Cancer du sein HER 2+ : une nouvelle arme

Jean-François Côté, a researcher at the Montreal Clinical Research Institute (IRCM) and professor at Université de Montréal's Faculty of Medicine, studies metastasis, the leading cause of cancer-related death. Recently, his team uncovered a protein that, once deactivated, could prevent the development of metastases in an aggressive type of cancer, HER2-positive breast cancer.

One in eight women will be diagnosed with breast cancer in her lifetime and one in 30 is expected to die from it. The findings, published in the journal Cell Reports, could improve this prognosis.

'Cunning' cells

A cancerous tumour develops when cells proliferate at an abnormally high rate and agglomerate in healthy tissue. Some of these cells are even more cunning. "Sometimes, cancer cells manage to leave the tumour to spread in the body, which complicates the evolution of the disease," said Côté, director of the IRCM's Cytoskeletal Organization and Cell Migration Research Unit.

These cells move more easily than most of their peers. They detach from the tumour, enter the bloodstream and reach other organs, for example the lungs, bones or the brain. Called 'metastatic cells,' they are more difficult to destroy as they spread to other parts of the body and are more resistant to current treatments; 90 per cent of breast-cancer deaths are caused by metastases. Hence, one priority in oncology is to prevent tumour cells from spreading because it has the potential of saving many lives.

A promising target

Côté and his collaborators have taken a step towards actually blocking metastases. In their study, the IRCM team demonstrated that a protein, AXL, influences the occurrence of metastasis in HER2-positive cancer, an aggressive type that accounts for 20 per cent of breast cancers. In HER2-positive breast cancers, cells with high levels of AXL are more likely to detach from tumours to form metastases.

The research was done on mice and with samples of tumour cells taken from cancer patients in Montreal. Statistical indicators about patients are also encouraging. In women with HER2-positive cancer, it was found that the less AXL is present, the better the survival rate. Previously, researchers had linked the AXL protein to another type of cancer, triple negative breast cancer, but no one had examined its presence in HER2-positive cancer before Côté and his team.

"Based on this discovery, a treatment targeting AXL could reduce the risk of metastasis," said Côté.

It has already been shown that the action of AXL can be hindered. The IRCM researchers administered an AXL-inhibiting drug therapy to mice with HER2-positive tumours and found that metastases were less prone to develop. The drug is currently being tested in clinical trials for various therapeutic uses. If subsequent studies are as successful, this treatment could also be used to treat breast cancer patients. It would act as a complement to therapies targeting the HER2-positive tumour.

Further work is already underway in the IRCM laboratory.

"At the moment, we are checking whether the tumour's environment, such as blood vessels and the immune system, is affected when AXL is inhibited," said Côté. By getting a better picture of the phenomenon, it will be one more step towards treating the disease.

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Jean-François Côté, chercheur à l'Institut de recherche clinique de Montréal (IRCM) et professeur à la Faculté de médecine de l'Université de Montréal, étudie les métastases, principales causes de décès liés au cancer. Récemment, son équipe a découvert une protéine qui, une fois désactivée, pourrait prévenir le développement de métastases dans un type de cancer agressif, le cancer du sein HER2-positif.

Une femme sur huit recevra un diagnostic de cancer du sein au cours de sa vie et une personne sur 30 en mourra. Les résultats, publiés dans la revue Cell Reports, pourraient améliorer ce pronostic.

Les cellules 'rusées'

Une tumeur cancéreuse se développe lorsque les cellules prolifèrent à un taux anormalement élevé et s'agglomèrent dans les tissus sains. Certaines de ces cellules sont encore plus rusées. «Parfois, les cellules cancéreuses parviennent à laisser la tumeur se propager dans le corps, ce qui complique l'évolution de la maladie», a déclaré Mme Côté, directrice de l'Unité de recherche sur l'organisation du cytosquelette et la migration cellulaire de l'IRCM.

Ces cellules se déplacent plus facilement que la plupart de leurs pairs. Elles se détachent de la tumeur, entrent dans la circulation sanguine et atteignent d'autres organes, par exemple les poumons, les os ou le cerveau. Appelées «cellules métastatiques», elles sont plus difficiles à détruire car elles se propagent à d'autres parties du corps et sont plus résistantes aux traitements actuels; 90% des décès dus au cancer du sein sont causés par des métastases. Une des priorités de l'oncologie est donc d'empêcher la propagation des cellules tumorales, car elle a le potentiel de sauver de nombreuses vies.

Une cible prometteuse

Côté et ses collaborateurs ont fait un pas vers le blocage des métastases. Dans leur étude, l'équipe de l'IRCM a démontré qu'une protéine, AXL, influence l'apparition de métastases dans le cancer HER2-positif, un type agressif qui représente 20% des cancers du sein. Dans les cancers du sein HER2-positifs, les cellules avec des niveaux élevés d'AXL sont plus susceptibles de se détacher des tumeurs pour former des métastases.

La recherche a été effectuée sur des souris et avec des échantillons de cellules tumorales prélevés chez des patients atteints de cancer à Montréal. Les indicateurs statistiques sur les patients sont également encourageants. Chez les femmes atteintes d'un cancer HER2-positif, il a été constaté que moins l'AXL est présent, meilleur est le taux de survie. Auparavant, les chercheurs avaient lié la protéine AXL à un autre type de cancer, le cancer du sein triple négatif, mais personne n'avait examiné sa présence dans le cancer HER2-positif avant Côté et son équipe.

"Sur la base de cette découverte, un traitement ciblant l'AXL pourrait réduire le risque de métastases", a déclaré M. Côté.

Il a déjà été démontré que l'action d'AXL peut être entravée. Les chercheurs de l'IRCM ont administré une thérapie médicamenteuse inhibant l'AXL à des souris ayant des tumeurs HER2-positives et ont découvert que les métastases étaient moins susceptibles de se développer. Le médicament est actuellement testé dans des essais cliniques pour diverses utilisations thérapeutiques. Si les études ultérieures sont aussi réussies, ce traitement pourrait également être utilisé pour traiter les patients atteints de cancer du sein. Il agirait en complément des thérapies ciblant la tumeur HER2-positive.

D'autres travaux sont déjà en cours dans le laboratoire de l'IRCM.

«À l'heure actuelle, nous vérifions si l'environnement de la tumeur, comme les vaisseaux sanguins et le système immunitaire, est affecté lorsque l'AXL est inhibée», a déclaré Côté. En obtenant une meilleure image du phénomène, ce sera un pas de plus vers le traitement de la maladie.

JACKSONVILLE, Fla. — A Mayo Clinic research team has developed a new type of cancer-fighting nanoparticle aimed at shrinking breast cancer tumors, while also preventing recurrence of the disease. In the study, published today in Nature Nanotechnology, mice that received an injection with the nanoparticle showed a 70 to 80 percent reduction in tumor size. Most significantly, mice treated with these nanoparticles showed resistance to future tumor recurrence, even when exposed to cancer cells a month later.

The results show that the newly designed nanoparticle produced potent anti-tumor immune responses to HER2-positive breast cancers. Breast cancers with higher levels of HER2 protein are known to grow aggressively and spread more quickly than those without the mutation.

“In this proof-of-concept study, we were astounded to find that the animals treated with these nanoparticles showed a lasting anti-cancer effect,” says Betty Y.S. Kim, M.D., Ph.D., principal investigator, and a neurosurgeon and neuroscientist who specializes in brain tumors at Mayo Clinic’s Florida campus. “Unlike existing cancer immunotherapies that target only a portion of the immune system, our custom-designed nanomaterials actively engage the entire immune system to kill cancer cells, prompting the body to create its own memory system to minimize tumor recurrence. These nanomedicines can be expanded to target different types of cancer and other human diseases, including neurovascular and neurodegenerative disorders.”

Dr. Kim’s team developed the nanoparticle, which she has named “Multivalent Bi-specific Nano-Bioconjugate Engager,” a patented technology with Mayo Clinic Ventures, a commercialization arm of Mayo Clinic. It’s coated with antibodies that target the HER2 receptor, a common molecule found on 40 percent of breast cancers. It’s also coated with molecules that engage two distinct facets of the body’s immune system. The nanoparticle hones in on the tumor by recognizing HER2 and then helps the immune cells identify the tumor cells to attack them.

