Bal101553

Glioblastoma (GBM) patients have limited treatment options. Cancer stem-like cells (CSLCs) contribute to GBM invasiveness and repopulation; hence, they represent promising targets for novel therapies. BAL101553 is a prodrug of BAL27862, a novel microtubule-destabilizing agent inhibiting tumor cell proliferation through activation of the Spindle Assembly Checkpoint, which is currently in Phase 1/2 clinical development. Broad anti-cancer activity has been demonstrated against human cancer models, including tumors refractory to conventional treatments. We have shown that overexpression of microtubule +End-binding 1-protein (EB1) correlates with GBM progression and poor survival. Here, we show that BAL27862 inhibits the growth of two GBM CSLCs. As EB1 is overexpressed in the CSLCs line GBM6, that display a high tumorigenicity and infiltrative pattern of migration in vivo, we investigated drug activity on GBM6 according to EB1 expression. BAL27862 inhibited migration and colony formation at sub-cytotoxic concentrations in EB1-expressing control cells (GBM6-sh0) but only at cytotoxic concentrations in EB1-down-regulated (GBM-shE1) cells. Three administrations of BAL101553 were sufficient to provoke an EB1-dependent survival benefit in tumor-bearing mice. Patterns of invasion and quantification of tumor cells in brain, demonstrated that GBM6-sh0 cells were more invasive than GBM6-shEB1 cells, and that the anti-proliferative and anti-invasive effects of BAL101553 were more potent in mice bearing control tumors than EB1-down-regulated tumors. This was associated with inhibition of stem-cell properties in the GBM6-sh0 model. Finally, BAL27862 triggered astrocytic differentiation of GBM6 in an EB1-dependent manner. These results support the potential of BAL101553 for GBM treatment, with EB1 expression as a predictive biomarker of response.

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Les patients avec un Glioblastome (GBM) ont des options de traitement limités. Les cellules semblables à des cellules souches cancéreuses (les CLSC) contribuent à l'invasivité du GBM et à sa repopulation; par conséquent, ils représentent des cibles prometteuses pour de nouvelles thérapies. BAL101553 est un promédicament de BAL27862, un nouvel agent  déstabilisateur de microtubules qui inhibe la prolifération des tumeurs par l'activation de la "broche" de Checkpoint, qui est actuellement en phase de développement clinique 1/2. une activité anticancéreuse large a été démontrée contre des modèles de cancers humains, y compris des tumeurs réfractaires aux traitements classiques. Nous avons montré que la surexpression de microtubules + la liaison avec la protéine EB1 est en corrélation avec la progression de la GBM et un faible taux de survie. Ici, nous montrons que BAL27862 inhibe la croissance des CLSC de  GBM. Comme EB1 est surexprimée dans les lignées de GBM6, et que les CLSC affichent un haut tumorigène et le motif infiltrant de la migration in vivo, nous avons étudié l'activité du médicament sur GBM6 selon l'expression de EB1. BAL27862 a inhibé la migration et la formation de colonies à des concentrations sous-cytotoxiques dans les cellules témoins exprimant EB1 (SH0-GBM6), mais seulement à des concentrations cytotoxiques dans EB1-down-régulé (GBM-shE1) des cellules. Trois administrations de BAL101553 étaient suffisantes pour provoquer une amélioration de la survie dépendante de EB1 chez les souris porteuses de tumeurs. Les modèles d'invasion et la quantification de cellules tumorales dans le cerveau, a démontré que les cellules GBM6-SH0 étaient plus invasives que les cellules GBM6-shEB1 et que les effets anti-prolifératifs et anti-invasives de BAL101553 étaient plus puissants chez des souris portant des tumeurs de contrôle de EB1- tumeurs régulé à la baisse. Ceci a été associé à l'inhibition des propriétés de cellules souches dans le modèle GBM6-SH0. Enfin, BAL27862 déclenche la différenciation des astrocytes GBM6 d'une manière dépendante de EB1. Ces résultats confirment le potentiel de BAL101553 pour le traitement GBM, avec l'expression de EB1 comme biomarqueur prédictif de la réponse.

SUPERBE !

BÂLE, Suisse | 5 avril 2011 | De nouvelles données de recherche sur BAL1011553 ont été présentées à la réunion annuelle de l'American Association of Cancer Research (AACR) à Orlando, en Floride, aux USA. Ce nouvel agent qui se présentew comme une petite molécule a un mode d'action unique qui suscite l'activité anticancéreuse dans une large gamme de modèles de tumeurs résistantes aux traitements standard de soins. BAL101553 peut être administré par voie intraveineuse et orale.

Basilea avec de nouveaux résultats de recherche pour le BAL101553 (cancer)


Bâle (awp) - Basilea Pharmaceutica AG communique mercredi de nouvelles données concernant le développement de la recherche de son produit-candidat BAL101553 destiné à combattre des tumeurs cancéreuses. Ces données ont été publiées lors de la réunion de l'American Association of Cancer Research (AACR) à Washington/DC (USA).
Les résultats confirment que la molécule BAL101553 ("prodrug" du BAL27862) est également active contre des cancers résistants à d'autres traitements.
Le BAL101553 est très soluble, ce qui permet une utilisation intraveineuse sans adjonction de solution destinée à rendre le produit plus soluble, donc très appréciable pour des patients présentant des réactions allergiques secondaires à de tels produits.
Le début des tests cliniques du programme de phase I sur les êtres humains est prévu dans le seconde partie de l'année 2010.