Crizotinib

Autre étude remarquée à l’occasion de ce congrès de l’ASCO 2018, celle concernant un nouveau médicament, le crizotinib. Ce dernier, déjà utilisé depuis 2012 dans la thérapie ciblée de certains cancers du poumon présentant une altération du gène Alk, serait également efficace dans le traitement d’autres pathologies. Depuis 2013, les chercheurs ont donc testé l’efficacité de la molécule du crizotinib sur ces autres pathologies. 246 patients, atteints de 22 cancers différents, ont participé à cet essai. Selon le professeur Gilles Vassal, oncologue qui dirige la recherche clinique au sein de l’hôpital Gustave Roussy à Villejuif, le Crizotinib apporte un bénéfice dans d’autres types de cancers du poumon, notamment ceux appelés Ros1. Ce médicament semble également prometteur dans le traitement de certains cancers gastriques.

Crizotinib (Xalkori) produced promising results in patients with ALK-positive lymphoma in two small studies presented at the 2013 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Crizotinib exerted potent antitumor activity in advanced ALK-positive lymphoma and achieved durable responses in heavily pretreated patients, with a benign safety profile.

Crizotinib was the first ALK inhibitor to be approved by the U.S. Food and Drug Administration for the indication of ALK-positive non–small cell lung cancer. These studies support the concept of targeting the tumor abnormality as an important strategy, not just focusing on the type of cancer.

“These data indicate that ALK-positive lymphoma patients have a high chance of responding to crizotinib even when heavily pretreated, with approximately half of them not relapsing within the first months and then enjoying long-lasting responses…. These data will be useful for the management of this aggressive disease,” said Carlo Gambacorti-Passerini, MD, University of Milano Bicocca, Monza, Italy, an investigator in both studies.


---


Crizotinib ( Xalkori ) a produit des résultats prometteurs chez les patients avec le lymphome ALK-positif dans deux petites études présentées à la 2013 American Society of Hematology (ASH ) de l'assemblée annuelle. Crizotinib a exercée une puissante activité antitumorale dans les lymphomes ALK- positif et avancé et il a obtenu des réponses durables chez les patients lourdement prétraités, avec un profil d'innocuité favorable.

Crizotinib a été le premier inhibiteur d'ALK à être approuvé par la US Food and Drug Administration pour l'indication de cancer non à petites cellules du poumon ALK-positif . Ces études soutiennent la notion de ciblage de l'anomalie de la tumeur comme une stratégie importante, non en se concentrant seulement sur le type de cancer.

"Ces données indiquent que les patients atteints de lymphome ALK- positifs ont de fortes chances de répondre à crizotinib même lourdement prétraités, environ la moitié d'entre eux ne rechuteront pas dans les premiers mois, puis profiteront de réponses durables .... Ces données seront utiles pour la gestion de cette maladie agressive " , a déclaré Carlo Gambacorti - Passerini , MD, Université de Milano Bicocca, à Monza, en Italie, un enquêteur dans les deux études.

Oct. 20, 2013 — PF-06463922, an investigational drug being developed by Pfizer Inc., has the potential to become a new treatment option for patients who have lung cancer harboring abnormalities in the ALK gene, according to preclinical results presented here at the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, held Oct. 19-23.

Un médicament en essai développé par Pfizer, a le potentiel de devenir un nouveau traitement pour les patients avec un cancer du qui a l'anormalité du gène ALK selon des études précliniques

About 3 to 5 percent of lung cancers harbor ALK gene abnormalities. The drug crizotinib (Xalkori), which blocks ALK protein kinase activity, was approved in August 2011 by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of patients who have these lung cancers. Although robust responses to crizotinib are observed for lung cancers harboring ALK gene abnormalities, the majority eventually become resistant to the effects of the drug. In many cases, resistance arises because of genetic mutations in ALK.

À peu près 3 ou 5 % des cancers du poumon ont cette anormalité du gène ALK Le médicament crizotinib qui bloque l'activité de la protéine kinase ALK a été approuvé en aout 2011 pour le traitement des cancers du poumon avec cette anormalité. Même si de solides réponses sont observés avec le médicament crizotinib, la majorité rechutent éventuellement. Dans plusieurs cas, la résistance est due au gène ALK.

"Resistance to targeted therapies such as crizotinib is a major challenge when treating patients with cancer," said Tod Smeal, Ph.D., associate research fellow in the Oncology Research Unit at Pfizer Inc. in San Diego, Calif. "Our goal is to take advantage of everything we have learned about designing drugs that target kinases like ALK and the ways in which lung cancers become resistant to crizotinib to develop the best next-generation ALK inhibitor we can.