The molecules attached to the nanoparticle rev up the body’s nonspecific, clean-up cells (known as macrophages and phagocytes) in the immune system that engulf and destroy any foreign material. The design of the nanoparticle prompts these cells to appear in abundance and clear up abnormal cancer cells. These clean-up cells then relay information about the cancer cells to  highly specialized T-cells in the immune system that help eradicate remaining cancer cells, while maintaining a memory of these cells to prevent cancer recurrence. It’s the establishment of disease-fighting memory in the cells that makes the nanoparticle similar to a cancer vaccine. Ultimately, the body’s own cells become capable of recognizing and destroying recurrent tumors.

Since the late 1990s, the field of nanomedicine has focused on developing nanoparticles as simple drug delivery vehicles that can propel chemotherapy drugs to tumors. One pitfall is that the body tends to purge the particles before they reach their destination.

“Our study represents a novel concept of designing nanomedicine that can actively interact with the immune cells in our body and modulate their functions to treat human diseases,” says Dr. Kim. “It builds on recent developments in cancer immunotherapy, which have been successful in treating some types of tumors; however, most immunotherapy developed so far does not harness the power of the entire immune system. We’ve developed a new platform that reaches tumor cells and also recruits abundant clean-up cells for a fully potent immune response.”

Future studies in the lab will explore the ability of the nanoparticle to prevent long-term recurrence of tumors, including metastases at sites distant from the primary tumor. What’s more, the nanoparticle is designed to be modular, meaning it can carry molecules to fight other types of disease. “This approach hopefully will open new doors in the design of new nanomedicine-based immunotherapies,” she says.

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Une équipe de recherche a développé un nouveau type de nanoparticule de lutte contre le cancer visant à réduire les tumeurs du cancer du tout en empêchant la récurrence de la maladie. Dans l'étude, publiée aujourd'hui dans Nature Nanotechnology, les souris qui ont reçu une injection avec la nanoparticule ont montré une réduction de 70 à 80% de la taille de la tumeur. Plus significativement, les souris traitées avec ces nanoparticules ont montré une résistance à la récurrence future de la tumeur, même lorsqu'ils sont exposés aux cellules cancéreuses un mois plus tard.

Les résultats montrent que la nanoparticule récemment conçue a produit de puissantes réponses immunitaires antitumorales aux cancers du sein HER2-positifs. On sait que les cancers mammaires avec des niveaux plus élevés de protéines HER2 se développent de manière agressive et se propagent plus rapidement que ceux sans mutation.

"Dans cette étude de la preuve de concept, nous avons été étonnés de constater que les animaux traités avec ces nanoparticules présentaient un effet anticancéreux durable", explique Betty Y.S. Kim, M.D., Ph.D., chercheur principal, et une neurochirurgie et neurologie qui se spécialise dans les tumeurs cérébrales du campus de Mayo Clinic en Floride. "Contrairement aux immunothérapies existantes contre le cancer qui ne ciblent qu'une partie du système immunitaire, nos nanomatériaux conçus sur mesure impliquent activement l'ensemble du système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses, incitant le corps à créer son propre système de mémoire pour minimiser la récurrence tumorale. Ces nanomédicaments peuvent être élargis pour cibler différents types de cancer et d'autres maladies humaines, y compris les troubles neurovasculaires et neurodégénératifs ".

L'équipe du Dr Kim a développé la nanoparticule, qu'elle a nommée «Multivalent Bi-specific Nano-Bioconjugate Engager», une technologie brevetée avec Mayo Clinic Ventures, un bras de commercialisation de Mayo Clinic. Il est recouvert d'anticorps qui ciblent le récepteur HER2, une molécule commune trouvée sur 40 pour cent des cancers du sein. Il est également revêtu de molécules qui associent deux facettes distinctes du système immunitaire du corps. Les nanoparticules se déplacent sur la tumeur en reconnaissant HER2 et aide ensuite les cellules immunitaires à identifier les cellules tumorales pour les attaquer.

Les molécules attachées aux nanoparticules reviennent les cellules non spécifiques spécifiques du corps (appelées macrophages et phagocytes) dans le système immunitaire qui engloutit et détruit toute matière étrangère. La conception de la nanoparticule invite ces cellules à apparaître en abondance et à éclaircir les cellules cancéreuses anormales. Ces cellules de nettoyage relèvent alors des informations sur les cellules cancéreuses vers des cellules T hautement spécialisées dans le système immunitaire qui aident à éradiquer les cellules cancéreuses restantes, tout en conservant un souvenir de ces cellules pour prévenir la récurrence du cancer. C'est l'établissement d'une mémoire de lutte contre les maladies dans les cellules qui rend la nanoparticule similaire à un vaccin contre le cancer. En fin de compte, les cellules propres du corps deviennent capables de reconnaître et de détruire les tumeurs récurrentes.

Depuis la fin des années 1990, le domaine de la nanomédecine s'est concentré sur le développement de nanoparticules en tant que véhicules simples de livraison de médicaments qui peuvent propulser des médicaments de chimiothérapie sur des tumeurs. Un piège est que le corps a tendance à purger les particules avant qu'elles n'atteignent leur destination.

«Notre étude représente un nouveau concept de conception de la nanomédecine qui peut interagir activement avec les cellules immunitaires de notre corps et moduler leurs fonctions pour traiter les maladies humaines», explique le Dr Kim. «Il s'appuie sur les développements récents de l'immunothérapie contre le cancer, qui ont réussi à traiter certains types de tumeurs; Cependant, la plupart des immunothérapies développées jusqu'à présent n'entrainent pas le pouvoir de l'ensemble du système immunitaire. Nous avons développé une nouvelle plate-forme qui atteint des cellules tumorales et recrute également des cellules de nettoyage abondantes pour une réponse immunitaire très puissante ".

Des études futures dans le laboratoire exploreront la capacité de la nanoparticule à prévenir la récurrence à long terme des tumeurs, y compris des métastases dans des sites éloignés de la tumeur primaire. De plus, la nanoparticule est conçue pour être modulaire, ce qui signifie qu'elle peut transporter des molécules pour lutter contre d'autres types de maladies. "Cette approche permettra d'ouvrir de nouvelles portes dans la conception de nouvelles immunothérapies basées sur la nanomédecine", dit-elle.

Researchers at the University of Cincinnati (UC) College of Medicine have been able to generate multifunctional RNA nanoparticles that could overcome treatment resistance in breast cancer, potentially making existing treatments more effective in these patients.

The study, published in the Dec. 14, 2016, online edition of American Chemical Society's ACS Nano and led by Xiaoting Zhang, PhD, associate professor in the Department of Cancer Biology at the UC College of Medicine, shows that using a nanodelivery system to target HER2-positive breast cancer and stop production of the protein MED1 could slow tumor growth, stop cancer from spreading and sensitize the cancer cells to treatment with tamoxifen, a known therapy for estrogen-driven cancer.

MED1 is a protein often produced at abnormally high levels in breast cancer cells that when eliminated is found to stop cancer cell growth. HER2-positive breast cancer involves amplification of a gene encoding, or programming, the protein known as human epidermal growth factor receptor 2, which also promotes the growth of cancer cells. MED1 co-produces (co-expresses) and co-amplifies with HER2 in most cases, and Zhang's previous studies have shown their interaction plays key roles in anti-estrogen treatment resistance.

"Most breast cancers express estrogen receptors, and the anti-estrogen drug tamoxifen has been widely used for their treatment," says Zhang, who is also a member of the Cincinnati Cancer Center and the UC Cancer Institute. "Unfortunately, up to half of all estrogen receptor-positive tumors are either unresponsive or later develop resistance to the therapy. In this study, we have developed a highly innovative design that takes advantage of the co-overexpression of HER2 and MED1 in these tumors."

Zhang and researchers in his lab found that these RNA nanoparticles were able to selectively bind to HER2-overexpressing breast tumors, eliminating MED1 expression and significantly decreasing estrogen receptor-controlled target gene production. The RNA nanoparticles not only reduced the growth and spread of the HER2-overexpressing breast cancer tumors, but also sensitized them to tamoxifen treatment.

"These bio-safe nanoparticles efficiently targeted and penetrated into HER2-overexpressing tumors after administration in animal models," he says. "In addition, these nanoparticles also led to a dramatic reduction in the cancer stem cell content of breast tumors when combined with tamoxifen treatment. Cancer stem cells, as you know, are tumor-causing cells that are known to play essential roles in tumor spread, recurrence and therapy resistance. Eliminating these cells could represent an improved and more desirable treatment strategy for breast cancer patients.

"These findings are highly promising for potential clinical treatment of advanced metastatic and tamoxifen-resistant human breast cancer. Further studies are still needed and hopefully soon we'll be able to test our nanoparticles in clinical trials at the UC Cancer Institute's Comprehensive Breast Cancer Center."

