cancer," said Min Guo, a TSRI associate professor who led the study.

Powerful Medicines

Guo and his colleagues were interested in borrelidin, because it inhibits a specific type of enzyme known as threonyl-tRNA synthetase (ThrRS), ultimately impeding protein synthesis.

Compounds similar to borrelidin have been used as treatments for microbial infections. For example, the natural product mupirocin is approved as a topical treatment for bacterial skin infections and febrifugine (the active component of the Chinese herb Chang Shan (Dichroa febrifuga Lour)) has been used for treating malaria-induced fever for nearly 2,000 years.

Previous studies from the collaborator Professor Christopher S. Francklyn of the University of Vermont College of Medicine and others have shown that borrelidin impedes angiogenesis, the growth of new blood vessels critical for the spread of malignant tumors, as well as increasing apoptosis in certain types of leukemia.

"It is probably the most potent tRNA synthetase inhibitor on Earth,"said Research Associate Pengfei Fang, co-first author of the study and member of the Guo lab at Scripps Florida. "It is also the earliest known tRNA synthetase inhibitor, discovered in 1966 -- just a few years after people learned the existence of tRNA synthetase and genetic code."

Research Associate Xue Yu, also co-first author of the study and a member of the Guo lab, emphasized, "While little is known about how borrelidin works, the fairly widespread use of these types of inhibitors highlights their tremendous potential in a number of medical applications."

Winning at Musical Chairs

In the new study, the scientists set out to conduct a detailed structural and functional analysis of the binding of borrelidin to both human and bacterial (E. coli) ThrRS in the hope of identifying its unique mechanism.

The researchers succeeded, and the new study shows for the first time that borrelidin occupies four distinct subsites on both the bacterial and human tRNA synthetase, including all three subsites for its normal binding substrates and an extra one that is created when the compound binds. In this way, borrelidin crowds out all natural partners that would otherwise bind those sites and fuel the process of protein synthesis.

In that sense, borrelidin more or less wins the game of molecular musical chairs by taking over everyone's seat well before the music starts, even including the aisles.

Because each of the subsites is essential for its activity, the fact that borrelidin occupies four subsites within ThrRS, an apparent inhibitory overkill, was a quite surprise, and indeed accounts for its potency as validated by further experiments done in both in vitro and in cells.

"This has never been seen in any other tRNA synthetase inhibitors, including the ones sold as medicines," said Guo. "This finding establishes a new inhibitor class and highlights the striking design of this natural compound that inhibits tRNA synthetases in two of the three kingdoms of life."

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Les scientifiques du campus de la Floride de The Scripps Research Institute (IRST) ont découvert le mécanisme unique d'un produit naturel puissant avec de grands effets antifongiques, antibactériens, anti-paludismes et anti-cancers.

La nouvelle étude, publiée en ligne avant impression par la revue Nature Communications, jette la lumière sur la petite molécule naturelle connue sous le nom borrélidine.

«Notre étude peut aider à la conception rationnelle de composés semblables à la borrélidine avec une gamme d'applications utiles, en particulier dans le cancer", a déclaré Guo Min, professeur agrégé IRST qui a dirigé l'étude.

Médicaments puissants

Guo et ses collègues se sont intéressés à la borrélidine, car il inhibe un type spécifique de l'enzyme connue sous le nom thréonyl-ARNt synthétase (ThrRS), empêchant en fin de compte la synthèse des protéines.

Des composés semblables à la borrélidine ont été utilisés comme traitements pour les infections microbiennes. Par exemple, la mupirocine de produit naturel est approuvé comme traitement topique pour les infections cutanées bactériennes et fébrifugine (le composant actif de la plante chinoise Chang Shan (Dichroa febrifuga Lour)) a été utilisé pour traiter la fièvre induite paludisme pendant près de deux mille années.

Des études antérieures du collaborateur le professeur Christopher S. Francklyn de l'Université du Vermont College of Medicine et d'autres ont montré que borrélidine entrave l'angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins critique pour la propagation des tumeurs malignes, ainsi que d'accroître l'apoptose dans certains types de la leucémie.