"Our preclinical studies suggest that we are making progress toward achieving our goal: PF-06463922 has potent ALK-inhibiting activity, it is capable of inhibiting all the crizotinib-resistant ALK mutants so far detected in patients, and it can efficiently access the brain. We are excited about these preclinical results and very hopeful that they will translate into meaningful responses in the clinic."

Nos études pré-cliniques suggèrent que nous faisons du progrès vers notre but PF-06463922 a une puissante activité pour inhiber ALK. Il est capable d'inhiber toutes les résistances au crizotinib
détectées jusqu'ici et il peut accéder au cerveau efficacement. Nous sommes excités au sujet de ces études préc-cliniques et espérons que les résultats se transféreront en essais cliniquesé.

After carefully designing PF-06463922, Smeal and colleagues first showed in cell assays that it potently inhibited the activity of ALK and all eight of the mutant forms of ALK known to cause resistance to crizotinib in patients with lung cancer. They then showed that PF-06463922 inhibited the growth of tumors harboring three of the crizotinib-resistant ALK mutants, including the most resistant ALK mutant, G1202R, in mice.

Further analysis indicated that PF-06463922 readily entered the brains of mice, rats, and dogs. In mice, levels of PF-06463922 in the brain were 20-30 percent of levels of PF-06463922 in the blood. This is potentially clinically relevant because a significant number of lung cancer patients will develop brain metastasis during the course of their disease, according to Smeal, although he noted that it will be important to see if these results in animals hold true in humans.

Smeal and colleagues also found that PF-06463922 potently inhibited the protein ROS1, a close relative of ALK recently implicated in a number of cancer types, including some lung and brain cancers. Further, PF-06463922 had antitumor effects in two mouse models of cancers driven by ROS1 gene abnormalities, leading the researchers to suggest that PF-06463922 has potential as a treatment for this subgroup of cancers, in addition to its promise as a new treatment for ALK-driven cancers.

Une simple prise de sang pourrait à l'avenir permettre d'identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement ciblé contre le cancer du poumon grâce à une «biopsie liquide» mise au point par des chercheurs français.

La nouvelle technique a été testée par une équipe du laboratoire de recherche translationnelle Gustave-Roussy (IGR)-Inserm sur 32 patients atteints du cancer du poumon le plus courant (appelé cancer du poumon non à petites cellules), dont 18 présentaient un remaniement du gène ALK, détecté par une biopsie tumorale traditionnelle.

Les porteurs de cette anomalie bénéficient depuis l'an dernier d'un nouveau médicament ciblé, le crizotinib du laboratoire Pfizer, qui améliore leur survie.

Le traitement n'a en revanche aucun effet sur les patients ne portant pas cette mutation qu'on retrouve dans 3 à 5% des cas de cancer du poumon le plus courant.

La biopsie liquide mise au point à l'IGR a permis de détecter avec succès la présence ou l'absence du remaniement ALK dans les cellules tumorales circulantes (CTC) du sang des 32 patients étudiés, selon les résultats des travaux publiés mardi dans la revue spécialisée, Journal of Clinical Oncology.

Selon Françoise Farace, qui a dirigé les travaux, la biopsie liquide est «moins invasive et plus facile à utiliser qu'une biopsie solide, difficilement praticable dans certains cancers comme celui du ».

Mais son intérêt ne se limite pas à ce cancer. Elle devrait, selon la chercheuse, pouvoir s'appliquer à l'avenir au dépistage d'anomalies génétiques présentes dans d'autres tumeurs cancéreuses comme la translocation Erg dans certains cancers de la prostate ou l'amplification du gène Her2 dans certains cancers du sein qui bénéficient d'ores et déjà d'un traitement ciblé.

Mme Farace estime également que la nouvelle technique devrait pouvoir être utilisée «pour suivre l'effet d'un traitement et détecter de manière précoce l'apparition de résistances».

Deux demandes de brevet ont été déposées par l'IGR.

Le cancer du poumon est le cancer le plus meurtrier en France avec près de 30 000 morts en 2011, selon les estimations de l'Institut national du cancer (INCa), tandis que la survie à 5 ans est particulièrement faible, de l'ordre de 14%.

Celui ci m'a donné du fil à retordre. Voilà une traduction complète.