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Des chercheurs du Collège de médecine de l'Université de Cincinnati (UC) ont pu générer des nanoparticules d'ARN multifonctionnelles qui pourraient surmonter la résistance au traitement du cancer du sein, ce qui pourrait rendre les traitements existants plus efficaces chez ces patients.

L'étude, publiée dans l'édition en ligne le 14 décembre 2016 de l'ACS Nano d'American Chemical Society et dirigée par Xiaoting Zhang, PhD, professeur agrégé au Département de biologie du cancer du Collège de médecine de l'UC, montre que l'utilisation d'un système de nanolivraison ciblant le cancer du sein HER2-positif et l'arrêt de la production de la protéine MED1 pourrait ralentir la croissance tumorale, empêcher le cancer de se propager et sensibiliser les cellules cancéreuses au traitement par le tamoxifène, une thérapie connue pour le cancer des œstrogènes.

MED1 est une protéine souvent produite à des niveaux anormalement élevés dans les cellules de cancer du sein qui, lorsqu'elle est éliminé fait que la croissance des cellules cancéreuses s'arrêtent. Le cancer du sein HER2-positif implique l'amplification d'un gène codant ou programmant la protéine connue sous le nom de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain, qui favorise également la croissance des cellules cancéreuses. MED1 co-produit (co-exprime) et co-amplifie avec HER2 dans la plupart des cas, et les études précédentes de Zhang ont montré que leur interaction joue un rôle clé dans la résistance au traitement anti-œstrogène.

«La plupart des cancers du sein expriment des récepteurs aux œstrogènes et le médicament anti-œstrogène tamoxifène a été largement utilisé pour leur traitement», explique Zhang, qui est également membre du Cincinnati Cancer Center et de l'UC Cancer Institute. Dans cette étude, nous avons développé une conception très innovante qui tire parti de la co-surexpression de HER2 et MED1 dans ces tumeurs . "

Zhang et ses chercheurs ont découvert que ces nanoparticules d'ARN étaient capables de se lier sélectivement à des tumeurs du sein surexprimant HER2, éliminant l'expression de MED1 et diminuant de façon significative la production de gènes cibles contrôlés par les récepteurs d'œstrogènes. Les nanoparticules d'ARN non seulement ont réduit la croissance et la propagation des tumeurs du cancer du surexprimant HER2, mais aussi les ont sensibilisées au traitement au tamoxifène.

"Ces nanoparticules sont bio-sûres et ciblées pour pénétrer efficacement dans les tumeurs surexprimant HER-2 après l'administration dans des modèles animaux", dit-elle. En outre, ces nanoparticules ont également conduit à une réduction spectaculaire de la teneur en cellules souches cancéreuses des tumeurs du sein lorsqu'elles sont associées au traitement au tamoxifène. Les cellules souches cancéreuses sont, vous le savez, des cellules cancéreuses qui jouent un rôle essentiel dans la propagation tumorale, la récurrence et la résistance thérapeutique. L'élimination de ces cellules pourrait représenter une stratégie de traitement améliorée et plus souhaitable pour les patients atteints de cancer du sein.

"Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement clinique potentiel de cancer du sein métastatique avancé et le cancer du sein résistant au tamoxifène. D'autres études sont encore nécessaires et nous espérons bientôt nous serons en mesure de tester nos nanoparticules dans les essais cliniques du Centre complet du cancer de l'UC Cancer Institute" . "

To more efficiently treat breast cancer, scientists have been researching molecules that selectively bind to cancer cells and deliver a substance that can kill the tumor cells, for several years. Researchers from the University and University Hospital Basel have now for the first time successfully combined such an antibody-drug conjugate with a therapy that stimulates the immune system to attack tumor cells. This opens the door to new therapeutic options in the treatment of breast cancer, report the researchers in the scientific journal Science Translational Medicine.

In nearly every fifth breast cancer patient, an above-average number of HER2 receptors are located on the surface of the tumor cells. These receptors are molecules that send growth factor signals into the cell. The overabundance of receptors causes the cancer cells to divide rapidly and the tumor grows faster than average.

For some years now, a new class of drugs called antibody-drug conjugates (ADCs) have been used, which work in two ways: they consist of an antibody that binds selectively to the tumor cell receptor and interrupts the signal to propagate; they also act as a transport vehicle for a chemical substance that enters the cancer cells with the antibody and triggers their death. The researchers demonstrate that the use of specific cytotoxic substances can also have a beneficial effect on the body's immune system.

Combination with immunotherapy

Researchers, led by Prof. Alfred Zippelius at the Department of Biomedicine, from the University and University Hospital Basel have now gone one step further: in a pre-clinical study performed in mouse breast cancer models, they combined the ADC 'trastuzumab emtansine' with an additional immunotherapy that activates the immune system into attacking tumors more efficiently.

They focused on what is known as immunoregulatory checkpoints. These are receptors on immune cells, which control for example effector T-cells by dampening their activation if damage to healthy cells is imminent. By administering a complementary antibody, they blocked the function of two such immune checkpoints, whereby different types of endogenous T-cells were activated.

On its own, this immune response had no immediate effect in the fight against the utilized breast tumors, but in combination with the ADC it proved itself effective in attacking cancer cells in mice, resulting in the complete cure of the majority of mice receiving the combination therapy. The researchers were also able to further demonstrate that regulatory T-cells play a host protective role in this therapeutic setting. Their removal resulted in excessive inflammation and tissue damage.

"Our results clearly demonstrate that antibody-drug conjugates are suitable for use in a combination therapy, opening new perspectives for the treatment of breast cancer," says lead author Dr. Philipp Müller on the significance of the study.

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Pour traiter plus efficacement le cancer du , les scientifiques ont fait des recherches sur des molécules qui se lient sélectivement aux cellules cancéreuses et livrent une substance qui peut tuer les cellules tumorales, depuis plusieurs années. Des chercheurs de l'Université et Hôpital universitaire de Bâle ont maintenant pour la première fois réussi à combiner un tel assemblage anticorps-médicament avec une thérapie qui stimule le système immunitaire à attaquer les cellules tumorales. Cela ouvre la porte à de nouvelles options thérapeutiques dans le traitement du cancer du sein, selon le rapport des chercheurs dans la revue scientifique Science Translational Medicine.

Dans presque une patiente sur cinq atteinte de cancer du sein, un nombre supérieur à la moyenne de récepteurs HER2 sont situés sur la surface des cellules tumorales. Ces récepteurs sont des molécules qui envoient des signaux de facteur de croissance dans la cellule. La surabondance de récepteurs font que les cellules cancéreuses se divisent rapidement et que la tumeur se développe plus rapidement que la moyenne.

Depuis quelques années, une nouvelle classe de médicaments appelés anticorps-médicament conjugués (ADC) ont été utilisés, ces ADC travaillent de deux façons: ils sont constitués d'un anticorps qui se lie sélectivement au récepteur des cellules tumorales et interrompt le signal de se propager; ils agissent également comme un véhicule de transport d'une substance chimique qui pénètre dans les cellules cancéreuses avec l'anticorps et provoque leurs morts. Les chercheurs ont démontré que l'utilisation de substances cytotoxiques spécifiques peut également avoir un effet bénéfique sur le système immunitaire du corps.

Association avec une immunothérapie

Les chercheurs, dirigés par le professeur Alfred Zippelius à l'Hôpital universitaire de Bâle ont maintenant franchi une étape supplémentaire: dans une étude pré-clinique réalisée dans des modèles de cancer du sein de la souris, ils ont combiné l'ADC 'trastuzumab emtansine' avec une immunothérapie supplémentaire qui active le système immunitaire des tumeurs pour attaquer de façon plus efficace.

Ils se sont concentrés sur ce qui est connu sous le nom des points de contrôle d'immunorégulatrices. Ce sont des récepteurs sur les cellules immunitaires, qui contrôlent par exemple des cellules T effectrices en amortissant leur activation si des dommages aux cellules saines sont imminentes. En administrant un anticorps complémentaire, ils ont bloqué la fonction de ces deux points de contrôle, de sorte que différents types de cellules T endogènes ont été activés.

A elle seule, cette réponse immunitaire n'a eu aucun effet immédiat dans la lutte contre les tumeurs du sein utilisés, mais en combinaison avec l'ADC elle s'est avérée efficace pour attaquer les cellules cancéreuses chez la souris, ce qui entraîne la guérison complète de la majorité des souris recevant la combinaison de thérapies. Les chercheurs ont également pu démontrer davantage que les cellules-T régulatrices jouent un rôle de protection de l'hôte dans ce cadre thérapeutique. Leur enlèvement a donné lieu à une inflammation excessive et des lésions tissulaires.

