De nouvelles cibles pour le cancer du sein

Scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) have identified a protein that launches cancer growth and appears to contribute to higher mortality in breast cancer patients.

The new findings, published June 27, 2016 in the journal Nature Structural & Molecular Biology, suggest that future therapies might target this protein, called GlyRS, to halt cancer growth.

"We have potentially found an important target for anti-cancer treatment," said TSRI Professor Xiang-Lei Yang, who led the study.

Catching a Double Agent

Since the early days of life on Earth, GlyRS has played a role in protein synthesis, helping cells function and grow.

The new study, a collaboration with Professor Patrick Griffin's lab on the Florida campus of TSRI, reveals that GlyRS is actually a double agent--in addition to its biologically essential role in making proteins, it can help to further modify proteins in a way that launches cancer growth.

The researchers found that overexpression of GlyRS may lead to too little p27--a protein than Yang compared to a stop sign for cell growth.

Specifically, the team found that GlyRS creates a protective shield around a modifier protein, called NEDD8, and safely "chaperones" it to meet its target protein, called cullin. With NEDD8 in place, cullin is activated to degrade p27.

Kept at the right levels, p27 regulates the cell cycle, stopping potential cancer growth. But when GlyRS levels increase, too much p27 gets degraded and cells multiply unchecked.

"Cancer cells hijack and over-exaggerate the system," said TSRI Research Associate Zhongying Mo, first author of the study. "This can lead to tumorigenesis."

This process is especially dangerous given GlyRS's additional function in protein synthesis, which supplies cancers with the proteins they need to keep growing. "Ultimately, both functions are linked to cell proliferation and tumorigenesis," Yang said.

Indeed, when Mo analyzed data from a breast cancer tissue database, she found that patients with increased GlyRS had higher mortality.

Although this research is at the basic stage, the team believes it could guide future cancer diagnostics and therapies. For example, measuring GlyRS may provide a marker to help doctors predict how quickly a patient's cancer might progress.

The team now plans to study the effects of GlyRS in different types of cancer and the possibility of developing a drug to inhibit GlyRS.


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Les scientifiques de l'Institut de recherche Scripps (IRST) ont identifié une protéine qui lance la croissance du cancer et semble contribuer à une mortalité plus élevée chez les patients atteints de cancer du .

Les nouveaux résultats, publié le 27 Juin, 2016, dans le journal Nature Structural & Molecular Biology, suggèrent que les thérapies futures pourraient cibler cette protéine, appelée GlyRS, pour stopper la croissance du cancer.

"Nous avons trouvé potentiellement une cible importante pour le traitement anti-cancer», a déclaré le professeur IRST Xiang-Lei Yang, qui a dirigé l'étude.

Attraper un Agent Double

Depuis les premiers jours de la vie sur Terre, GlyRS a joué un rôle dans la synthèse des protéines, en aidant la fonction de croissance des cellules.

La nouvelle étude, une collaboration avec le laboratoire du Professeur Patrick Griffin sur le campus de la Floride de l'IRST, révèle que GlyRS est en fait un agent double - en plus de son rôle biologique essentiel dans la fabrication des protéines, il peut aider à modifier en outre des protéines d'une manière qui lance la croissance du cancer.

Les chercheurs ont découvert que la surexpression de GlyRS peut conduire à trop peu de p27 - une protéine que Yang compare à un signal d'arrêt pour la croissance cellulaire.

Plus précisément, l'équipe a constaté que GlyRS crée un bouclier protecteur autour d'un modificateur de protéines, appelé NEDD8, et en toute sécurité le chaperonne  pour qu'il réponde à sa protéine cible, appelée cullin. Avec NEDD8 en place, cullin est activé pour dégrader p27.

Conservé aux bons niveaux, le p27 régule le cycle cellulaire, et arrête la croissance du cancer potentiel. Mais lorsque les niveaux de GlyRS augmentent, trop de p27 se dégrade et les cellules se multiplient sans contrôle.

"Les cellules cancéreuses détournent et exagèrent le système», a déclaré Zhongying Mo, premier auteur de l'étude. "Cela peut conduire à la tumorigenèse."

Ce processus est particulièrement dangereux étant donné la fonction supplémentaire de GlyRS dans la synthèse des protéines, qui fournit des cancers avec les protéines dont ils ont besoin pour poursuivre leur croissance. "En fin de compte, les deux fonctions sont liées à la prolifération cellulaire et la tumorigenèse", a déclaré Yang.