(Mar. 7, 2011) — A discovery at University of Colorado Cancer Center shows testing lung cancer on a molecular level can produce new insights into this deadly disease.

7 mars 2011 – Une découverte au centre de cancer de l’université du Colorado montre que tester un cancer du poumon au niveau moléculaire peut résulter en une nouvelle approche sur cette maladie mortelle.

Cancer Center member D. Ross Camidge, MD, PhD, director of the thoracic oncology clinical program at University of Colorado Hospital (UCH), turned a chance clinical observation into a new field of discovery in lung cancer.

Un membre du centre de cancer le Dr. Ross Camidge, MD, PhD, directeur du programme clinique d'oncologie thoracique à l'hôpital de l'Université du Colorado (UCH), a transformé une observation clinique accidentelle en un nouveau champ de découverte dans le cancer du poumon.


In October 2010, Camidge and colleagues published a study in the New England Journal of Medicine showing more than half of patients with a specific kind of lung cancer respond positively to a treatment that targets the gene that drives their cancer. Fifty-seven percent of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive advanced non-small cell lung cancer responded to a tablet called crizotinib, an investigational ALK inhibitor.

En octobre 2010, Camidge et ses collègues ont publié une étude dans le New England Journal of Medicine démontrant que plus de la moitié des patients atteints d'un type spécifique de cancer du poumon réagissent à un traitement ciblant le gène qui amplifie leur cancer. Cinquante-sept pour cent des patients avec le cancer pas à petites cellules, anaplastic lymphoma kinase (ALK) positif avancé du poumon réagissaient à un comprimé appelé crizotinib, un inhibiteur expérimental de l'ALK.

Camidge's latest study, published in the Journal of Thoracic Oncology, shows people with ALK-positive lung cancer also have much better outcomes with an established chemotherapy drug called pemetrexed (trade name: Alimta).

La dernière étude de Camidge, publiée dans le journal d’Oncologie Thoracique, montre que les personnes atteintes d’un cancer du poumon ALK positif ont également de bien meilleurs résultats avec une chimiothérapie déjà utilisée appelée pemetrexed (nom commercial : ALIMTA ®).

"We had been running a home-grown clinical trial with pemetrexed in lung cancer when I noticed that some patients were doing astonishingly well on this chemotherapy," said Camidge, associate professor of medical oncology at the University of Colorado School of Medicine. "Pemetrexed is not like most other chemotherapies. It can be given for long periods of time, often with little in the way of side-effects. However, when someone is given pemetrexed, on average it only takes three to four months before their cancer starts to grow again. But certain people in this trial were responding to the treatment for a year or more. When we started to test their cancers at the molecular level, almost all of those 'super-survivors' turned out to be ALK-positive. As ALK-positive lung cancer is only present in about one in 20 people, this was clearly not a coincidence."

Nous étions en train de réaliser une étude interne lorsque nous nous sommes aperçus que certains patients réagissaient étonnamment bien à cette chimiothérapie. Pemetrexed n'est pas comme la plupart des chimios. Il peut être administré sur une longue durée avec souvent très peu d’effets secondaires. Cependant lorsque quelqu'un prend le pemetrexed en moyenne il ne faut que 3 OU 4 mois avant que le cancer ne redémarre. Mais certaines personnes durant cet essai réagissait au traitement pendant un an voir plus. Quand nous avons commencé à tester leur cancer au niveau moléculaire presque tous ces "super-survivants" ce sont avérés être ALK-positif. Comme le cancer ALK positif n’est présent que chez un patient sur 20 ceci n'est pas une coîncidence"

Finding that ALK positive patients can be super sensitive to pemetrexed may have multiple implications for the 20,000 patients who are thought to develop this subtype of lung cancer every year in the United States.

Découvrir que les patients ALK positifs peuvent être super sensibles (réceptifs) à pemetrexed peut avoir des implications multiples pour les 20 000 patients qui sont susceptibles de développer ce sous-type de cancer du poumon chaque année aux États-Unis.

"To get a new drug, like crizotinib, approved, it is usually compared to some standard chemotherapy. These new results highlight the importance of choosing that comparator carefully, so a beneficial effect is not missed just because the standard treatment does far better in a specific subgroup than it does in an average population," said Camidge. "This information could prevent the current crizotinib development plans from tripping over an unsuspected hurdle and helping to ensure that good new drugs get licensed when they should."