«Nos résultats démontrent clairement que les conjugués anticorps-médicament sont adaptés pour une utilisation dans une thérapie de combinaison, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer du sein», explique l'auteur principal, le Dr Philipp Müller sur l'importance de l'étude.

Resistance to therapy is a major problem in the cancer field. Even when a treatment initially works, the tumors often find ways around the therapy. Using human cell lines of the HER2-positive breast cancer subtype, researchers from the UNC School of Medicine and UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center have detailed the surprising ways in which resistance manifests and how to defeat it before it happens.

The discovery, published in the journal CELL Reports, provides the experimental evidence for the potential development of a novel combination therapy for HER2-positive breast cancer. The combination includes the FDA approved drug lapatinib and a new experimental drug called a BET bromodomain inhibitor, which works by disrupting the expression of specific genes.

This study, a collaboration of 20 University of North Carolina researchers, is the first time a BET bromodomain inhibitor has been shown to prevent the onset of resistance to drugs such as lapatinib in breast cancer cells.

"This research was done in cell lines of human HER2-positive breast cancer, not in patients; but the results are very striking," said Gary Johnson, PhD, Kenan Distinguished Professor and chair of the department of pharmacology, member of the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, and senior author of the paper. "The combination treatments are currently being tested in different mouse models of breast cancer. Our goal is to create a new kind of therapy that could help oncologists make the response to treatment more durable and lasting for breast cancer patients."

The HER2-positive subtype accounts for 15 to 20 percent of all breast cancer diagnoses. Only about one-third of these patients respond well to standard therapy. But even patients that initially respond eventually develop resistance. This is a universal problem of drugs that target specific proteins called kinases that drive tumor growth. Kinases are essential for cellular activities, such as movement, division, and signaling to other proteins to promote cell survival and growth. In this subtype of breast cancer, HER2 is the primary kinase involved in the growth of these tumors. When it's blocked with a drug like lapatinib, cancer cells have ways to get around the roadblock by using other kinases.

Tim Stuhlmiller, PhD, a postdoctoral fellow in Johnson's lab and first author of the paper, conducted experiments using a technique to determine kinase activity on a global scale throughout a group of given cells - a technology that Johnson's lab had previously developed.

Stuhlmiller was able to see what happened to HER2-positive human cancer cells when treated with the HER2 inhibitor lapatinib. As expected, each cell line developed resistance to the drug. But, surprisingly, each cell line resisted in different ways. Not just one or two kinases activated to beat the lapatinib. Many kinases responded. And they were not the same kinases from cell line to cell line. But they did the same thing: they ensured that the cancer cells survived and grew.

"It was amazing," Stuhlmiller said. "We found this massive up-regulation of many different kinases that could either reactivate the main HER2 signaling pathway or bypass it entirely. In fact, we discovered that nearly 20 percent of the cell's entire gene expression profile was dysregulated when we treated the cells with lapatinib."

Dysregulated genes lead to abnormal amounts of proteins. These proteins - the kinases - drive resistance to anti-cancer drugs. This research strongly suggests that there are many different ways HER2-positive cancer cells can compensate for the initial blockage of the HER2 protein. Thus, targeting all of these specific kinases would be extremely difficult.

"Because of toxicity concerns, you couldn't inhibit all these kinases that potentially help cancer cells compensate in the face of a HER2 inhibitor," Stuhlmiller said. "The more drugs you try to use, the more toxic that would be for patients and the lower the dose people would be able to tolerate.

"So that's one take home message," he said. "But the main message is we used a different kind of drug to block that entire massive kinase response before it ever happened."

For that, Johnson's team used a BET bromodomain inhibitor. It's part of a new class of drugs that targets proteins involved in gene transcription - when particular parts of DNA are copied into RNA; this is the first step in the creation of enzymes, such as kinases.

Johnson's team tested several BET bromodomain inhibitors, including one currently in clinical trials to treat blood cancers and a specific type of leukemia. During experiments, Johnson's team found that BET bromodomain inhibitors targeted the gene transcription of most of the kinases responsible for resistance. By combining lapatinib with a BET bromodomain inhibitor, Stuhlmiller found that the HER2 kinase was blocked, as planned. Also, the massive kinase activation that typically followed HER2 inhibition never happened. The second drug suppressed the kinase response.

"We blocked it before it could happen," Stuhlmiller said. "In all five cell lines we tested, there were no cancer cells left because the combination therapy blocked their growth. Essentially, we made the activity of lapatinib durable." As a result, the cancer cells were annihilated.

Johnson's lab and their UNC collaborators are currently working to replicate their findings in animal models of HER2-positive breast cancer. They think these types of combination therapies are going to be necessary to prevent resistance in the clinic. They're also studying the effects of BET bromodomain inhibitors on other breast cancer subtypes, such as triple-negative breast cancer, another subtype that is difficult to treat.

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La résistance à la thérapie est un problème majeur dans le domaine du cancer. Même si un traitement fonctionne d'abord, les tumeurs trouvent souvent des façons de contourner la thérapie. En utilisant des lignées cellulaires humaines de la sous-type de cancer du sein HER2-positif, des chercheurs de l'École de médecine UNC et UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center ont détaillé les façons surprenantes dans lesquelles la résistance se manifeste et comment la vaincre avant qu'il ne survienne.

La découverte, publiée dans les rapports de CELLS , fournit la preuve expérimentale pour le développement potentiel d'une nouvelle thérapie combinée pour le cancer du sein HER2-positif. La combinaison comprend la le lapatinib et un nouveau médicament expérimental appelé inhibiteur BET bromodomain, qui fonctionne en perturbant l'expression de gènes spécifiques.

Cette étude, d'une collaboration de 20 l'Université de Caroline du Nord chercheurs, pour la première fois un inhibiteur de bromodomain BET a été démontré comme pouvant empêcher l'apparition d'une résistance aux médicaments tels que le lapatinib dans les cellules cancéreuses du .

«Cette recherche a été réalisée dans des lignées cellulaires de cancer du sein HER2-positif humaine, pas chez les patientes, mais les résultats sont très frappants», a déclaré Gary Johnson, Ph.D., Kenan professeur émérite et président du département de pharmacologie, membre de l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, et auteur principal du document. "Les traitements combinés sont actuellement testés dans des modèles de cancer du sein de souris différentes. Notre objectif est de créer un nouveau type de thérapie qui pourrait aider les oncologues pour que la réponse à un traitement soit plus solide et durable pour les patientes atteints de cancer du sein."

De 15 à 20 pour cent de tous les diagnostics de cancer du sein Représente le sous-type HER2-positif . Seulement environ un tiers de ces patients répondent bien à la thérapie standard. Mais même les patients qui répondent initialement finissent par développer une résistance. C'est un problème universel de médicaments qui ciblent les protéines appelées kinases spécifiques qui favorisent la croissance de la tumeur. Les kinases sont essentielles pour les activités cellulaires, tels que le mouvement, la division et la signalisation à d'autres protéines pour favoriser la survie et la croissance cellulaire. Dans ce sous-type de cancer du sein, HER2 est le principal kinase impliquée dans la croissance de ces tumeurs. Quand il est bloqué avec un médicament comme le lapatinib, les cellules cancéreuses ont des façons de contourner le barrage en utilisant d'autres kinases.

Tim Stuhlmiller, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Johnson et le premier auteur de l'étude, a mené des expériences en utilisant une technique pour déterminer l'activité de la kinase à l'échelle mondiale à travers un groupe de cellules données - une technologie qui le laboratoire de Johnson avait déjà développé.

Stuhlmiller était en mesure de voir ce qui est arrivé aux cellules cancéreuses HER2-positives humaines lorsque traitées avec le lapatinib inhibiteur de HER2. Comme prévu, chaque lignée cellulaire a développé une résistance au médicament. Mais, de façon surprenante, chaque lignée cellulaire a résisté de différentes manières. Il n'y a pas eu seulement un ou deux kinases activées pour battre le lapatinib. Beaucoup de kinases ont répondu. Et ils ne étaient pas les mêmes kinases d'une lignée cellulaire à l'autre. Mais ils ont fait la même chose: ils se sont assurés que les cellules cancéreuses ont survécu et ont augmenté.