"C'est probablement le plus puissant inhibiteur de ARNt synthétase sur la Terre», a déclaré la recherche Pengfei associé Fang, co-premier auteur de l'étude et membre du laboratoire Guo au Scripps Florida. "Il est également le premier inhibiteur connue ARNt synthétase, découvert en 1966 - seulement quelques années après que les gens ont appris l'existence de l'ARNt synthétase et le code génétique."

La recherche de Xue Yu, également co-premier auteur de l'étude et membre du laboratoire Guo, a souligné, "Bien peu est connu sur la façon donc borrélidine œuvre, l'utilisation assez répandue de ces types d'inhibiteurs souligne leur énorme potentiel dans un certain nombre de applications médicales ».

Gagner au Chaises musicales

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont entrepris de procéder à une analyse structurale et fonctionnelle détaillée de la liaison de borrélidine à ThrRS humaines et bactériennes (E. coli) dans l'espoir d'identifier son mécanisme unique.

Les chercheurs ont réussi, et la nouvelle étude montre pour la première fois que borrélidine occupe quatre sous-sites distincts à la fois sur l'ARNt synthétase bactérienne et humaine, y compris les trois sous-sites pour ses substrats liaison normale et un supplémentaire qui est créé lorsque le composé se lie. De cette façon, la borrélidine bat tous les partenaires naturels qui auraient autrement occuper ces sites et alimenter le processus de synthèse des protéines.

En ce sens, la borrélidine a gagné plus ou moins dans le jeu de chaises musicales moléculaires en reprenant le siège de tout le monde bien avant le début de la musique, y compris même les allées.

Parce que chacun des sous-sites est essentielle pour son activité, le fait que borrélidine occupe quatre sous-sites dans ThrRS, une overdose d'inhibition apparente, était une très grande surprise, et représente en effet sa puissance qui est validée par d'autres expériences effectuées à la fois in vitro et dans les cellules .

"Cela n'a jamais été vu dans d'autres inhibiteurs de ARNt synthétase, y compris ceux vendus en tant que médicaments," a dit Guo. "Cette découverte établit une nouvelle classe d'inhibiteurs et met en évidence la conception frappant de ce composé naturel qui inhibe ARNt synthétases dans deux des trois règnes de la vie."

Recent studies showing acid ceramidase (AC) to be upregulated in melanoma, lung and prostate cancers have made the enzyme a desired target for novel synthetic inhibitor compounds. This week in Angewandte Chemie, scientists with UC Irvine School of Medicine and the Italian Institute of Technology describe the very first class of AC inhibitors that may aid in the efficacy of chemotherapies.

AC, which is encoded by the ASAH1 gene, plays an important role in the regulation of cell fate, setting the balance between pro-aging/death and pro-life signals. Mutations in the ASAH1 gene have been associated with a lysosomal storage disorder called Farber disease and with spinal muscular atrophy.

In their Angewandte Chemie study, UC Irvine's Daniele Piomelli -- the Louise Turner Arnold Chair in the Neurosciences -- and colleagues present a potent and systematically active small-molecule inhibitor of intracellular AC.

In in vivo studies, the team found that inhibiting AC with their novel compound tilts the balance between pro-aging/death and pro-life chemical signals, favoring the former at the expense of the latter.

"We hope that AC inhibitors may be one day used as 'chemosensitizers' -- drugs that enhance the cancer-killing power of anti-tumoral drugs," said Piomelli, a professor in the Department of Anatomy & Neurobiology who also is affiliated with UC Irvine Chao Family Comprehensive Cancer Center.

"The new chemical scaffold we published is a promising starting point for the development of novel therapeutic agents, and we aim to pursue its further pharmaceutical development."

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Des études récentes montrant que l'acide céramidase (AC) qui est régulée à la hausse dans les cancers du mélanome , du et de la ont rendu l'enzyme, une cible souhaitée pour de nouveaux composés inhibiteurs de la synthèse. Cette semaine dans la revue Angewandte Chemie, des scientifiques décrivent la première classe des inhibiteurs de CA qui peuvent aider à l'efficacité des chimiothérapies.