« Pour obtenir un nouveau médicament, comme crizotinib, approuvé, il est habituellement comparée à une chimiothérapie standard. Ces nouveaux résultats soulignent l'importance de choisir cet élément de comparaison soigneusement, de tel manière que l’on ne passe pas à côté de l’effet bénéfique tout simplement parce que le traitement standard marche beaucoup mieux pour un sous-groupe spécifique que la moyenne de la population, » a déclaré Camidge. « Cette information pourrait empêcher les plans de développement actuels du crizotinib de trébucher sur un obstacle insoupçonné et en s’assurant que les nouveaux bons traitements obtiennent l’autorisation de mise sur le marché.

Knowing there is an established drug that could produce results comparable to the latest targeted therapies such as crizotinib may also help ALK-positive patients around the world. "These results suggest that if you are ALK positive and you don't have access to the experimental drug crizotinib then think about trying pemetrexed instead. It will also be very interesting to see if pemetrexed works as well in ALK positive patients after the crizotinib stops working," he said.

Sachant qu'il y a un médicament avéré qui puisse produire des résultats comparables aux dernières thérapies ciblées comme le crizotinib peut également aider les patients ALK positifs dans le monde. "Ces résultats suggèrent que si vous êtes ALK positif et que vous n’avez pas accès au traitement expérimentale crizotinib pensez à essayer le pemetrexed plutôt. Il sera également très intéressant de voir si le pemetrexed fonctionne aussi bien chez les patients ALK positifs après que le crizotinib cesse de fonctionner,"dit-il.

The discovery may even help to identify these rare ALK positive patients in the first place.

La découverte peut même aider à identifier ces rares patients ALK positifs en premier lieu.

"Although good responses can occur in other subtypes of lung cancer, if you or someone you know is having a gang-buster response to pemetrexed and they haven't already been tested for ALK -- getting tested is probably the next thing to do," said Camidge.

"Bien qu'il y ait de bons résultats dans les autres sous-types de cancer du poumon, si vous ou quelqu'un que vous connaissez ne réagit pas suffisamment au pemetrexed et ils n'ont pas déjà été testés pour l’ALK—faire le test est probablement la prochaine étape » à dit Camidge.

The CU Cancer Center is an international leader in the molecular testing of lung tumors. In early 2008, the center started testing everyone with lung cancer for genetic mutations. Initially they only tested for two mutations, but now they test for 10 different molecular subtypes of lung cancer, including ALK.

Le centre de Cancer CU est un leader international dans les tests moléculaires des tumeurs pulmonaires. Au début de 2008, le centre a commencé à tester tout le monde avec un cancer du poumon pour les mutations génétiques. Au départ, ils ont testé uniquement deux mutations, mais maintenant, ils testent 10 différents sous-types moléculaires du cancer du poumon, y compris ALK.

"We test all our lung cancer patients at the Cancer Center. We decided early on that it was better to be a leader than a follower in this regard. It's really pleasing to see how some of the breakthroughs we have been involved with are influencing the field. Genetic testing is now slowly becoming more common, both in the community and at other major centers," Camidge said. "We hope our results offer physicians another incentive to order the testing for their patients. At the end of the day, the most important thing is to get the right medication into the right patient at the right time."

« Nous testons tous nos patients avec un cancer du poumon au « Cancer Center ». Dès le début, nous avons décidé qu'il valait mieux être un chef de file qu'un disciple à cet égard. C'est vraiment agréable de voir comment certaines des avancées auxquelles nous avons participé influencent le domaine. "Le dépistage génétique devient petit à petit plus courant, tant dans la communauté et dans d’autres grands centres, a déclaré Camidge. "Nous espérons que nos résultats poussent les médecins à prescrire le test à leurs patients. À la fin de la journée, la chose la plus importante est d’administrer le bon médicament au bon patient au bon moment. »

Camidge said while this novel discovery identifies pemetrexed as a one of the therapies of choice for this new subtype of lung cancer, it is just the beginning.

Camidge a dit, alors que cette découverte identifie le pemetrexed comme une des thérapies de choix pour ce nouveau sous-type de cancer du poumon, c'est juste le début.

"When you break one disease into multiple different diseases at the molecular level, the possibilities are endless. The excitement we are starting to feel at the Cancer Center is comparable to what the original physician-scientists must have felt a hundred years ago when brand new diseases were being described for the very first time."

« Lorsque que l’on divise une maladie en plusieurs maladies différentes au niveau moléculaire, les possibilités sont infinies. L'excitation que nous commençons à ressentir au « Cancer Center » est comparable à celle que les médecins chercheurs à l’origine devait ressentir il y cent ans quand de nouvelles maladies ont été décrites pour la toute première fois.