En effet, lorsque Mo a analysé les données d'une base de tissu de cancer du sein, elle a constaté que les patients avec une augmentation des GlyRS avaient une mortalité plus élevée.

Bien que cette recherche est à l'étape de base, l'équipe estime qu'il pourrait guider les futurs diagnostics et thérapies cancéreuses. Par exemple, les mesures de GlyRS peuvent fournir un marqueur pour aider les médecins à prédire la rapidité avec le cancer d'un patient pourrait progresser.

L'équipe envisage maintenant d'étudier les effets de GlyRS dans différents types de cancer et la possibilité de développer un médicament pour inhiber GlyRS.

One of the first clues pathologists look for in tissue from a newly diagnosed breast cancer patient is the estrogen receptor, a nuclear protein that converts hormonal messages in the bloodstream into instructions for the cell about how to behave. They also look for the presence of progesterone receptors, primarily to confirm that the estrogen receptor is active.

In the June 24 issue of Science Advances, however, researchers radically upgrade the significance of the progesterone receptor. They show that when exposed to estrogens and progestins, these receptor proteins interact with different sets of binding sites in the cell's chromosomes, with the progesterone receptor dramatically altering how estrogen receptors interact with the cell's DNA.

"In the last year or two, researchers have tuned into the extensive and previously unrecognized cross talk between the progesterone and estrogen receptors," said study author Geoffrey Greene, PhD, the Virginia and D. K. Ludwig Professor and Chairman of the Ben May Department for Cancer Research at the University of Chicago. "We now know that this relationship can be better understood and potentially exploited."

"This observation is important," he added, "because more than two-thirds of breast cancers contain both estrogen and progesterone receptors."

Previous studies from many labs, including a group at Cambridge University, showed that when exposed to the primary female sex hormone, estradiol, the estrogen receptor activates genes that encourage tumor cells to grow and divide. "In this setting, the cancer cells grow faster," Greene said. "They divide faster and they live longer, which helps the breast cancer progress to a more advanced state."

"Our study, as well as that of the Cambridge group, showed that when progesterone or a progestin is added, it changes the landscape in the nucleus," Greene said. "It opens up a whole new set of binding sites for the estrogen receptor that now work in conjunction with the progesterone receptor." This combination inhibits cellular proliferation, cell survival and pathways involved in metastasis.

"Our data further suggest that, despite the historical bias toward the effects of estrogen on the estrogen receptor, it's the progesterone receptor that dominantly controls estrogen receptor activity when both receptors are present and activated."

In their Science Advances paper, Greene, lead author Hari Singhal, now a postdoctoral scholar at Harvard University, and colleagues took a step further. Building on the well-established use of tamoxifen, an estrogen antagonist, to treat women with estrogen receptor-positive breast cancers, they decided to inhibit the activities of both receptors with antagonists to see if there would be an added benefit of combining two receptor-selective drugs. Using a well-established ER+/PR+ human breast cancer model (T47D) implanted in immune-compromised mice, they tested their theory in four groups of mice.

One group received a placebo. A second group received tamoxifen. The third group was treated with a progesterone receptor antagonist, an experimental drug known as CDB4124 (Telapristone). The fourth group was treated with tamoxifen plus CDB4124 to simultaneously block both the estrogen and progesterone receptors.

Tumor cells in the placebo-treated mice grew rapidly, to about 200 percent their original size in seven weeks. Tamoxifen, the estrogen antagonist, prevented the tumors from growing but did not cause them to shrink. CDB4124, the progestin antagonist, initially caused the tumors to regress, but after 35 days, the tumors began growing again; by seven weeks they were about 50 percent larger than their original size.

Significantly, the combination of tamoxifen and CDB4124 caused tumors to shrink. "Virtually full regression was observed in a subset of mice," Singhal said. By day 60, the average tumor volume in mice treated with tamoxifen plus CDB4124 was 70 percent lower than the original tumors.

"These findings," the authors note, "emphasize the clinical value of assessing both progesterone receptor and estrogen receptor expression in breast cancer samples." Not only is the progesterone receptor an "essential modulator of estrogen-receptor-regulated genes," but it also significantly contributes to the "prognostic value of estrogen receptors in ER+/PR+ breast cancers." In addition, it might serve as an important combinatorial target in these breast cancers.