L'AC, qui est codée par le gène ASAH1, joue un rôle important dans la régulation du destin cellulaire, le réglage de la balance entre les signaux pro-vieillissement/mort et pro-vie. Des mutations dans le gène ASAH1 ont été associées à un trouble de surcharge lysosomale appelée maladie de Farber et de l'atrophie musculaire spinale.

Dans leur étude Angewandte Chemie, des scientifiques présentent un petite molécule inhibitrice puissante et active systématiquement sur l'AC intracellulaire.

Dans les études in vivo, l'équipe a constaté que l'inhibition de AC avec leur nouveau composé fait pencher la balance entre les signaux chimiques pro-vie pro-vieillissement / mort, et favoriser les premiers au détriment des seconds.

"Nous espérons que les inhibiteurs de AC peuvent être un jour utilisé comme« chimiosensibilisants »- les médicaments qui augmentent la puissance de cancer qui tue des médicaments anti-tumoraux», a déclaré Piomelli, professeur au Département d'anatomie et de neurobiologie qui est également affilié à l'UC Irvine Chao famille Comprehensive Cancer Center.

"Le nouveau échafaudage chimique que nous avons publié est un point de départ prometteur pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques, et nous visons à poursuivre son développement pharmaceutique."

July 9, 2012 — Investigators reporting in the July issue of the Cell Press journal Cancer Cell have found that blocking a fundamental process deep within cancer cells can selectively kill them and spare normal cells.

Les chercheurs ont découvert que bloquer un processus fondamental profondément enfoui dans la cellules cancéreuses peut tuer sélectivement celles-ci tout en épargnant les cellules saines.

For more than a century, clinicians have known that abnormalities of the nucleolus -- a small, rounded mass within the cell nucleus -- can be diagnostic for cancer. The nucleolus is where certain genes are read to form the components of ribosomes, the cellular machines that make proteins. While abnormalities in the nucleolus are known to be diagnostic for cancer, researchers have wondered whether they are required for cells to become malignant.

Depuis plus d'un siècle, les docteurs savent que les anormalités du "nucleolus", une petite masse enroulé dans le noyau de la cellule, pouvait signifier le cancer. Ce nucléolus est situé ou certaines gènes sont lus pour former les ribosomes, c'est la machine cellulaire qui fait les protéines. Même si on savait que des anormalités dans le nucléus signifiait le cancer, les chercheurs se demandaient si ces anormalités étaient nécessaires à la cellule pour devenir cancéreuse.

Now investigators have provided definitive evidence that accelerated reading of ribosomal genes is responsible for causing abnormal nucleoli and is necessary for the survival of cancer cells. They also show that blocking this accelerated reading in mice can set off a cascade of events that cause lymphoma and leukemia cells to die while sparing normal cells.

Maintenant les chercheurs ont fourni des preuves qu'une lecture accélérée des gènes ribosomaux est responsable des anormalités dans le nucléolus et que c'est nécessaire à la survie de la cellule cancéreuse. Ils ont aussi montré que bloquer cette lecture accéléré chez la souris met en place une cascade d'évènements qui fait mourir les cellules qui causent le lymphome et la leucémie tout en épargnant les cellules saines.

"The work in this study demonstrates that cancer cells are far more dependent on their ability to make ribosomes than normal cells. Critically, we demonstrate that selective inhibition of the enzyme, RNA polymerase I, that's responsible for synthesizing the major ribosomal components can be used to selectively kill cancer cells while leaving normal cells untouched," says senior author Dr. Ross Hannan, of the Peter MacCallum Cancer Centre in Australia. Previously, it was assumed that the ability to make ribosomes would be equally important to normal and cancer cells.

L'étude montre que les cellules cancéreuses sont beaucoup plus dépendantes de leur capacité à faire des ribosomes que les cellules normales. Nous avons démontré qu'une inhibition sélective de l'enzyme, ARN polymerase I, qui est responsable pour la synthèse du composant majeur du ribosome peut être utilisée pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses et laisser les cellules normales intouchées. Auparavant on pensait que la capacité de faire des ribosomes était également importante pour les cellules saines et les cellules cancéreuses

The findings suggest that selective inhibitors of RNA polymerase I may be effective therapeutics for the treatment of human cancers. Based on the findings in this study, investigators will study one such inhibitor, Cylene Pharmaceuticals' CX-5461, in clinical trials at the Peter MacCallum Cancer Centre later this year.