15-03-2013

Le groupe pharmaceutique suisse Novartis a annoncé vendredi qu'il prévoit de demander l'homologation d'une molécule à la base d'un nouveau traitement pour le cancer du , les autorités sanitaires américaines ayant reconnu ses qualités thérapeutiques.

La Food and Drug Administration (FDA) a accordé à la molécule LDK378 le statut de traitement novateur pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation génétique dite kinase du lymphome anaplasique, dont la maladie a progressé durant les traitements ou qui n'ont pas toléré l'anticancéreux crizotinib.

Ce statut permet d'accélérer le développement et le processus d'homologation pour les médicaments destinés à traiter des maladies graves.

Novartis a lancé deux études cliniques de phase II et prévoit de lancer plusieurs essais de phase III plus tard cette année. La première demande d'homologation devrait intervenir au début de l'année 2014, a précisé le groupe bâlois dans un communiqué.

Le cancer du poumon non à petites cellules est la forme la plus courante de cancer du poumon. Il concerne entre 85 et 90% des cas. Entre 3 à 8% des patients sont atteints d'une mutation génétique, a indiqué le groupe pharmaceutique suisse. Les options pour traiter cette forme de cancer du poumon sont pour l'instant limitées.

noo/ros

Mais la grande nouveauté présentée le 30 septembre à l'ESMO concerne les patients porteurs du réarrangement ALK. Cette anomalie chromosomique a été découverte en 2007. Moins de quatre ans plus tard, une thérapie ciblant ALK, le crizotinib, était enregistrée aux Etats-Unis... à la suite d'essais cliniques pourtant peu avancés, dits "de phases I et II". "Du jamais vu dans l'histoire de la cancérologie", souligne Gérard Zalcman.

L'Agence européenne du médicament a préféré respecter les procédures de toute demande d'enregistrement d'un médicament : elle a demandé à la firme (Pfizer) de mener un essai clinique randomisé. Environ 350 patients ont été répartis au hasard en deux groupes, l'un traité par le crizotinib, l'autre sous chimiothérapie standard. "Cet essai, Profile 1007, montre une survie sans progression plus que doublée dans le groupe sous crizotinib", annonce le docteur Besse. Chez les patients répondeurs, "le PET-scan montre des diminutions spectaculaires du volume tumoral en seulement huit à vingt-huit jours", observe Gérard Zalcman. Sur la base de cet essai, l'enregistrement européen est attendu à l'automne.

Results of a first-in-human study of the ALK inhibitor LDK378 in advanced solid tumors

Investigators report striking activity in ALK+ non-small cell lung cancer patients treated at doses over 400mg who had previously progressed following crizotinib.

Des résultats d'une première étude sur l'humain d'un inhibiteur de ALK appelé LDK378 sur des tumeurs solides.

Les chercheurs rapportent une activité étonnante pour le cancer du non à petites cellules avec ALK pour les patients traités avec des doses de 400mg et dont la maladie avaient progressé suite à Crizotinib.

Dose-finding study of the ALK/EGFR inhibitor AP26113 in patients with advanced malignancies

AP26113 was well tolerated with preliminary anti-cancer activity in ALK+ patients naive to, or failing, prior crizotinib, researchers say.

Une étude sur les doses à employer pour un inhibiteur de ALK/EGFR, le AP26113 dans les patients avec des cancers avancés.

Le AP26113 avait été bien toléré avec une activité préliminaire anti-cancer chez les patients avec ALK et n'ayant pas reçu de Crizotinib ou ayant eu une rechûte avant le médicament.

(Sep. 6, 2012) — Crizotinib is effective in shrinking tumors in patients with anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase (ALK) positive non-small cell lung cancer, a cancer commonly found in people who never smoked, and should be the standard of care for advanced stages of this disease, according to research presented at the 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology.

Le Crizotinib est efficace pour réduire les tumeurs chez les patients avec un cancer du ALK qui se produit chez des gens qui n'ont jamais fumé. Il devrait être le traitement standard pour les malades avancés de cette maladie

KIRKLAND, QC, le 30 mai 2012 /CNW/ - Pfizer Canada inc. est heureuse d'annoncer que XALKORIMD (crizotinib) est maintenant offert au Canada. Récemment approuvé par Santé Canada à certaines conditions, XALKORI est indiqué en monothérapie par voie orale chez les patients atteints d'un cancer du non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif1. XALKORI constitue la première application par Pfizer Canada de la médecine personnalisée dans le traitement du CPNPC avancé ou métastatique ALK-positif.