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L'un des premiers indices que les pathologistes recherchent dans les tissus d'une patiente atteint de cancer du sein récemment diagnostiquée est le récepteur des oestrogènes, une protéine nucléaire qui convertit les messages hormonaux dans le courant sanguin en instructions pour la cellule sur la façon de se comporter. Ils regardent également pour la présence de récepteurs de la progestérone, principalement pour confirmer que le récepteur d'oestrogène est actif.

Dans le numéro de Juin 24 de "Science Advances", les chercheurs ont radicalement mis l'importance sur le récepteur de la progestérone. Ils montrent que lorsqu'ils sont exposés à oestrogènes et des progestatifs, ces protéines interagissent avec des récepteurs de différents sites de liaison dans les chromosomes des cellules, avec le récepteur de la progestérone, modifiant considérablement la façon dont les récepteurs oestrogènes interagissent avec l'ADN de la cellule.

"Dans la dernière année ou deux, les chercheurs se sont accordés dans la diaphonie extensive et non constatés antérieurement entre les progestérone et les récepteurs d'œstrogènes '", a déclaré auteur de l'étude Geoffrey Greene, Ph.D. «Nous savons maintenant que cette relation peut être mieux comprise et potentiellement exploitée."

"Cette observation est importante," a-t-il ajouté, "parce que plus de deux tiers des cancers du sein contiennent des récepteurs d'oestrogène et de progestérone."

Des études antérieures de nombreux laboratoires, y compris un groupe à l'Université de Cambridge, ont montré que lorsqu'il est exposé à l'hormone sexuelle féminine, l'estradiol, le récepteur des oestrogènes active les gènes qui favorisent les cellules tumorales à croître et se diviser. "Dans ce cadre, les cellules cancéreuses se développent plus rapidement", a déclaré Greene. «Ils se divisent plus rapidement et ils vivent plus longtemps, ce qui contribue à la progression du cancer du sein à un stade plus avancé."

«Notre étude, ainsi que celle du groupe de Cambridge, ont montré que lorsque la progestérone ou un progestatif est ajouté, il change le paysage dans le noyau", a déclaré Greene. "Il ouvre un nouvel ensemble de sites de liaison pour le récepteur des oestrogènes qui travaillent maintenant en collaboration avec le récepteur de la progestérone." Cette combinaison inhibe la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et les voies impliquées dans la métastase.

"Nos données suggèrent également que, malgré le préjugé historique envers les effets des œstrogènes sur le récepteur de l'oestrogène, c'est le récepteur de la progestérone, qui contrôle l'activité dominante des récepteurs des oestrogènes, lorsque les deux récepteurs sont présents et activés».

Dans leur article, Greene, auteur principal et Hari Singhal, maintenant chercheur postdoctoral à l'Université de Harvard, et leurs collègues ont fait un pas plus loin. Misant sur l'utilisation bien établie du tamoxifène, un antagoniste des oestrogènes, pour traiter les femmes atteintes de cancers du sein avec récepteurs d'œstrogènes positifs , ils ont décidé d'inhiber les activités des deux récepteurs avec des antagonistes pour voir s'il y aurait un avantage supplémentaire de la combinaison de deux récepteur- médicaments sélectifs. L'utilisation d'un modèle de cancer du sein ER + / PR + bien établie (T47D) implanté chez des souris immuno-compromises, ils ont testé leur théorie en quatre groupes de souris.

Un groupe a reçu un placebo. Un deuxième groupe a reçu le tamoxifène. Le troisième groupe a été traité avec un antagoniste du récepteur de la progestérone, un médicament expérimental connu sous le nom CDB4124 (Telapristone). Le quatrième groupe a été traité par le tamoxifène, plus CDB4124 pour bloquer simultanément l'oestrogène et la progestérone.

Les cellules tumorales chez les souris ayant reçu le placebo ont rapidement augmenté pour atteindre environ 200 pour cent de leur taille d'origine en sept semaines. Le Tamoxifène, l'antagoniste des œstrogènes, a empêché les tumeurs de croître, mais ne les a pas les amener à se rétrécir. Le CDB4124, l'antagoniste de progestatif, a d'abord provoqué les tumeurs régressent, mais après 35 jours, les tumeurs ont commencé à croitre nouveau de plus en plus; après sept semaines, elles étaient environ 50 pour cent plus grande que leur taille d'origine.