Ces découvertes suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de la polymérase I ARN pourrait être efficace pour le traitement des cancers humains. Basé sur cette découverte, les chercheurs vont étudier un tel inhibiteur, le CX-5461 dans des essais cliniques plus tard cette année.

(Apr. 12, 2012) — Researchers at the Hospital de Mar Research Institute (IMIM) have discovered that the protein LOXL2 has a function within the cell nucleus thus far unknown. They have also described a new chemical reaction of this protein on histone H3 that would be involved in gene silencing, one of which would be involved in the progression of breast, larynx, lung and skin tumours.

Les chercheurs ont découvert que la protéine LOXL2 a une fonction dans le noyeau qui était resté inconnue jusqu'à maintenant. Ils ont aussi décrit une nouvelle réaction chimique de cette protéine avec histone H3 qui serait impliqué dans la mise hors service du gène qui serait impliqué dans la progression des tumeurs du du larynx du et de la

(Apr. 15, 2011) — An enzyme essential for DNA replication and repair in humans works in a way that might be exploited as anti-cancer therapy, say researchers at The Scripps Research Institute and Lawrence Berkeley National Laboratory.

Une enzyme essentielle à la réplication et à la réparation de l'ADN chez l'homme fonctionne d'une manière qui pourrait être exploité en tant que thérapie anti-cancer, affirment des chercheurs de l'Institut de recherche Scripps et du Lawrence Berkeley National Laboratory.

The research, published in the April 15, 2011 issue of the journal Cell, focused on a member of a group of enzymes called flap endonucleases, which are essential to the life of a cell. The findings show new, clearly defined crystal structures of the enzyme FEN1 in action -- demonstrating it functions in a way opposite to accepted dogma.

La recherche, publiée dans le 15 avril 2011 numéro de la revue Cell, est axée sur un membre d'un groupe d'enzymes appelées endonucléases de rabat, qui sont essentiels à la vie d'une cellule. Les résultats montrent de nouvelles structures de cristaux clairement définies de l'enzyme FEN1 en action et qui démontre que sa fonction peut agir d'une manière contraire au dogme accepté.

"This work represents a seminal advance in the understanding of FEN1," said team leader John Tainer, professor and member of the Skaggs Institute for Chemical Biology at Scripps Research and senior scientist at Lawrence Berkeley National Lab. "The research produced very accurate structures showing DNA before and after being cut by FEN1 activity, providing a basis for understanding a whole superfamily of enzymes that must cut specific DNA structures in order for DNA to be replicated and repaired."

«Ce travail représente une avancée déterminante dans la compréhension de FEN1", a déclaré le chef d'équipe John Tainer :"La recherche a produit des structures très précises montrant l'ADN avant et après avoir été coupé par l'activité de FEN1, en fournissant une base pour comprendre une superfamille d'enzymes qui doivent réduire les structures d'ADN spécifiquement pour que l'ADN soit répliqué et réparé."

This superfamily includes important targets for the development of new cancer interventions, Tainer added. Many cancers show high levels of FEN1 expression, which in some cases is correlated to tumor aggression. For these cases, FEN1-specific inhibitors may have chemotherapeutic potential.

Cette superfamille d'enzymes comprend des cibles importantes pour le développement de thérapies anti-cancer. Beaucoup de cancers présentent un niveau élevé d'expression FEN1, qui, dans certains cas est corrélé à l'agressivité tumorale. Pour ces cas, les inhibiteurs spécifiques FEN1 peuvent avoir un potentiel chimiothérapeutique.

"A better understanding of FEN1 structure and function may have long-term positive benefits to human health," noted co-author Andy Arvai, a scientific associate at Scripps Research.

Working rapidly with exquisite precision

In order for DNA to replicate, it has to unwind its double helix, which is formed out of two strands of amino acids coiled together. This unwinding is done by a replication fork whereby the two strands are separated. These strands, which form two branching prongs of the replication fork, serves as a template for production of a new complementary strand.

