Des nanoparticules de fer peuvent activer le système immunitaire.

Iron nanoparticles can activate the immune system to attack cancer cells, according to a study led by researchers at the Stanford University School of Medicine.

The nanoparticles, which are commercially available as the injectable iron supplement ferumoxytol, are approved by the Food and Drug Administration to treat iron deficiency anemia.

The mouse study found that ferumoxytol prompts immune cells called tumor-associated macrophages to destroy cancer cells, suggesting that the nanoparticles could complement existing cancer treatments. The discovery, described in a paper published online Sept. 26 in Nature Nanotechnology, was made by accident while testing whether the nanoparticles could serve as Trojan horses by sneaking chemotherapy into tumors in mice.

"It was really surprising to us that the nanoparticles activated macrophages so that they started to attack cancer cells in mice," said Heike Daldrup-Link, MD, who is the study's senior author and an associate professor of radiology at the School of Medicine. "We think this concept should hold in human patients, too."

Daldrup-Link's team conducted an experiment that used three groups of mice: an experimental group that got nanoparticles loaded with chemo, a control group that got nanoparticles without chemo and a control group that got neither. The researchers made the unexpected observation that the growth of the tumors in control animals that got nanoparticles only was suppressed compared with the other controls.

Getting macrophages back on track

The researchers conducted a series of follow-up tests to characterize what was happening. Experimenting with cells in a dish, they showed that immune cells called tumor-associated macrophages were required for the nanoparticles' anti-cancer activity; in cell cultures without macrophages, the iron nanoparticles had no effect against cancer cells.

Before this study was done, it was already known that in healthy people, tumor-associated macrophages detect and eat individual tumor cells. However, large tumors can hijack the tumor-associated macrophages, causing them to stop attacking and instead begin secreting factors that promote the cancer's growth.

The study showed that the iron nanoparticles switch the macrophages back to their cancer-attacking state, as evidenced by tracking the products of the macrophages' metabolism and examining their patterns of gene expression.

Furthermore, in a mouse model of breast cancer, the researchers demonstrated that the ferumoxytol inhibited tumor growth when given in doses, adjusted for body weight, similar to those approved by the FDA for anemia treatment. Prior studies had shown that the nanoparticles are metabolized over a period of about six weeks, and the new study showed that the anti-cancer effect of a single dose of nanoparticles declined over about three weeks.

The scientists also tested whether the nanoparticles could stop cancer from spreading. In a mouse model of small-cell lung cancer, the nanoparticles reduced tumor formation in the liver, a common site of metastasis in both mice and humans. In a separate model of liver metastasis, pretreatment with nanoparticles before tumor cells were introduced greatly reduced the volume of liver tumors.

Potential clinical applications

The study's results suggest several possible applications to test in human trials, Daldrup-Link said. For instance, after surgery to remove a potentially metastatic tumor, patients often need chemotherapy but must wait until they recover from the operation to tolerate the severe side effects of conventional chemo. The iron nanoparticles lack the toxic side effects of chemotherapy, suggesting they might be given to patients during the surgical recovery period.

"We think this could bridge the time when the patient is quite sick after surgery, and help keep the cancer from spreading until they are able to receive chemotherapy," said Daldrup-Link.

The nanoparticles may also help cancer patients whose tumors can't be completely removed. "If there are some tumor cells left after surgery, the situation that cancer surgeons call positive margins, we think it might work to inject iron nanoparticles there, and the smaller tumor seeds could potentially be taken care of by our immune system," Daldrup-Link said.

The fact that the nanoparticles are already FDA-approved speeds the ability to test these applications in humans, she added.

The new findings will also help cancer researchers conduct more accurate evaluations of nanoparticle-drug combinations, Daldrup-Link said. "In many studies, researchers just consider nanoparticles as drug vehicles," she said. "But they may have hidden intrinsic effects that we won't appreciate unless we look at the nanoparticles themselves."

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Les nanoparticules de fer peuvent activer le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses, selon une étude menée par des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Stanford.

Les nanoparticules, qui sont disponibles dans le commerce en tant que supplément de fer injectable ferumoxytol, sont approuvés par la Food and Drug Administration pour traiter l'anémie ferriprive.

L'étude chez la souris a révélé que ferumoxytol pousse les cellules immunitaires appelées "macrophages associés à une tumeur" à détruire les cellules cancéreuses, ce qui suggère que les nanoparticules peuvent compléter les traitements anticancéreux existants. La découverte, décrite dans un article publié en ligne le 26 septembre dans Nature Nanotechnology, a été faite par accident tout en testant si les nanoparticules pourraient servir chevaux de Troie en se faufilant dans la chimiothérapie des tumeurs chez les souris.

"Il était vraiment surprenant pour nous que les macrophages furent activés par les nanoparticules de sorte qu'ils ont commencé à attaquer les cellules cancéreuses chez la souris", a déclaré Heike Daldrup-Link, MD, qui est l'auteur principal de l'étude et professeur agrégé de radiologie à l'école de médecine. "Nous pensons que ce concept devrait tenir chez des patients humains, aussi."