De manière significative, la combinaison du tamoxifène et CDB4124 a causé le rétrécissements des tumeurs. «Pratiquement une pleine régression a été observée dans un sous-ensemble de souris», a déclaré Singhal. En 60 jours, le volume moyen de la tumeur chez les souris traitées avec le tamoxifène plus le CDB4124 était de 70 pour cent de moins que les tumeurs d'origine.

"Ces résultats," notent les auteurs, "mettent l'accent sur la valeur clinique de l'évaluation à la fois récepteur de la progestérone et de l'expression des récepteurs des œstrogènes dans les échantillons de cancer du sein." Non seulement le récepteur de progestérone est un «modulateur essentiel des gènes régulés par des récepteurs d'oestrogène», mais elle contribue également de manière significative à la «valeur pronostique des récepteurs d'œstrogènes dans ER + / PR + cancers du sein." En outre, il pourrait servir comme une cible combinatoire importante dans ces cancers du sein.

A doctor treating a patient with a potentially fatal metastatic breast tumor would be very pleased to find, after administering a round of treatment, that the primary tumor had undergone a change in character -- from aggressive to static, and no longer shedding cells that can colonize distant organs of the body. Indeed, most patients with breast and other forms of cancer who succumb to the illness do so because of the cancer's unstoppable spread.

A team at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) today publishes preclinical data based on experiments conducted in mice suggesting the promise of a novel drug directed against a novel target in malignant mammary tumors. Although the work is at the first stage of development, it excites team leader David L. Spector, Ph.D., because in mouse models of human metastatic breast cancer it has produced "differentiation of an aggressive primary tumor, redirecting it from a highly proliferative state, and reducing its metastatic activity by 70 percent."

Spector, Professor and Director of Research at CSHL, is using an unusual kind of drug to hit an unusual kind of cancer target. Most anti-cancer drugs are chemicals or proteins that target proteins in cells. In this case, both the target and the candidate drug are nucleic acids.

The target is called Malat1. It is a member of an understudied class of nucleic acids that biologists call long non-coding RNAs (lncRNAs). These RNA molecules are copied from portions of the genome that do not "code" for proteins. Malat1's function in cells has not yet been determined. But for over a decade it has been known to have unusual qualities, compared with other long non-coding RNAs localized in the cell nucleus.

In addition to its especially long length, Malat1 was found to be among the most abundant lncRNAs. As Spector observes, "it takes a great deal of energy for cells to make large quantities of this RNA, so we tend to assume it is doing something important." The argument is augmented by a series of findings demonstrating that Malat1 is even more abundant than usual in some classes of malignant tumor cells.

In an earlier study, Spector's team knocked out the Malat1 gene in mice and curiously, these mice had no apparent abnormalities, a fact that would seem improbable if Malat1 did in fact have an important function. Spector, however, was intrigued by earlier reports of the upregulation of the RNA in certain cancers. Therefore, his team, led by postdoctoral fellow Gayatri Arun, set out to discover what would happen if mice that model human metastatic breast cancer were bred with the mice lacking Malat1.

"We got an amazing result," Spector says. "By removing Malat1 -- this one, single long non-coding RNA -- we made a dramatic impact on the primary breast tumors in these mice. The tumors took on a wholly new character." Aggressive breast cancer tumors differentiated and took on cyst-like characteristics. They filled with fluid, which, the team noted, contained various proteins including milk proteins, demonstrating that some of the tumor cells had differentiated. Just as important, in these mice lacking Malat1, there was nearly no metastasis.

Gene editing experiments like this -- in which a gene is knocked out -- are not performed in humans. The question Spector and colleagues considered was how to design a drug that would mimic the effects of knocking out the Malat1 gene. Perhaps, they reasoned, such a drug might produce some of the remarkable therapeutic effects seen in the knock-out mice.

In collaboration with Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad, CA) they utilized an ASO -- an antisense oligonucleotide -- a nucleic acid designed by virtue of its complementary nucleotide sequence to bind to the Malat1 lncRNA at a precise location. The ASO-Malat1 hybrid stimulates a naturally occurring cellular enzyme that degrades the Malat1 lncRNA .