«C'était incroyable», a déclaré Stuhlmiller. "Nous avons trouvé cette régulation à la hausse massive de nombreuses kinases différentes qui pourraient soit réactiver la voie principale HER2 ou la contourner entièrement. En fait, nous avons découvert que près de 20 pour cent de l'ensemble du profil d'expression génique de la cellule a été dérégulé quand nous avons traité les cellules avec lapatinib. "

Les gènes dérégulés conduisent à des quantités anormales de protéines. Ces protéines kinases - - véhicule de la résistance aux médicaments anti-cancer. Cette recherche suggère fortement qu'il ya beaucoup de façons différentes avec lesquels les cellules cancéreuses HER2-positives peuvent compenser le blocage initial de la protéine HER2. Ainsi, cibler l'ensemble de ces kinases spécifiques serait extrêmement difficile.

"En raison de problèmes de toxicité, vous ne pouviez pas empêcher tous ces kinases qui contribuent potentiellement aux cellules cancéreuses de compenser en face d'un inhibiteur de HER2," dit Stuhlmiller. "Le plus de médicaments vous essayez d'utiliser, le plus toxique ce serait pour les patientes et le moins la quantité de doses que la patiente serait en mesure de tolérer serait élevée.

"Donc, c'est un message d'accueil," at-il dit. "Mais le message principal est que nous avons utilisé un autre type de médicament pour bloquer toute réponse kinase massive avant qu'elle ne se produise."

Pour cela, l'équipe de Johnson a utilisé un inhibiteur BET bromodomain. Il fait partie d'une nouvelle classe de médicaments qui ciblent les protéines impliquées dans la transcription des gènes - lorsque les pièces particulières de l'ADN sont copiées en ARN ; c'est la première étape dans la création d'enzymes, telles que des kinases.

L'équipe de Johnson a testé plusieurs inhibiteurs de BET Bromodomain, dont un actuellement en essais cliniques pour traiter les cancers du sang et un type spécifique de la leucémie. Au cours d'expériences, l'équipe de Johnson découvert que les inhibiteurs BET Bromodomain ont ciblé la transcription du gène de la plupart des kinases responsables de la résistance. En combinant lapatinib avec un inhibiteur de BET bromodomain, Stuhlmiller a constaté que la kinase HER2 a été bloqué, comme prévu. En outre, l'activation de la kinase massive qui généralement suit inhibition HER2 n'est jamais arrivé. Le second médicament a supprimé la réponse kinase.

"Nous l'avons bloquée avant qu'elle puisse arriver", a déclaré Stuhlmiller. "Dans les cinq lignées de cellules que nous avons testés, il n'y avait pas de cellules cancéreuses qui sont restées parce que la thérapie de combinaison a bloqué leur croissance. Essentiellement, nous avons rendu l'activité du lapatinib durable." En conséquence, les cellules cancéreuses ont été annihilés.

Le laboratoire de Johnson et leurs collaborateurs UNC travaillent actuellement à reproduire leurs résultats dans des modèles animaux de cancer du sein HER2-positif. Ils pensent que ces types de thérapies combinées vont être nécessaires pour prévenir la résistance à la clinique. Ils étudient également les effets des inhibiteurs de BET Bromodomain sur d'autres sous-types de cancer du sein, comme le cancer du sein triple négatif, un autre sous-type qui est difficile à traiter.

L'association du Perjeta, un médicament anti-cancer de Roche, de l'Herceptine, un autre médicament anti-cancer, et d'une chimiothérapie augmente de près de 16 mois la survie de patientes atteintes d'une forme agressive de cancer du sein qui n'ont pas été traitées auparavant, selon les résultats d'une étude du laboratoire suisse dévoilée dimanche.

Ces patientes vivent en moyenne 56,5 mois après la découverte de leur maladie, contre 40,8 mois pour celles qui n'ont été traitées qu'avec l'Herceptine associée à une chimiothérapie au docétaxel, a indiqué Roche dans un communiqué.

Il s'agit des résultats de la phase III d'une étude baptisée Cleopatra et présentée lors du congrès de la Société européenne d'oncologie, qui se tient ce dimanche à Madrid.

«Ajouter le Perjeta à un traitement avec de l'Herceptine et de la chimiothérapie a abouti à une plus longue survie pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastasé HER2-positif», a déclaré le Dr Sandra Horning, responsable chez Roche du développement des produits.

Selon elle, les 15,7 mois de survie supplémentaire constituent un «progrès rarement constaté dans les essais cliniques sur des cancers avancés».

L'association du Perjeta, de l'Herceptine et de la chimiothérapie est autorisée aux États-Unis et dans l'Union européenne pour des patientes atteintes d'un cancer de type HER2 non encore traité.

Un nouveau traitement contre le cancer du métastatique fait son apparition sur le marché.

La compagnie productrice du Perjeta, un nouveau traitement contre le cancer du sein, ne ménage pas ses efforts de promotion pour faire connaître son nouveau produit aux citoyens.

Un communiqué de presse a été publié afin de confirmer l'assentiment de Santé Canada, qui approuve maintenant le Perjeta de façon officielle.

Plusieurs spécialistes se disent ravis de la nouvelle, à commencer par le Dr Alain Bestawros, oncologue du CHUM et directeur du programme d'oncologie médicale à l'Université de Montréal, qui parle d'un « traitement unique ».

Conçu spécialement pour cibler et traiter les cancers du sein métastatiques, il fait suite à la mise en marché du Herceptin, avec lequel il peut être combiné et associé à un traitement de chimiothérapie.

Les spécialistes qui commentent la sortie du Perjeta tiennent à mettre en relief un récent sondage qui démontre que les femmes ne sont pas inquiétées outre mesure par le cancer du sein, et que la plupart des répondantes croient qu'un tel diagnostic ne représente pas une sentence à mort.

Pourtant, le cancer du sein est le deuxième plus fatal chez la femme, juste après le cancer du poumon.

On souhaite faire baisser ces statistiques le plus rapidement possible, et l'arrivée du Perjeta semble jeter un vent d'optimisme chez certains oncologues.

La firme pharmaceutique Roche a annoncé le 5 mars que l’Agence européenne des médicaments (EMA) avait homologué le Perjeta (pertuzumab) pour le traitement de patientes atteintes de cancer du sein métastatique de type HER2-positif, la forme la plus agressive de cette maladie. Le Perjeta est indiqué en association à Herceptin (trastuzumab) et au docétaxel chez des patientes atteintes d' un cancer du sein HER2-positif métastatique.

Ce traitement associant Perjeta, Herceptin et une chimiothérapie est le premier à prolonger significativement la survie par comparaison au traitement standard précédent, associant uniquement Herceptin à une chimiothérapie.

L’autorisation européenne intervient à la suite de l’étude de phase III CLEOPATRA qui a montré que le traitement combinant Perjeta, Herceptin et une chimiothérapie entraînait une prolongation de 6,1 mois (médiane) de la survie sans aggravation de la maladie ni décès ainsi qu’une réduction de 34 % du risque de décès par rapport au traitement associant uniquement Herceptin à une chimiothérapie.

Le Perjeta cible le récepteur HER2, protéine que l’on trouve en grandes quantités à la surface des cellules cancéreuses lors de cancer du HER2-positif. Un test diagnostique de dosage du récepteur HER2 est utilisé pour déterminer si une patiente présente une tumeur mammaire HER2-positive. Il semblerait que le Perjeta agisse de manière complémentaire à l'Herceptin, car les deux médicaments ciblent des régions différentes sur le récepteur HER2. Il semble également que la liaison du Perjeta au récepteur HER2 indique au système immunitaire de détruire les cellules cancéreuses.

Herceptin a été le premier anticorps monoclonal développé pour le traitement du cancer du sein HER2-positif et a prolongé la survie chez les patientes concernées, de sorte que ces dernières vivent désormais aussi longtemps que les femmes avec cancer du sein HER2-négatif.

Le cancer du sein est le cancer le plus courant chez la femme dans le monde. Chaque année, environ 1,4 million de nouveaux cas sont diagnostiqués et plus de 450 000 femmes décèdent de la maladie.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

New Orleans, LA – Research led by Dr. Suresh Alahari, the Fred Brazda Professor of Biochemistry and Molecular Biology at LSU Health Sciences Center New Orleans and its Stanley S. Scott Cancer Center, details exactly how the Her2 cancer gene promotes the progression and spread of breast cancer cells. The inactivation of a tumor suppression gene called Nischarin is among the mechanisms identified. The findings provide a new therapeutic target to block the function of Her2. The research was published in Cancer Research, OnlineFirst on January 21, 2013.

Des chercheurs détaillent exactement comment le gene HER2 promeut la progression du cancer et des métastases. L'inactivation d'un gène supresseur de tumeur appelé Nischarin est parmi les mécanismes identifiés. Les découvertes fournissent une nouvelle cible thérapeutique pour arrêter la fonction de HER2.