That task is fairly straightforward on what is known as the "leading" of the two strands. The replication fork moves along from the so-called 3' (three prime) end to the 5' (five prime) end, and DNA polymerase synthesizes a 5' to 3' complementary strand.

But because the two strands are anti-parallel, meaning they are oriented in opposite directions, the work of DNA polymerase, which can only work in the 5' to 3' direction, is more difficult on the so-called lagging strand. This strand needs to be replicated in pieces, which are known as Okazaki fragments, located near the replication fork. These fragments include a "primer," a strand of RNA that serves as a starting point for DNA synthesis.

This is where FEN1 comes in -- it removes that RNA primer on the 5' flap, which occurs every 100 base pairs or so on the lagging strand, said Tainer. It's an enormous job that has to be done rapidly and accurately in order to glue the ends of replicated DNA on the lagging strand together to eventually provide an intact chromosome. "To replicate one DNA double helix in one cell you have to cut off a 5' flap so that you don't have one base pair too many or one base pair too few, and you have to do this accurately with 50 million Okazaki primers in each cell cycle," Tainer said. "It has always been a mystery as to how FEN1 can precisely cut this flap so efficiently and so rapidly. It's an amazing, efficient molecular machine for precisely cutting DNA."

To determine what FEN1 looked like in action, Arvai led the difficult but ultimately successful effort to grow crystals of the human FEN1 protein bound to DNA. The team then used X-ray crystallography to determine the atomic structure of the complex. Using Lawrence Berkeley National Laboratory's Advanced Light Source beamline, called SIBYLS, the scientists solved three different crystal structures.

The end result was a highly detailed and accurate model showing the structures of DNA before and after being cut by FEN1.

Earlier crystal structures suggested that FEN1 first grabs onto the flap of the 5' single stranded DNA, slides down to the joint where DNA is duplicated, and cuts and patches the primer there. But the new study found that, in fact, FEN1 binds, bends, frays, and then cuts the DNA.

"It binds duplex DNA, bends it into a single-stranded DNA right at the flap, flips out two base pairs, and cuts between them," said Tainer. "This gives FEN1 very precise control -- a sophistication we had not expected."

Clues to cancer control

Researchers know that mutations in FEN1 can predispose humans to cancer growth because errors in flap removal can create unstable DNA that promotes cell growth and division. And studies in mice have shown that when one of two inherited FEN1 genes are knocked out, the mice are predisposed to cancer development if their DNA is damaged.

While other DNA repair systems can help compensate for FEN1 mistakes, or for missing FEN1 activity, "you need a lot of FEN1 for DNA repair and replication to work properly," Tainer said.

Même si d'autres systèmes de réparation de l'ADN peut aider à compenser le manque de FEN1, dans la réplication ou la correction, "il faut beaucoup de FEN1 pour réparer et répliquer l'ADN", a déclaré Tainer.

This suggests that, in tumors already missing one set of repair proteins, selectively inhibiting the function of FEN1 in rapidly replicating cells may prove to be an effective anti-cancer therapy. "The Achilles heel of cancer cells is defective DNA repair pathways," said Tainer, "because that makes them more sensitive to traditional therapies, such as chemotherapy and radiation. If cancer can't repair the damage these therapies do to tumors, they will die."

Ceci suggère que, dans les tumeurs manquant déja d'une série de protéines de réparation, inhiber sélectivement la fonction de FEN1 de refaire rapidement des cellules peut se révéler une thérapie efficace contre le cancer. "Le talon d'Achille des cellules cancéreuses sont les voies de réparation de l'ADN», a déclaré Tainer, "parce que c'est ce qui les rend plus sensibles aux traitements traditionnels, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie. Si le cancer ne peut pas réparer les dégâts de ces thérapies, les tumeurs vont mourir. "

This is the paradox of DNA repair: while a defect in DNA repair can cause cancer, knocking out a number of backup repair systems may make tumors vulnerable to anti-cancer therapies.

C'est le paradoxe de la réparation de l'ADN: tout défaut de réparation de l'ADN peut causer le cancer, mais frapper un certain nombre de systèmes de réparation de sauvegarde peut rendre le cancer vulnérable à des thérapies anti-cancer.