L'équipe de Daldrup-Link a mené une expérience qui a utilisé trois groupes de souris: un groupe expérimental qui a eu des nanoparticules chargées de chimio, un groupe témoin qui a eu des nanoparticules sans chimiothérapie et un groupe témoin qui n'a rien reçu du tout. Les chercheurs ont fait l'observation inattendue que la croissance des tumeurs chez les animaux témoins qui ont obtenu des nanoparticules seulement ont été supprimées par rapport aux autres.

Obtenir à nouveau des macrophages aidant

Les chercheurs ont mené une série de tests pour caractériser ce qui se passait. Expérimentant avec des cellules dans un plat, ils ont montré que les cellules immunitaires appelées macrophages associés aux tumeurs sont nécessaires pour l'activité anti-cancer des nanoparticules; dans des cultures de cellules sans les macrophages, les nanoparticules de fer n'ont eu aucun effet contre les cellules cancéreuses.

Avant cette étude ait été faite, il était déjà connu que chez les personnes en bonne santé, les macrophages associés aux tumeurs détectent et mangent les cellules tumorales individuelles. Cependant, les grandes tumeurs peuvent détourner les macrophages associés aux tumeurs, les obligeant à cesser d'attaquer et à la place de commencer à sécréter des facteurs qui favorisent la croissance du cancer.

L'étude a montré que les nanoparticules de fer redonnent aux macrophages leur état d'attaque du cancer. comme en témoigne le suivi des produits du métabolisme des macrophages et en examinant leurs profils d'expression génique.

En outre, dans un modèle murin de cancer du , les chercheurs ont démontré que le ferumoxytol a inhibé la croissance tumorale lorsqu'il est administré à la dose ajustée selon le poids corporel, semblable à ceux qui sont approuvés par la FDA pour le traitement de l'anémie. Des études antérieures ont montré que les nanoparticules sont métabolisés pendant une période d'environ six semaines, et la nouvelle étude a montré que l'effet anti-cancéreux d'une dose unique de nanoparticules prend environ trois semaines à se dissiper.

Les scientifiques ont également testé si les nanoparticules pourraient arrêter le cancer de se propager. Dans un modèle murin de cancer du poumon à petites cellules, les nanoparticules ont réduit la formation de tumeurs dans le foie, un site commun de métastases chez les souris et les humains. Dans un modèle distinct de métastases hépatiques, un prétraitement avec des nanoparticules avant que les cellules tumorales aient été introduits considérablement réduit le volume des tumeurs au foie.

applications cliniques potentielles

Les résultats de l'étude suggèrent plusieurs applications possibles à tester dans des essais humains, dit Daldrup-Link. Par exemple, après une intervention chirurgicale pour enlever une tumeur potentiellement métastatique, les patients ont souvent besoin d'une chimiothérapie, mais doivent attendre jusqu'à ce qu'ils récupèrent de l'opération pour tolérer les effets secondaires graves de la chimiothérapie conventionnelle. Les nanoparticules de fer ne possèdent pas les effets secondaires toxiques de la chimiothérapie, ce qui suggère qu'elles pourraient être administrés à des patients pendant la période de récupération chirurgical.

"Nous pensons que cela pourrait combler le moment où le patient est très malade après la chirurgie, et aider à garder le cancer de se propager jusqu'à ce qu'ils soient en mesure de recevoir la chimiothérapie", a déclaré Daldrup-Link.

Les nanoparticules peuvent également aider les patients atteints de cancer dont les tumeurs ne peuvent pas être complètement enlevée. "S'il y a des cellules tumorales laissées après la chirurgie, la situation que les chirurgiens du cancer appellent des marges positives, nous pensons que cela pourrait aider d'injecter des nanoparticules de fer là, et les graines de tumeurs plus petites pourraient potentiellement être prises en charge par notre système immunitaire," dit Daldrup- Lien.

Le fait que les nanoparticules sont déjà approuvés par la FDA accélère la possibilité de tester ces applications chez l'homme, at-elle ajouté.

Les nouveaux résultats pourront également aider les chercheurs du cancer à procèder à des évaluations plus précises des combinaisons de médicaments-nanoparticules, Daldrup-Link dit. "Dans de nombreuses études, les chercheurs considèrent seulement les nanoparticules en tant que véhicules de médicaments», dit-elle. "Mais ils ont peut-être des effets intrinsèques cachés que nous n'apprécierons pas à moisn que nous ne regardions les nanoparticules elles-mêmes."

Les tumeurs du cancer du sein les plus agressives contiendraient très peu de ferroportine, une protéine impliquée dans la régulation du fer. Cette découverte pourrait demain épargner à certaines patients des traitements invasifs et toxiques, et offrir également de nouvelles pistes de prise en charge.