About 30% of breast cancers are positive for the Her2 oncogene. Although this gene is implicated in breast cancer, the exact mechanism has been unknown. In this study, the researchers showed that the Her2 oncogene activates two short microRNAs, called miR-27b and miR-23b, which in turn regulate breast cancer progression and lung metastasis. The study also shows, for the first time, that these microRNAs inactivate the function of a tumor suppressor gene called Nischarin, that Dr. Alahari's lab discovered.

À peu près 30% des cancers du sont des cancers HER2+. Mêm si ce gène est impliqué dans le cancer du , l'exact mécanisme est resté inconnu. Dans cet e étude, les chercheurs montrent que l'oncogène HER2+ activent 2 microARNs appelés miR-27b et miR-23b qui en retour régulent la progression du cancer du sein et les métastases aux poumons. L'étude démontre aussi pour la première fois que ces microARNs inactivent la fonction d'un gène suppresseur de tumeurs appelé Nischarin.

Analysis to determine which of a number of cancer-related genes could be potential targets for miR-23b/27b found that only one other gene and Nischarin were directly targeted, and these microRNAs repressed its function. Nischarin is a novel protein that regulates breast cancer cell migration and movement. In a previous study, Dr. Alahari found that breast tumor growth and metastasis were reduced in the samples where they manipulated the overproduction of Nischarin.

"Our data for the first time show that these two microRNAs are highly expressed in breast cancer patients, and we were able suppress the expression of microRNAs using a novel antisense compound that led to inhibition of breast tumor growth in a mouse model," notes Dr. Alahari. "This study will be helpful in developing novel breast cancer therapeutic drugs that target mciroRNAs in breast cancer patients."

Nos données montrent que ces deux microARNs sont hautement surexprimés dans les patientes avec le cancer du sein, et nous sommes capable de les supprimer en utilisant une nouvelle molécule antisens qui conduit à l'inbition de la tumeur du sein chez la souris. Cette étude aidera à développer de nouveaux médicaments contre le cancer du sein et cibler ces microARNs.

Roche: Perjeta prolonge la survie de patientes atteintes de cancer du sein HER2

(reprise de dimanche)

Bâle (awp) - Selon les résultats les plus récents d'études, le médicament de Roche Perjeta (Pertuzumab) prolonge la survie des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif métastasé non traité préalablement (mBC) de manière significative. Les dernières données de l'étude de phase III CLEOPATRA ont montré que la combinaison de Perjeta, Herceptin (Trastuzumab) et de la chimiothérapie Docetaxel a sensiblement prolongé la vie des patientes avec mBC comparé à celles traitées avec Herceptin, la chimiothérapie et un placebo, a indiqué Roche, dimanche dans un communiqué. Les données ont été présentées au Breast Cancer Symposium de San Antonio (USA).

La survie globale moyenne des patientes traitées avec Herceptin et la chimiothérapie a été de plus de 3 ans (37,6 mois). La thérapie combinée avec Perjeta a réduit le risque de mortalité de 34%, selon Roche. A ce moment de l'analyse, la survie globale moyenne des patientes traitées avec la combinaison incluant Perjeta n'a pas encore été déterminée, car la moitié de ces patientes vivent encore.

Cette thérapie combinée avec Perjeta est le premier traitement qui, comparé à Herceptin plus la chimiothérapie, prolonge significativement la survie des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif métastasé non traité préalablement, a relevé Hal Barron, Chief Medical Officer et directeur du développement global des produits chez Roche, cité dans le communiqué.

En juin dernier, la FDA américaine a homologué la combinaison avec Perjeta pour le traitement de patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif métastasé et qui n'ont pas été traitées auparavant avec une thérapie anti-HER2 ou avec une chimiothérapie. Perjeta a été homologué par Swissmedic en août dernier et par le Mexique en septembre dernier, pour les mêmes indications.

En Europe, une demande d'homologation de cette indication est pendante.

mk/rp


(AWP / 10.12.2012 06h24)

Roche a obtenu de Swissmedic l'homologation en Suisse du Perjeta, un médicament contre le cancer du , annonce mercredi le groupe pharmaceutique bâlois.

Selon son fabricant, ce nouveau traitement permet aux patientes de vivre plus longtemps sans que la maladie ne progresse.

L'homologation se fonde sur les résultats d'une étude qui a montré que les patientes ayant reçu le traitement combiné par Perjeta ont vécu en moyenne six mois de plus sans aggravation de leur tumeur cancéreuse que les patientes uniquement traitées par Herceptin et une chimiothérapie, affirme Roche dans un communiqué.

«Chaque année, plus de 5388 femmes sont atteintes d'un cancer du sein en Suisse. Grâce à Herceptin et à la chimiothérapie, de nombreuses patientes souffrant de cancer du sein HER2-positif métastatique vivent déjà plus de deux ans sans que leur maladie progresse, et Perjeta leur permet de disposer d'une nouvelle option thérapeutique très efficace», selon Titus Gylvin, Medical Director de Roche Pharma (Suisse), cité dans le communiqué.

Roche indique avoir également déposé une demande d'homologation de Perjeta pour le même traitement auprès de l'Agence européenne du médicament (EMA). Cette demande est en cours d'examen.

La formulation n'est pas de moi et je trouve limite de dire que les femmes avec le cancer "vivent déjà plus de deux ans...", je sais pas ça me rappelle que ces gens ont une vision extérieure de la chose. Ça doit être ma paranoia ça...

Cancer du sein: les Etats-Unis approuvent un traitement du laboratoire Roche
(AFP) – Il y a 3 heures
ZURICH — Les autorités américaines ont homologué un traitement contre le cancer du sein du groupe pharmaceutique suisse Roche, a-t-il annoncé lundi dans un communiqué.

L'Agence américaine des médicaments (FDA) a approuvé la molécule Perjeta, utilisée en combinaison avec un autre traitement contre le cancer, le Herceptin, et une chimiothérapie avec le docetaxel, pour traiter les patientes souffrant d'un cancer du sein HER2 positif n'ayant pas encore reçu de traitement.

Le feu vert de la FDA est basé sur les résultats d'une étude clinique de phase III, la dernière avant une demande d'homologation, ayant démontré que cette combinaison de médicaments prolongeait de 6,1 mois la durée de vie sans progression de la maladie des patientes, comparé à la prise de Herceptin en parallèle d'une chimiothérapie au docetaxel.

Le médicament "Perjeta attaque les tumeurs HER2-positifs d'une manière différente que le Herceptin. Vu la façon dont les deux médicaments travaillent ensemble, la combinaison avec une chimiothérapie peut prolonger la période avant que ce cancer agressif ne s'aggrave", a indiqué Hal Barron, responsable du développement des produits.

Roche a également soumis une demande d'autorisation à l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour cette combinaison de molécules.

Le cancer du est la forme la plus répandue de cancer chez les femmes, avec 1,4 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année au niveau mondial. La cancer du sein HER2 positif est une forme particulièrement agressive de la maladie, qui affecte environ 15% à 20% des femmes atteintes de cancer du sein.

Roche indique que la Food & Drug Administration (FDA), le régulateur américain de la santé, a accepté le dossier de demande de licence biologique qu'il a déposé pour son produit Pertuzumab utilisant avec l'Herceptin et une chimiothérapie pour traiter une forme de cancer du . Un droit d'examen prioritaire a également été accordé à ce dossier.

La forme de cancer du sein visée est le HER2-positif métastatique ou localement récurrent, non résécable, n'ayant pas encore reçu de traitement ou dont la maladie a rechuté après traitement adjuvant.

Le directeur des études médicales du groupe, Hal Barron, a déclaré que “la recherche Roche étudie le cancer du sein HER2-positif depuis plus de 30 ans, et nous espérons que l'examen accéléré de notre demande d'homologation nous aidera à mettre rapidement à disposition un nouveau traitement personnalisé pour combattre cette maladie agressive.'

La FDA a confirmé qu'elle devrait donner une réponse en date du 8 juin 2012.

Tout comme l’Herceptin a été évalué en priorité sur les formes métastatiques avant d’être testé puis validé comme traitement pour les formes précoces de cancer du HER2+, des études sont en cours testant cette association Herceptin + pertuzumab sur ces cancers moins avancés. Enfin, d’autres composés sont en cours d’évaluation pour améliorer le traitement ces cancers, notamment le TDM-1 qui pourrait surpasser les bénéfices de l’Herceptin et de la chimiothérapie ou l’évérolimus qui permettrait d’outrepasser les résistances à l’Herceptin.