The ASO was administered to a line of mice that mimicked human metastatic breast cancer. Although these mice had an active Malat1 gene, its RNA was degraded in animals that were treated with the Malat1 ASO. As in the knock-out mice, aggressive tumors failed to thrive and were reduced to low-grade tumors looking more like cysts; metastasis, while not completely abolished as in the knock-out mice, was reduced some 70 percent.

"We are very pleased and excited by this result," Spector says, "because it suggests that these metastatic tumors have a dependency on Malat1 -- they can't thrive without it. And very importantly, targeting Malat1 should not have a deleterious effect on any normal cells." At least in this mouse model, Spector adds, "normal, non-cancerous cells don't seem to care a bit if they have Malat1 or not. Only the cancer cells seem to require it."

The team conducted additional experiments in which mouse breast tumors were sampled to generate so-called organoids -- spheres of cells that grow in three-dimensional culture. The organoids were used to further explore Malat1's role in breast cancer cells. These experiments, led by postdoctoral fellows Gayatri Arun and Sarah Diermeier, indicated Malat1 "is touching multiple nodes -- gene programs that determine what cells do." In aggressive cancer cells with Malat1 knocked out completely, or degraded by the ASO treatment, the organoids are no longer highly active; they stop moving and pack tightly together -- suggesting, perhaps, how targeting Malat1 reduces metastatic potential.

The team is continuing with their experiments, to study the activity of this and other therapeutic ASOs in human breast cancer, with the hope of later moving the research into human clinical trials.


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Un médecin traitant un patient avec une tumeur du métastatique potentiellement mortelle serait très heureux de trouver, après l'administration d'un cycle de traitement, que la tumeur primaire avait subi un changement de caractère - agressive àau départ, statique après le traitement, et les cellules ne peuvent plus se détacher pour aller coloniser des organes éloignés du corps. En effet, la plupart des patientes atteintes du cancer du et d'autres formes de cancer qui succombent à la maladie font en raison de la propagation inexorable du cancer.

Une équipe à Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) publie aujourd'hui des données précliniques basées sur des expériences menées chez les souris suggèrent la promesse d'un nouveau médicament contre une nouvelle cible dans les tumeurs mammaires malignes. Bien que le travail est au premier stade de développement, il excite le chef d'équipe David L. Spector, Ph.D., parce que dans des modèles murins de cancer du sein métastatique humain, il a produit «la différenciation d'une tumeur primaire agressive, la redirigeant à partir de son état de prolifération, et réduisant son activité métastatique de 70 pour cent ".

Spector, professeur et directeur de recherche au CSHL, utilise un type inhabituel de médicament pour frapper un type inhabituel de cible de cancer. La plupart des médicaments anti-cancéreux sont des produits chimiques ou des protéines qui ciblent les protéines dans les cellules. Dans ce cas, à la fois la cible et le médicament candidat sont des acides nucléiques.

La cible est appelé Malat1. C'est un membre d'une classe peu étudié des acides nucléiques que les biologistes appellent de longs ARN non-codants (lncRNAs). Ces molécules d'ARN sont copiés à partir de portions du génome qui ne codent pour les protéines. La fonction de Malat1 dans les cellules n'a pas encore été déterminée. Mais pour plus d'une décennie, elle a été connu pour avoir des qualités exceptionnelles, par rapport à d'autres longs ARNs non codants localisés dans le noyau cellulaire.

En plus de sa durée particulièrement longue, Malat1 a été trouvé pour être parmi les plus abondantes lncRNAs. Comme l'observe Spector, «il faut beaucoup d'énergie pour les cellules pour faire de grandes quantités de cet ARN, donc nous avons tendance à croire qu'il fait quelque chose d'important." L'argument est complété par une série de résultats démontrant que Malat1 est encore plus abondante que d'habitude dans certaines classes de cellules tumorales malignes.

Dans une étude antérieure, l'équipe de Spector a assommé le gène Malat1 chez la souris et, curieusement, ces souris ne présentait aucune anomalie apparente, un fait qui semble improbable si Malat1 avait en fait une fonction importante. Spector, cependant, a été intrigué par les précédents rapports de la régulation à la hausse de l'ARN dans certains cancers. Par conséquent, son équipe, dirigée par le stagiaire postdoctoral Gayatri Arun, s'est impliquée pour découvrir ce qui se passerait si les souris avec le modèle du cancer du sein métastatique humain étaient croisées avec les souris dépourvues Malat1.