"My hope is that our finding of how FEN1 works mechanistically might provide a foundation for a next-generation cancer drug," said Tainer. "We need to cut as many lifelines as possible in cancer cells in order to provide an effective treatment."

"Mon espoir est que l'approfondissement de la façon dont fonctionne mécaniquement FEN1 pourrait fournir une base pour un médicament de seconde génération contre le cancer», a déclaré Tainer. «Nous avons besoin de couper le plus grand nombre possible de chemin de survie aux cellules cancéreuses afin de fournir un traitement efficace."

Cette recherche menée par l’Institute of Cancer Research (Londres), en laboratoire, sur des cellules de souris et sur des cellules humaines aurait identifié une protéine clé qui, bloquée, empêché la propagation de cellules de cancer du sein à d'autres organes et la formation de métastases. On parle d’une nouvelle cible pour un médicament révolutionnaire, inhibiteur de cette protéine, avec de grands espoirs de pouvoir l’utiliser prochainement en contexte clinique. Ces conclusions sont présentées dans l’édition avancée en ligne du 13 janvier 2011 de la revue scientifique et médicale Cancer Research.

Ces chercheurs ont analysé les cellules tumorales de femmes atteintes de cancer du sein dit HER négatif (à récepteurs d'œstrogènes négatifs). Ils ont constaté que la présence de quantités plus élevées d'une protéine appelée LOXL2 est associée à un pronostic moins favorable. Chez les souris, les chercheurs ont donc réduit le niveau de cette protéine, LOXL2, produite dans les cellules cancéreuses, par des techniques de génie génétique ou recours à un inhibiteur chimique. Ils constatent que cela ne modifie pas la vitesse de progression tumorale du cancer du sein, mais que cela réduit la propagation du cancer au foie et aux poumons.

Cette recherche préliminaire a été menée sur des cultures cellulaires humaines et de souris, ce qui pourrait limiter son intérêt direct pour l'homme et pourtant elle identifie une cible potentielle pour un nouveau traitement, qualifiés par les experts de «très prometteur». Les chercheurs se sont intéressés aux protéines qui peuvent être impliquées dans la propagation du cancer du sein à d'autres parties du corps.

La protéine appelée LOXL2, appartient à une famille de 5 protéines semblables, toutes impliquées dans la progression du cancer. Les cellules humaines de cancer du sein sont susceptibles de produire des niveaux élevés de cette protéine, identifiée à niveau élevé par d’autres études menées sur des tumeurs cancéreuses du sein.

Les chercheurs ont comparé le niveau de LOXL2 dans les tissus prélevés à partir de 295 tumeurs du sein comparés avec 13 échantillons de tissus normaux prélevés chez des femmes en bonne santé ayant une réduction mammaire. Ils ont identifié les tumeurs HER négatives (72) et mesuré leurs niveaux de LOXL2. Les lignées cellulaires à la fois des cellules cancéreuses humaines et des cellules cancéreuses de la souris présentent des niveaux élevés de LOXL2, et sont « récepteurs d'œstrogènes négatifs ».

En désactivant l'activité du gène LOXL2 dans les lignées de cellules cancéreuses, les chercheurs constatent que cela n’a aucun effet sur la vitesse de croissance –donc LOXL2 n'est pas nécessaire à la croissance tumorale- mais que l'inhibition de LOX2L réduit la propagation du cancer à d’autres organes : Les chercheurs suggèrent, que LOXL2 en revanche serait nécessaire aux stades précoces des métastases.

Conclusions : LOXL2 est associé à la propagation du cancer chez les patientes avec cancer du avec récepteurs des œstrogènes négatifs. Les niveaux de LOXL2 peuvent être prédicteurs de développement métastatique. Si LOXL2 n'est pas essentielle pour la croissance des tumeurs primaires, LOXL2 affecte la taille et le nombre de tumeurs formées dans d'autres organes. Compte tenu de ces résultats, les chercheurs suggèrent donc que des "inhibiteurs de LOXL2 » soient considérés dans le développement de nouvelles thérapies du cancer du sein métastatique".