C'est une avancée significative dans la recherche contre le cancer du . Les laboratoires Roche, groupe pharmaceutique suisse, viennent en effet d’annoncer avoir obtenu des résultats cliniques favorables concernant leur médicament expérimental destiné à lutter contre cette lourde maladie. Ce médicament, le Pertuzumab , associé avec d’autres molécules, permettrait donc d’augmenter la durée de vie des patientes souffrant d’un cancer du sein de type HER2-positif (forme très spécifique et agressive de la maladie) et qui n’ont pas encore été traitées. D’après le groupe pharmaceutique : « les femmes ayant reçu le Pertuzumab en association a Herceptin et une chimiothérapie ont vu leur risque d’aggravation de la maladie ou de décès décroître de 38% ». Roche a également ajouté que « la survie sans progression médiane a été améliorée de 6,1 mois, passant de 12,4 mois à 18,5 mois », ce qui représente une augmentation de près de 50%.

À la suite de ces résultats plus qu’encourageants, Roche a donc soumis une demande d’homologation du Pertuzumab à l’autorité américaine des médicaments, la Food and Drug Administration (FDA), et à l’Agence européenne du médicament (EMA). Si cette demande est acceptée, le produit pourra être mis en vente sur le marché.

voir aussi ici

Roche a annoncé lundi que le médicament expérimental contre le cancer du de sa filiale Genentech avait montré certains avantages par rapport aux traitements standard de la maladie.

Le laboratoire indique que le médicament, pour l'instant dénommé T-DM1, a permis d'améliorer le taux de survie de patientes atteintes d'un cancer du sein positif au HER-2 sans progression de la maladie.

Selon Roche, les patientes ayant bénéficié du médicament ont vu le risque d'aggravation de leur état de santé ou de décès se réduire de 41%, avec une moyenne de cinq mois de survie en plus sans accentuation de la maladie.

Le groupe suisse prend toutefois certaines distances avec les résultats de l'étude, le nombre de décès ayant été le même dans le groupe du T-DM1 que dans celui de l'herceptine.



voir aussi

Neuvax qui stimule les cellules T d'une manière hautement spécifique pour cibler les cellules associées avec le cancer du

Breast cancer is a very big issue; according to the National Cancer Institute, over 200,000 women in the U.S. are diagnosed with breast cancer annually. Of these women, about 75% test positive for Human Epidermal growth factor Receptor 2 (IHC 1+, 2+ or 3+). Only 25% of all breast cancer patients, those with HER2 +, are eligible for a drug called Herceptin (Trastuzumab) which is a Roche-Genentech product. NeuVax targets the remaining 50% of HER2 positive patients (HER2 1+ and 2+), who achieve remission with current standard of care, but have no available HER2 targeted adjuvant treatment options to maintain their disease-free status with low to intermediate HER2.

200,000 femmes sont diagnostiquées avec un cancer du aux États-unis. De ces femmes 75% testent positives pour le HER2 (ihc1 + 2+ ou 3+). Seulement 25% de tous les cancers du sein ceux avec HER2 + sont éligibles pour un médicament appelé Herceptin qui est un produit de la compagnie Roche. Neuvax cible le 50% restant avec HER2 1+ et 2+ qui ont une rémission avec les soins courants mais n'ont pas d'adjuvant pour cibler HER2 pour se maintenir en rémission.

What this boils down to is that the market for their product would be big. The key to RXII’s future is the recent results from the latest trials where NeuVax was given to intermediate HER2 positive patients. Results were spectacular as the recurrence rate for the control group was 22.2% while the recurrence rate for the NeuVax + Trastuzumab group was 0% for a 36-month period. That is quite an impressive result. Based on a successful Phase II trial, which achieved the primary endpoint of disease-free survival, the FDA granted a Special Protocol Assessment for its Phase III study. This Phase III multicenter trial is expected to commence in the first half of 2012.

Neuvax a été donné à ces patientes HER2 + sans option. Les résultats ont été spectaculaire le taux de récurence pour le groupe de controle a été de 22.2% et pour celui dont les femmes avaient le neuvax + trastuzamab il a été de 0% pour une période de 36 mois. C'est un résultat assez impressionnant et la FDA a donné un statut spécial pour la phase III du protocol. Cette phase III est supposée commencé dans la première moitié de 2012.

C'est très bien expliqué.

Il parait que le Pertuzumab débloque la résistance à l'Herceptine, j'avais entendu cela quelque part.

Concernant le mTor, il est en phase III dans l'étude combinée avec Herceptine. (phase III internationale)

Pareil, mTor combiné avec Tamoxifen et pareille avec Exemestane (Phase III internationale)

Par contre, j'avais lu qu'il peut y avoir aussi une résistance au bout d'un moment, au mTor (1) car je crois que cela active mTor (2), enfin j'ai pas tout compris, c'est mes soiuvenir et qu'il y une autre voie qu les chercheurs ont trouvé pour débloquer ces résistances, mais c'est aussi à l'étude, je crois.

Denis : tu avais parlé de la Périfosine couplée avec Capécitabine pour le cancer du sein, mais je ne sais pas quand se traitement sortira que se soit au Canada, aux usa et en Europe ? JE sais qu'ils ont obtenu un Brevet mais je ne sais pas si sera commercialisé, ou quand ? Tu aurais une info dans les alentours ?

A+ ACHILLE

J'ai trouvé cet article sur un blogue personnel.


Cancer du :sein:HER 2+ : une nouvelle arme

Voici quelques mois, je vous avais parlé d'Évérolimus (Afinitor®). Ce produit est destiné aux femmes atteintes d'un cancer Her2+++ mais qui deviennent résistantes à herceptine. Je vais vous parler d'une autre nouveauté très prometteuse.

Lorsqu'on est atteint d'un cancer du sein Her2+++, il existe actuellement deux traitements ciblés pour ce type de cancer uniquement, deux chimios qui bloquent les récepteurs utilisés par ce cancer particulier pour se développer et proliférer.

Le premier mis sur le marché par les laboratoires Roche est Herceptine, connu aussi sous son petit nom trastuzumab. Herceptine ne bloque que la production de Her2 et ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Autrement dit, si au départ, le cancer avait commencé à voyager et à envoyer des cellules cancéreuses dans le cerveau, recevoir ensuite herceptine bloquera toute nouvelle prolifération mais n'aura aucune action sur les quelques cellules cancéreuses ayant élu domicile dans notre petite tête. Il faudra les déloger par un autre moyen, une chimio qui arrive à atteindre cette zone ou des rayons. Par contre si aucune cellule n'avait eu le temps de migrer par là, une fois qu'herceptine est administré et fait effet, plus aucune cellule n'ira voyager où que ce soit. C'est d'ailleurs pour cette raison que j'ai eu une irm cérébrale au début de mes misères, histoire d'être certaine qu'il n'y avait rien à déloger là-haut. Herceptine fait son travail en collaboration avec mon organisme qui l'apprécie, plus aucune cellule voyageuse.
Herceptine est injecté par perfusion. Il devrait être très prochainement possible de le recevoir par injection sous-cutanée (une piqûre avec une aiguille au diamètre spécifique pour ce traitement).

Le deuxième traitement, arrivé peu après, est le Tyverb (ainsi appelé en Europe mais Tykerb ailleurs), aussi connu sous son autre petit nom lapatinib. Ce sont les laboratoires GlaxoSmithKline ou GSK qui le commercialisent. En France, les femmes atteintes d'un cancer Her2+++ ne le reçoivent que si elles développent une résistance à l'herceptine. Il est conditionné sous forme de cachets, il faut en prendre 5 tous les jours en une seule prise. Son action est plus étendue que l'herceptine. En plus de bloquer Her2, il bloque aussi Her1. De plus, ce traitement, contrairement à herceptine, franchit la fameuse barrière hémato-encéphalique. Par contre il donne beaucoup plus d'effets secondaires difficiles à supporter notamment la diarrhée.

Ces deux traitements sont cardio-toxiques mais n'ont pas les mêmes effets secondaires. Actuellement, Tyverb n'est donné que lorsqu'herceptine ne fonctionne plus, autrement dit uniquement pour des cancers Her2+++ métastasés. Une étude en cours tente d'évaluer si la combinaison des deux offrirait un réel gain en terme de survie.