Les cellules cancéreuses présentent de nombreux changements par rapport aux cellules saines leur permettant notamment de se multiplier à un rythme très élevé et ne plus "mourir". Etudiant des tumeurs humaines du sein in vitro, l'équipe du Pr. Frank Torti a constaté que la ferroportine était en concentration beaucoup moins importante dans ces cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales du sein. La ferroportine joue un rôle essentiel, elle transporte le fer à l'extérieur de l'enveloppe de la cellule. Il restait à déterminer si cette particularité contribuait à la croissance tumorale ou n'était qu'une conséquence de la maladie.



Pour le savoir, les scientifiques ont utilisé un modèle animal de cancer du sein (en l'occurrence des souris), sur lequel ils ont ramené le taux de ferroportine à un niveau normal. Ils ont alors pu constater que la croissance des tumeurs était ralentie par rapport à celles qui présentaient peu de ferroportine. Selon les chercheurs, ce mécanisme a une explication assez simple. "En cas de cancer, la capacité de la cellule à se débarrasser du fer est réduite par de faibles taux de ferroportine. Résultat : le fer s'accumule dans la cellule. Les cellules cancéreuses ont besoin de fer, qui permet à la tumeur de grossir plus vite et peut-être de devenir plus agressive (...) Notre découverte prouve ainsi que la ferroportine a une influence notable sur l'évolution du cancer" précise le Pr. Frank Torti.



Pour étayer leur hypothèse in vivo, les chercheurs ont étudié les niveaux de ferroportine dans les cancers du sein de la femme. Comme prévu, ils ont pu constater que les taux étaient plus bas pour les cancers les plus agressifs. Pour savoir si cette protéine pouvait être un facteur de pronostic de la maladie, ils ont passé en revue les dossiers de plus de 800 femmes atteintes de cancer du sein pour relier le taux de ferroportine lors du diagnostic et le devenir de la patiente sur le long terme. Et là encore, un faible taux de ferroportine a été relié à un mauvais pronostic (récidive, etc.), indépendamment des autres facteurs connus pour être néfastes (taille de la tumeur, grade, atteinte des ganglions lymphatiques...).



En plus d'offrir une meilleure compréhension de la biologie des cancers, cette découverte pourrait avoir des conséquences directement utiles pour les patientes. On peut en effet envisager que demain, des évaluations des niveaux de ferroportine permettront d'estimer le risque de récidive. En cas de résultats positifs (un taux qui reste élevé), cela pourrait épargner des traitements agressifs pour les patients (chimiothérapie post-opératoire, etc.). Il restera cependant à confirmer ce lien sur de plus larges populations. Il s'agit d'ailleurs des prochains travaux de l'équipe du Pr. Torti.



David Bême

Une protéine qui élimine le fer des cellules de l'organisme pourrait être utilisée pour ralentir la croissance de tumeurs cancéreuses du sein, prédire quelles sont les chances de survie des patientes et traiter la maladie, selon une étude publiée mercredi aux Etats-Unis.

Des chercheurs du centre médical de l'université de Wake Forest, en Caroline du Nord (sud-est), ont découvert que le niveau de protéine ferroportin, qui transporte le fer à l'extérieur des cellules, était beaucoup plus bas dans les tumeurs du sein que dans les autres tissus.


Une carence en ferroportin a pour conséquence une accumulation de fer, qui contribue à la croissance de la tumeur et pourrait également la rendre plus agressive, explique Suzy Torti, professeur de biochimie à Wake Forest, l'un des principaux auteurs de l'étude parue dans Science Translational Medicine.



Les chercheurs ont ramené le niveau de ferroportin à la normale dans des tumeurs du sein humaines implantées sur des souris, et ont constaté que les tumeurs se développaient moins vite.


«La ferroportin élimine le fer de la cellule, et donc, une fois réimplantée dans la cellule, la protéine a éliminé le stimulus de croissance du cancer», explique la chercheuse, pour qui l'étude «laisse penser que la ferroportin a une influence non négligeable sur le comportement du cancer».


Cela ne signifie pas pour autant que les patientes doivent modifier le niveau d'apport en fer de leur alimentation, met-elle en garde, soulignant que l'étude porte uniquement sur le comportement du fer dans les cellules, et non dans le régime alimentaire.


Les chercheurs ont également étudié les dossiers de plus de 800 femmes atteintes d'un cancer du sein pour déterminer si un lien pouvait être établi entre le niveau de ferroportin et l'issue du cancer à long terme.


Ils ont découvert qu'un faible niveau de ferroportin était souvent le signe d'une issue malheureuse pour les patientes, et que le niveau de la protéine était particulièrement bas dans les zones où le cancer se montrait le plus agressif.


À l'inverse, un niveau élevé de la protéine signifiait une chance de survie de 90% à long terme.

«Utiliser la ferroportin comme un marqueur de la régulation en fer pourrait s'avérer un outil utile dans le pronostic du cancer du sein et pourrait contribuer à déterminer la thérapie», selon l'étude.


«A l'avenir, la manipulation de la teneur en ferroportin ou des protéines qui affectent le niveau de ferroportin pourrait s'avérer un traitement efficace du cancer du sein», selon l'étude.