(May 16, 2012) — A pill designed to zero in on abnormal genes that drive specific cancers has produced encouraging early results in children with an uncommon but aggressive type of lymphoma, as well as in children with a rare form of neuroblastoma.

Une pilule faite pour cibler des gènes anormaux qui amènent l'évolution de certains cancers spécifiques a produit des résutlats encourageants chez les enfants avec un type de lymphome agressif et aussi chez des enfants avec une forme rare de neuroblastome.

A phase 1 clinical trial of the drug crizotinib achieved remissions, with minimal side effects, for 10 of the children participating in a clinical study carried out by the multicenter Children's Oncology Group (COG). The results were "an exciting proof-of-principle" for the targeted treatment, said the study leader, Yaël P. Mossé, M.D., a pediatric oncologist at The Children's Hospital of Philadelphia.

Une phase I d'un essai clinique sur le crizotinib a permis des rémissions pour 10 des enfants participants. Ces résultats sont donc une preuve exitante de l'efficacité du médicament.

Mossé presented study findings May 16 at a press program organized by the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in advance of its annual meeting in early June.

Mossé previously led a team at Children's Hospital that discovered in 2008 that aberrations in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene are present in 14 percent of cases of high-risk neuroblastoma, the most common solid cancer of early childhood. The same gene is disrupted in some cases of anaplastic large cell lymphoma (ALCL), a cancer of the lymph cells, and in patients with non-small cell lung cancer. Because drug manufacturers had already developed crizotinib for use in adult lung cancer clinical trials, Mossé and colleagues were able to quickly move crizotinib into an initial pediatric trial.

Les aberrations dans le gène anaplasique du lymphome kinass (le gène ALK) sont présentes dans 14 % des cas de neuroblastrome à hauts risques. Le même gène est interrompu dans quelques cas de lymphome à larges cellules anaplasiques et pour des patients avec le cancer non à petites cellules. Parce que le médicament crizotinib est déja en développement pour utilisation pour les patients avec un cancer du poumon, Mossé et ses collègues vont pouvoir rapidement l'utiliser pour un essai clinique auprès des enfants.

"We are entering a new era of cancer therapy, in which we use knowledge of basic biology to design very specific drugs that target cancer cells with potentially less side effects on healthy tissue," said Mossé. "In addition, as we concentrate on targets in molecular pathways, we move away from an exclusive focus on one form of cancer to customizing treatments according to biological activity. Abnormal ALK activity occurs in subtypes of neuroblastoma and subtypes of lymphoma, so identifying ALK activity in individual patients may enable us to provide the most effective care."

Nous entrons dans une nouvelle ère de thérapie dans laquelle nous utilisons notre connaissance pour faire des médicaments avec des effets secondaires moindres sur les tissus sains. En plus nous nous concentrons sur des chemins moléculaires particulier plutôt que sur une forme particluière de cancer. Le gène anormal ALK amène au cancer du lymphome et aussi celui du neuroblastome et ainsi identifier ce gène nous permet de fournir des soins plus appropriés.

The current trial was not restricted to patients with known ALK abnormalities, but was open to children with certain refractory or relapsed cancers. There were 62 patients enrolled who could be fully evaluated for drug toxicity. Toxic side effects were minimal, even though many of the dosages were relatively high.

For 8 children with ALCL, 7 had complete responses -- no cancer could be detected with imaging scans. Within days of taking the oral medication, said Mossé, fevers and chills stopped in many children, and their pain diminished or disappeared.

Twenty-seven patients enrolled in the trial had neuroblastoma, a difficult-to-treat cancer of the nervous system. Of the two patients with known germline mutations in ALK -- mutations occurring in every cell in their body -- which can be found in the very rare form of neuroblastoma, familial neuroblastoma, one achieved a complete remission. Of the 19 neuroblastoma patients in the trial whose ALK status was not able to be studied in the molecular diagnostic lab at Children's Hospital, a second patient had a complete remission.

"The current study shows the great potential for targeted therapy in children with anaplastic large cell lymphoma," concluded Mossé, "and the COG is now planning a larger scale trial for these patients." Additional studies are also underway to determine whether children with forms of neuroblastoma other than familial neuroblastoma, as laboratory studies suggest, might benefit from crizotinib.