Un troisième traitement devrait voir le jour : Omnitarg ou sous son petit nom molécullaire Pertuzumab (aussi connu en tant que 2C4), il appartient aux laboratoires Roche.
Il existe 4 récepteurs de la famille Her, Her1, Her2, Her3 et Her4. Ces 4 gênes ont des relations entre eux. Il intervient des ligands qui leur permettent de "se lier" et d'avoir des échanges entre eux afin de stimuler la croissance cellulaire. On appelle aussi ces échanges l'activité tyrosine kinase, on entend plus souvent ce terme qui semble assez barbare lorsqu'on n'est pas biologiste. On a identifié ce qui permet de lier Her1, Her3 et Her4 à ses compères mais pas ceux qu'utilise Her2. Lorsque Her1 se lie avec Her1, Her3 avec Her3, Her4 avec Her4, on appelle cette association de deux récepteurs Her identiques reliés par un ligand : un dimère. Mais lorsqu'ils s'associent avec un récepteur Her différent, ils choisissent de préférence Her2. On appelle alors cette association de deux récepteurs différents un hétérodimère. Ils se lient par un ligand reconnu par le récepteur autre que Her2. Le problème c'est que Her2 participe ainsi à la transmission du signal avec ses petits copains Her1, Her3 et Her4. Comme c'est lui qui stimule la croissance cellulaire, s'il débloque, il envoie son signal à ses copains et ça peut mener à une transformation maligne.
On soupçonne cette dimérisation HER (addition de deux éléments) de jouer un rôle important dans la croissance et la formation de plusieurs types de cancer différents. Cliquez ici pour plus de détails sur la famille des récepteurs Her.

Voici deux images pour vous aider à comprendre :




ErbB-1 est Her1, ErbB-2 est Her2 etc...
En bas de cette image, en orange, on voit les gênes sans aucune liaison, Her1 jusqu'à Her4.
Au dessus, en rose, sont représentés leurs ligands prêts à se relier à un autre copain Her.
Sous cette forme, ce sont des monomères. Ils sont seuls.





Toujours pareil pour vous y retrouver avec les noms,
ErbB-1 est à remplacer par Her1 et ainsi de suite pour les quatre.
Sur ce dessin, les monomères se sont tous liés
à un autre récepteur Her.
Les ligands sont représentés par le petit ovale gris entre deux éléments.
Dans la colonne de gauche, ce sont des dimères. Chaque Her est relié à son semblable, Her1 avec Her1, Her4 avec Her4 et Her3 avec Her3.
Dans la colonne de droite, ce sont des hétérodimères. Ils se sont tous liés avec un autre récepteur Her, différent d'eux
et leur préférence à tous s'est portée sur Her2.
Le rôle de pertuzumab est d'empêcher tous ces liens,
toutes ces dimérisations.

Le Pertuzumab empêche cette association de Her2 avec ses petits copains, autrement dit, il empêche l'interaction (ou dimérisation) de la protéine Her2 avec d'autres récepteurs de la famille Her.
C'est la première molécule expérimentale développée pour prévenir spécifiquement l’appariement du récepteur HER2 à d’autres récepteurs HER (Her1, Her3, Her4). Grâce à ce mécanisme d’action, le pertuzumab est censé bloquer la transmission de signaux cellulaires, ce qui devrait inhiber la croissance des cellules cancéreuses ou entraîner leur mort. On pense que les mécanismes d’action du pertuzumab et d’Herceptine sont complémentaires car tous deux se lient au récepteur Her2, mais dans des régions différentes.
L'idée de génie est de combiner les deux, herceptine et Omnitarg (ou Pertuzumab). On cherche à déterminer si en associant le pertuzumab à Herceptine avec taxotère en plus, on pourrait entraîner un blocage plus complet de la voie de signalisation Her. Ce qui fait l'objet de deux études.

La première, NEOSPHERE (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation) a été menée dans 78 centres du monde entier sur 417 femmes présentant un cancer du sein Her2+++ de stade précoce, sans métastases. Avant chirurgie, ces femmes ont été réparties dans quatre groupes thérapeutiques recevant différentes combinaisons des traitements afin de comparer leur efficacité et de voir quel était le cocktail gagnant contre Her2+++. Voici ce qu'on obtient :
Disparition de la tumeur d'emblée pour :
•  29,0% des femmes du groupe recevant le classique, herceptine et taxotère.
• 45,8% pour le groupe recevant le classique, herceptine et taxotère mais aussi le petit nouveau Pertuzumab.
•  16,8% pour le groupe herceptine et pertuzumab, le petit nouveau, mais pas de taxotère, des fois qu'on arriverait à s'en passer.
•  24,0% dans le groupe taxotère et pertuzumab, le petit nouveau et cette fois-ci pas d'herceptine, des fois que le petit nouveau le remplacerait avantageusement.

On voit tout de suite que le best est la combinaison des trois, autrement dit, le traitement classique actuel, taxotère, herceptine auquel on ajoute le nouveau traitement ciblé découvert Pertuzumab. C'est super comme nouvelle, d'autant plus que ça signifie que 45,8% des femmes traitées d'emblée par ce cocktail, ont vu leur tumeur disparaître complètement et n'ont pas eu besoin de mastectomie. Par contre c'est la sécu qui va tirer la tête, déjà qu'herceptine est pointé du doigt car coûteux, lui associer un autre traitement de la même veine, ciblé et certainement aussi coûteux, ça ne va pas arranger ses finances. J'espère qu'on pourra en bénéficier malgré cet aspect financier.

Actuellement une autre étude de phase III est en cours, CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab). Elle fait exactement la même chose que NEOSPHERE à une seule différence prêt, c'est qu'elle ne porte que sur des femmes ayant un cancer Her2+++ métastatique. Elles ont aussi été réparties dans les mêmes quatre groupes pour tester les mêmes combinaisons de produits chimiques afin de confirmer que le cocktail gagnant est le même et surtout déterminer sur combien de femmes on arrive à obtenir une rémission complète immédiate.
Un communiqué de presse des laboratoires Roche publié le 15 juillet 2011 indiquait que cette étude avait donné des résultats significatifs en terme de survie pour ces femmes soignées avec le coktail gagnant mais pas de chiffres.  Il faudra attendre décembre 2011, lors du congrès médical "Breast Cancer Symposium" pour que les données de l’étude CLEOPATRA soient rendus publiques.

Je dois dire que j'ai hâte de connaître ces chiffres. Il était bien précisé dans ce communiqué de presse qu'un cancer her2+++ métastasé est incurable, des fois qu'on aurait pu l'oublier et puis avec ce genre d'introduction les chiffres de rémission pour ces patientes auront plus de poids. Il est à noter toutefois que ces études n'ont aucun recul et ne permettent pas de savoir si le temps de survie est allongé, raccourci, identique, meilleur. Il faudra au moins 5 ans de recul pour comparer et mieux apprécier les effets de Pertuzumab.

Pour information, dans le monde, chaque année, un diagnostic de cancer du sein est établi chez plus d’un million de femmes, dont 421.000 en Europe. Environ 30% des femmes auxquelles un cancer du sein a été initialement diagnostiqué à un stade précoce finissent par développer une maladie récidivante ou métastatique, et, alors que 9 femmes sur 10 dont le diagnostic a été porté à un stade précoce de la maladie survivent plus de cinq ans, ce taux chute à 1 femme sur 10 en cas de diagnostic initial de cancer du sein métastatique. La plupart des patientes ayant un cancer du sein métastatique ont une espérance de vie limitée à 18-24 mois.

J'ai donc l'immense chance de faire partie des 10% de femmes ayant eu un cancer du sein métastatique (tout type confondu, pas que des Her2+++) toujours en vie 5 ans après.

Au fait pour celles qui sont intéressées par les cancers du sein métastatique et qui ne craignent pas de tomber sur des statistiques minables de survie, allez jeter un oeil à ce document (il est vendu 60€ mais on a le droit d'en consulter un certain nombre de pages gratuitement, ensuite elles sont bloquées.). J'ai eu le plaisir de me rendre compte que j'ai allègrement explosé toutes leurs statistiques, doublées voir triplées, si je regarde les chiffres pour le foie, pour l'âge au moment du diagnostic, pour Her2++. Je sais, je fais ma maligne mais je ne me crois pas du tout invulnérable. Oh non ! Ça refroidit ce genre de tableaux sur des centaines de pages mais j'en ai besoin de temps en temps. Je dois être un peu tordue. Par contre pour celles qui n'ont pas le moral au beau fixe, n'allez surtout pas voir ces chiffres qui pourraient vous plomber les jours à venir.

La recherche avance. Chaque jour gagné est un pas de plus vers un nouveau traitement qui pourra faire encore gagner un peu de temps... Il faudrait juste qu'on puisse bénéficier de toutes ces substances miracles et c'est déjà bien loin d'être le cas actuellement suivant le pays où on a la chance ou la malchance d'être traitée.


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