"Nous avons obtenu un résultat étonnant», dit Spector. "En supprimant Malat1 - celui-ci, seule long ARN non codant - nous avons fait un impact dramatique sur les tumeurs mammaires primaires dans ces souris Les tumeurs ont pris une toute nouvelle allure " Les Tumeurs du cancer du sein agressives et différenciées ont plutÔT eu des caractéristiques kystiques. Les kystes sont remplis de liquide, qui, l'équipe l'a noté, contenaient diverses protéines, y compris des protéines du lait, ce qui démontre que certaines des cellules tumorales étaient dissociés. Tout aussi important, dans ces souris dépourvues de Malat1, il n'y avait presque pas de métastases.

Des expériences sur les gènes comme celle-ci - dans lequel un gène est assommé - ne sont pas effectuées chez les humains. La question que Spector et ses collègues ont considérée était comment concevoir un médicament qui pourrait imiter les effets d'assommer le gène Malat1. Peut-être, raisonnaient-ils, un tel médicament pourrait produire certains des effets thérapeutiques remarquables vu dans les souris knock-out.

En collaboration avec Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad, CA) ils ont utilisé un ASO - un oligonucléotide antisens - un acide nucléique conçu en vertu de sa séquence de nucléotides complémentaire pour se lier à l'InCarn Malat1 à un emplacement précis. L'hybride ASO-Malat1 stimule une enzyme cellulaire naturelle qui dégrade l'INCarn Malat1.

L'ASA a été administré à une lignée de souris qui imite le cancer du métastatique humain. Bien que ces souris avaient un gène Malat1 actif, son ARN a été dégradé chez les animaux qui ont été traités avec le Malat1 ASO. Comme dans les souris knock-out, des tumeurs agressives ont échoué à se développer et ont été réduits à des tumeurs de bas grade ressemblant plus à des kystes; les métastases, bien que pas complètement aboli dans les souris knock-out, a été réduite de quelque 70 pour cent.

"Nous sommes très heureux et excité par ce résultat," dit Spector, "parce qu'il suggère que ces tumeurs métastatiques ont une dépendance sur Malat1 - ils ne peuvent pas prospérer sans elle et c'est très important, cibler Malat1 ne devrait pas avoir un effet délétère. sur les cellules normales. " Au moins dans ce modèle de souris, ajoute Spector, "les cellules normales, non cancéreuses ne semblent pas se soucier même un peu si elles ont Malat1 ou pas. Seules les cellules cancéreuses semblent l'exiger."

L'équipe a mené des expériences supplémentaires dans lesquels les tumeurs mammaires de souris ont été échantillonnés pour générer des organoïdes - les sphères de cellules qui se développent dans la culture tridimensionnelle. Les organites ont été utilisés pour étudier plus avant le rôle de Malat1 dans les cellules cancéreuses du sein. Ces expériences, dirigé par bourses postdoctorales et ont indiqué que Malat1 "est en contact avec plusieurs nœuds - programmes de gènes qui déterminent ec que les cellules font." Dans les cellules cancéreuses agressives avec Malat1 complètement assommé, ou dégradées par le traitement ASO, les organites ne sont plus hautement actifs; ils arrêtent de bouger et se resserremt étroitement ensemble - suggérant, peut-être, que cibler Malat1 réduit le potentiel métastatique.

L'équipe se promet avec leurs expériences, d'étudier l'activité de cette lutte contre le sida et d'autres thérapeutiques dans le cancer du sein humain, avec l'espoir de déplacer plus tard la recherche vers les essais cliniques humains.

4 Mai 2011

Des scientifiques de l'Institut de recherche en cancérologie de Londres, viennent de découvrir trois nouveaux gènes responsables du cancer du . L'étude parue dans la revue PLoS Genetics devrait permettre d'aboutir à la mise sur le marché de nouveaux traitements dans quelques années.

En étudiant les causes génétiques liées au cancer du sein, les chercheurs ne s'attendaient pas à faire une découverte aussi importante. Au total trois nouveaux gènes liés à la formation de tumeur ont été identifiés. Avant d'en arriver à de tels résultats, les scientifiques de l'Institut de recherche en cancérologie de Londres ont mené une étude de 5 ans au cours de laquelle ils ont analysé l'ADN de 104 patientes atteintes du cancer du sein.