"Efficacy of crizotinib in children with relapsed/refractory ALK-driven tumors including anaplastic large cell lymphoma and neuroblastoma: A Children's Oncology Group phase 1 consortium study," Abstract 9500, American Society of Clinical Oncology, 2012 Annual Meeting.

17 mai 2011

Pfizer indique avoir déposé, auprès des autorités sanitaires américaines, un dossier de demande d'homologation pour son crizotinib, un médicament par voie orale inhibiteur du lymphome anaplasique kinase (ALK).


Ce dossier a obtenu de la FDA (Food and Drug Administration) le statut de revue prioritaire, destiné à accélérer le temps d'étude à six mois, contre un délai ordinaire de 10 mois.

L'indication proposée pour le crizotinib porte sur le traitement de patients avec ALK positif atteints d'un cancer du non à petite cellule à un stade avancé.

Simultanément aux autorités américaines, le laboratoire pharmaceutique a déposé un dossier d'homologation pour ce produit auprès du Ministère japonais de la Santé.

Voir plus bas pour la traduction de ce texte par Titlene.Merci à elle.


(Mar. 7, 2011) — A discovery at University of Colorado Cancer Center shows testing lung cancer on a molecular level can produce new insights into this deadly disease.

Une découverte de l'université du Colorado montre que tester le niveau d'une certaine molécule dans le cas de cancer du peut fournir de nouveaux renseignements sur la maladie.

Cancer Center member D. Ross Camidge, MD, PhD, director of the thoracic oncology clinical program at University of Colorado Hospital (UCH), turned a chance clinical observation into a new field of discovery in lung cancer.

In October 2010, Camidge and colleagues published a study in the New England Journal of Medicine showing more than half of patients with a specific kind of lung cancer respond positively to a treatment that targets the gene that drives their cancer. Fifty-seven percent of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive advanced non-small cell lung cancer responded to a tablet called crizotinib, an investigational ALK inhibitor.

En Octobre 2010, Camidge et ses collègue a publié une étude montrant que la moitié des patients avec un cancer du poumon spécifique répondent positivement à un traitement qui cible les gènes qui "drivent" leurs cancers. 57% des patients avec un cancer du non à petites cellules qui testent positif à un kinase appelé ALK répondent au crizotinib, un inhibiteur de ALK.


Camidge's latest study, published in the Journal of Thoracic Oncology, shows people with ALK-positive lung cancer also have much better outcomes with an established chemotherapy drug called pemetrexed (trade name: Alimta).

La dernière étude de Camidge montre les cancers du poumon NAPC qui test positif à ALK ont de meilleurs résultats avec un édicament de chimio appelé pemetrexed (Alimta)

"We had been running a home-grown clinical trial with pemetrexed in lung cancer when I noticed that some patients were doing astonishingly well on this chemotherapy," said Camidge, associate professor of medical oncology at the University of Colorado School of Medicine. "Pemetrexed is not like most other chemotherapies. It can be given for long periods of time, often with little in the way of side-effects. However, when someone is given pemetrexed, on average it only takes three to four months before their cancer starts to grow again. But certain people in this trial were responding to the treatment for a year or more. When we started to test their cancers at the molecular level, almost all of those 'super-survivors' turned out to be ALK-positive. As ALK-positive lung cancer is only present in about one in 20 people, this was clearly not a coincidence."

Nous avons fait une étude interne lorsque nous nous sommes aperçus que certains patients faisaient étonnamment bien avec ce médicament. Pemetrexed n'est pas comme la plupart des chimios. Il peut être donné pour une longue période de temps sans effets secondaires souvent. Mais lorsque quelqu'un prend le pemetrexed cela prend 3 ou 4 mois avant que le cancer ne se remette à croitre. Mais certaines personnes dans cet essai ont répondu pour un an ou plus. quand nous avons regardé de plus près ces "super-survivants" c'étaient des patients ALK-positif. Comme le cancer ALK positif est présent dans un patient sur 20 ceci n'est pas une coîcidence"

Finding that ALK positive patients can be super sensitive to pemetrexed may have multiple implications for the 20,000 patients who are thought to develop this subtype of lung cancer every year in the United States.

"To get a new drug, like crizotinib, approved, it is usually compared to some standard chemotherapy. These new results highlight the importance of choosing that comparator carefully, so a beneficial effect is not missed just because the standard treatment does far better in a specific subgroup than it does in an average population," said Camidge. "This information could prevent the current crizotinib development plans from tripping over an unsuspected hurdle and helping to ensure that good new drugs get licensed when they should."