Des scientifiques britanniques ont mis le doigt sur une enzyme qui joue un rôle déterminant dans l'apparition des métastases.

L'équipe de l'Institute of Cancer Research à Londres juge que cette enzyme, appelée LOXL2, pourrait servir de cible dans un traitement anticancer. Les travaux paraissent dans la revue Cancer Research.

Les chercheurs affirment dans leur article que 90 % des décès par cancer sont dus aux métastases.

Ils ont d'abord noté que chez des patientes atteintes du cancer du sein, un taux élevé de l'enzyme LOXL2 était lié à l'apparition de métastases et à un faible taux de survie.

Ils ont aussi observé que cette enzyme permet aux cellules cancéreuses de quitter la tumeur pour migrer vers d'autres organes.

Les chercheurs ont ensuite utilisé des produits chimiques et des anticorps pour bloquer l'activité de cette enzyme chez la souris. Ils sont parvenus à empêcher la dissémination du cancer par le sang dès son développement initial.

En plus d'un traitement, les chercheurs croient que cette enzyme pourrait servir à mesurer de façon plus précise le risque métastatique chez des patients atteints du cancer.

Un antibiotique connu pour ses fonctions immunosuppressives pourrait également ouvrir la voie au développement de nouveaux agents anti-cancéreux, selon cette recherche menée par des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de l'Indiana, financée par les U.S. NIH et dont les résultats ont été publiés dans l’édition du 28 janvier de la revue Chemistry and Biology.

L'étude a déterminé que ce composé, la tautomycetine, cible une enzyme appelée SHP2, qui joue un rôle important dans les activités de prolifération et de différenciation cellulaires. Il se trouve que les mutations de SHP2 sont également connues pour causer plusieurs types de leucémie et de tumeurs solides.

Les Prs. Zhong-Yin Zhang, et Robert A. Harris, président du Département de biochimie et de biologie moléculaire expliquent que leurs résultats sont encourageants, car SHP2 est membre d'une grande famille d'enzymes appelée protéines-tyrosines phosphatases (PTP), qui jouent un rôle important dans le processus de signalisation qui contrôle toutes les fonctions cellulaires essentielles. Le dérèglement de l'activité PTP a été associé à plusieurs maladies dont le cancer, le diabète et certains dysfonctionnements immunitaires. Mais il reste difficile de trouver des médicaments capables d'agir sur ces enzymes, dont les caractéristiques les ont fait définir comme «undruggable», explique le Dr Zhang.

"Nous avons donc identifié un composé naturel produit par les bactéries Streptomyces qui devrait servir de base pour le développement d'agents thérapeutiques pour la famille des PTP dont l’enzyme SHP2 responsable de la leucémie et d'autres cancers, qui jusque là étaient considérés comme non traitables », dit-il.

(Apr. 12, 2010) — A research team at the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, Sweden, has shown in a study that two closely related enzymes could be targets for the treatment of lung cancer. The discovery was made when the researchers blocked the production of the two enzymes in transgenic mice. This resulted in inhibition of cell growth, fewer tumours and greater survival among the mice.

Des chercheurs suédois ont montré que 2 enzymes pouvaient être bloquées pour le traitement du cancer du . La découverte a été faite lorsque les chercheurs ont bloqué ces enzymes sur une souris transgénique et que cela a résulté en arrêt de la croissance des cellules, en moins de tumeurs et plus de survie parmi les souris.

With many types of cancer, the growth and spread of tumours is stimulated by Ras and Rho proteins. For these proteins to function, they need to be modified by the closely related enzymes FT and GGT. A number of pharmaceutical companies have therefore developed substances that reduce the activity of these two enzymes with the aim of inhibiting the function of Ras and Rho proteins and so slowing the development of the disease.

pour plusieurs types de cancer, la croissance et les métastases sont stimulées par les protéines Ras et Rho. Pour ces protéines, elles ont besoin d'être modifiées par les enzymes Ft et GGT. Plusieurs compagnies pharmaceutiques ont développé des substances pour réduire l'activité de ces deux enzymes avec le but d'inhiber les fonctions de Ras et de Rho et de ralentir le développement de la maladie.