Sur l'ensemble de l'ADN prélevé, les chercheurs se sont intéressés à une portion bien particulière codant pour un récepteur présent à la surface des cellules cancéreuses. Cette protéine permet à la tumeur de s'accroître lorsque l'œstrogène, hormone sexuelle, vient s'y fixer. Parmi les traitements actuels luttant contre le cancer du sein, la plupart comme le tamoxifène agissent en coupant tout apport d'œstrogène. Toutefois, les médecins sont de plus en plus confrontés à des cas de tumeurs résistantes au traitement.

Une découverte stupéfiante

Le rôle des hormones sexuelles dans le développement du cancer étant connu depuis des décennies, nombreuses ont été les études s'appliquant à étudier la génétique des récepteurs à l'œstrogène. Mais alors que tous les mécanismes de codage auraient dû être élucidés, les chercheurs britanniques ont été stupéfaits de découvrir trois nouveaux gènes jusqu'alors inconnus. Anita Dunbier, auteur de l'étude, déclare au DailyMail : "Nous avons trouvé les gènes dans une portion que nous pensions largement connue, c'est comme trouver de l'or à Trafalgar Square". La découverte semblait tellement improbable pour les chercheurs que ceux-ci ont tenu à vérifier très soigneusement leurs résultats afin de s'assurer qu'il ne s'agissait pas d'une erreur.

Maintenant que l'étude a été approuvée, les chercheurs travaillent à identifier précisément les rôles de ces trois gènes dans le développement du cancer du sein. "Nous devons examiner de plus près le fonctionnement de ces gènes, la découverte pourrait conduire à d'éventuelles nouvelles thérapies qui bénéficieront aux femmes atteintes d'un cancer du sein dans un proche avenir", souligne Anita Dunbier. Ces nouveaux traitements issus de l'analyse de ces trois gènes, pourraient sauver des milliers de vies.

En France, près de 10% des femmes développent un cancer du sein. Une pathologie récurrente qui provoque la mort d'environ 11.000 femmes chaque année.

La société biopharmaceutique ExonHit Therapeutics vient d’annoncer la signature d’un accord avec Genmab  sur une série de nouveaux variants d’épissage d’ARN identifiés dans le cadre d’une étude pilote. Ces variants pourraient être utilisés comme cibles pour le développement de nouvelles thérapies contre le cancer du sein. Genmab obtient les droits exclusifs de développement et de commercialisation de 10 évènements d’épissage extraits de la base de données sur le cancer du sein développée par l’outil genome-wide SpliceArray™ d’ExonHit.

« Chez les femmes, la première cause de décès par cancer est le cancer du sein et les moyens thérapeutiques actuels restent très insuffisants. Comme l’a montré l’accord de licence conclu récemment entre Allergan et Bristol-Myers Squibb, notre plateforme genome-wide SpliceArray™ peut, en identifiant de nouvelles cibles thérapeutiques, contribuer au développement de traitements innovants et plus efficaces », déclare le Dr Loïc Maurel, Président du directoire d’ExonHit Therapeutics. « Cette étude pilote démontre clairement la capacité de la technologie d’ExonHit à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour de nouvelles pistes de traitement contre le cancer du sein ».

ExonHit a appliqué sa plateforme d’identification de cibles, basée sur sa technologie genome-wide SpliceArray™, au repérage de plus de 2 700 séquences ARN exprimées spécifiquement dans les cellules tumorales du sein. Ces séquences sont regroupées dans une base de données qui peut être analysée en fonction d’algorithmes adaptés à différentes cibles et classes thérapeutiques. Ainsi, plus de 400 séquences susceptibles de correspondre à de nouveaux épitopes permettant de mettre au point des anticorps innovants pour traiter la maladie, ont été identifiées. Ces analyses se concentrent tout particulièrement sur les séquences permettant d’identifier de nouveaux épitopes dans des gènes déjà bien caractérisés comme associés au cancer du sein. Genmab a ainsi retenu une série de 10 séquences, traduisant des évènements d’épissage alternatif dans des cibles utilisables pour le développement d’anticorps thérapeutiques, et qui feront l’objet d’une caractérisation plus poussée.

Selon les termes de l’accord, Genmab détient des droits préférentiels de négociation sur les autres épitopes qu’ExonHit sera en mesure de définir à partir de la base de données. ExonHit conserve l’intégralité de l’exploitation de la base de données. Les modalités financières de l’accord n’ont pas été divulguées.