Knowing there is an established drug that could produce results comparable to the latest targeted therapies such as crizotinib may also help ALK-positive patients around the world. "These results suggest that if you are ALK positive and you don't have access to the experimental drug crizotinib then think about trying pemetrexed instead. It will also be very interesting to see if pemetrexed works as well in ALK positive patients after the crizotinib stops working," he said.

Ces résultats suggèrent que si vous êtes ALK positif et que vous n'avez pas accès au médicament expérimental crizotinib alors vous devriez penser à utiliser pemetrexed à la place. Il serait intéressant aussi de voir si pemetrexed marche aussi bien pour les patients alk positifs après qu ele crizotinib arrête de fonctionner.

The discovery may even help to identify these rare ALK positive patients in the first place.

"Although good responses can occur in other subtypes of lung cancer, if you or someone you know is having a gang-buster response to pemetrexed and they haven't already been tested for ALK -- getting tested is probably the next thing to do," said Camidge.

The CU Cancer Center is an international leader in the molecular testing of lung tumors. In early 2008, the center started testing everyone with lung cancer for genetic mutations. Initially they only tested for two mutations, but now they test for 10 different molecular subtypes of lung cancer, including ALK.

"We test all our lung cancer patients at the Cancer Center. We decided early on that it was better to be a leader than a follower in this regard. It's really pleasing to see how some of the breakthroughs we have been involved with are influencing the field. Genetic testing is now slowly becoming more common, both in the community and at other major centers," Camidge said. "We hope our results offer physicians another incentive to order the testing for their patients. At the end of the day, the most important thing is to get the right medication into the right patient at the right time."

Camidge said while this novel discovery identifies pemetrexed as a one of the therapies of choice for this new subtype of lung cancer, it is just the beginning.

"When you break one disease into multiple different diseases at the molecular level, the possibilities are endless. The excitement we are starting to feel at the Cancer Center is comparable to what the original physician-scientists must have felt a hundred years ago when brand new diseases were being described for the very first time."

5/11/2010


Mécanismes génétiques de résistance à un médicament ciblé contre le cancer du poumon

Une équipe de chercheurs menée par le professeur Hiroyuki MANO de l'université médicale Jichi a identifié les causes génétiques conférant à certains cancers du poumon une résistance contre certains composés ciblés contre ces cancers.

En 2007, l'équipe du professeur MANO a découvert une protéine, EML4-ALK, impliquée dans le développement de 4 à 5% des cancers du poumon "non à petites cellules" (ce pourcentage attendrait plus de 30% chez les patients de moins de 50 ans). Les tumeurs exprimant cette protéine présentaient une résistance aux médicaments existants. En 2008, des composés capables d'inhiber l'action de cette protéine ont été testés avec succès sur des souris. Aujourd'hui, ces composés (par exemple, le crizotinib, en cours de développement par Pfizer) font l'objet d'études cliniques. Ainsi, une étude internationale qui vient de paraître a montré une réponse complète (disparition de la tumeur) ou partielle (réduction de la taille de la tumeur) chez 57% des sujets et une stabilisation de la tumeur chez 33% d'entre eux. Néanmoins, certains patients ne répondent pas au traitement.

Les chercheurs japonais se sont penchés sur le cas d'un patient qui a connu une récurrence de son cancer cinq mois après le début de son traitement avec un inhibiteur de la protéine EML4-ALK. Ils ont isolé puis étudié des cellules extraites de sa tumeur ce qui leur a permis d'identifier deux mutations secondaires de cette protéine qui lui confèrent une résistance à plusieurs de ses inhibiteurs.

Selon le professeur MANO, l'identification des causes de la résistance à la chimiothérapie de cette protéine ouvre la voie au développement de nouveaux médicaments capables de viser les formes mutées de la protéine. Ces résultats participent donc à un développement de plus en plus fin des questions de médecine personnalisée, qui constituent un sujet d'intérêt important au Japon.

Crizotinib, c’est le nom d’un nouveau traitement prometteur contre le cancer du poumon. En effet, une étude a démontré que 90 % des patients traités avec ce produit ont vu leur tumeur régresser après huit semaines. Un bel espoir pour le Dr Yung-Jue Bang, professeur de médecine interne à la faculté de médecine de l’Université nationale de Séoul en Corée du Sud et principal auteur de cette étude et, bien entendu, pour les victimes de cette terrible maladie