Researchers from the Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research at the Faculty of Health and Medical Sciences have characterised a new protein that is important to the genetic stability of our cells. It may be significant for the development of new drugs against genetically determined diseases like cancer, sterility and premature ageing.
All of our cells contain genetic material, DNA, which controls the activity of the cells. If the genetic material is damaged, cancer cells may develop. Therefore, many proteins and enzymes are responsible for stabilising and protecting our DNA against permanent damage and mutations.
Researchers from the Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research at the Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, have discovered and characterised a new protein called ZUFSP. There is much indication that the protein plays a key role in ensuring that our genetic material remains stable.
'The protein ZUFSP had not been characterised before, but appeared to contain certain sequences often found in proteins involved in what is referred to as DNA damage response. In addition, there is much indication that ZUFSP plays a main role in helping the cells maintain genetic stability. If we remove ZUFSP, the cells become genetically unstable', says Head of Research and Professor Niels Mailand.
Genetic stability plays a main role in various aspects of human health. Though the most obvious example of a disease caused by genetic instability is cancer, it also plays a role in neurodegeneration, immunodeficiency, sterility and too early ageing, among others.
DNA Alarm System
The body's DNA damage response makes sure that damages to the DNA are repaired correctly. It acts as an alarm system that responds every time a damage or change occurs to the DNA. Among other things, the damage response sends specific molecules with various functions out to the DNA damage. One of these molecules is called ubiquitin. They are connected in chains and can act as a directory signal for the proteins responsible for repairing the damage, but they can also stop cell growth until the damage or error has been repaired.
If it proves impossible to repair extensive DNA damages, the cell is usually programmed to destroy itself. However, due to genetic changes, for example caused by failed DNA repair, cancer cells do not always do so. Instead the cancer cell splits up, creating many new cells, which can potentially develop into a cancer tumour.
The newly discovered protein belongs in a class of enzymes called deubiquitylating enzymes or DUBs. Their function is to remove the ubiquitin chains, once they have done their job.
'Besides ZUFSP appearing to play a role in genetic stability, we also unexpectedly discovered that ZUFSP is a DUB capable of removing a specific type of ubiquitin chain. This type of ubiquitin chain is found in the area around DNA damages and attracts important repair proteins to the damage', says Head of Research and Professor Niels Mailand.
There are six known DUB classes. The newly discovered ZUFSP does not fit into any of these classes and therefore defines its own seventh class.
The researchers still do not know exactly why it is important for ZUFSP to remove the ubiquitin chains from the area around DNA damages. It is their impression, though, that balance plays a main role with regard to repairing DNA damages. In case of imbalance between the proteins that attach the chains and the ones that remove them again, the proteins do not perform the repair as well as when they are in balance.
Unknown Function in DNA Repair Response
When the researchers first discovered the uncharacterised ZUFSP, they observed that it to a large extent behaved like other proteins involved in DNA repair. A lot of these proteins accumulate physically around DNA damages. This is also the case for ZUFSP.
'When we wish to examine whether a protein like ZUFSP plays a role in DNA damage response, we can for example choose to attach a small marker to the protein called "green fluorescent protein." It glows green in the microscope. If we then induce DNA damage to a cell, we can see that ZUFSP, now glowing green, physically moves towards the DNA damage', says Head of Research and Professor Niels Mailand.
ZUFSP's movement towards DNA damage suggests that the protein, in addition to removing ubiquitin chains, also in a wide sense plays a role in DNA damage response. So far the researchers do not know exactly what that role is.
Great Potential Within Drug Development
Even though a lot of questions still need answering, the discovery of ZUFSP is significant.
'This is a very basic discovery. Right now we know what ZUFSP is and what it can do. Now we must try to understand what is happening at the molecular level and its possible biological relevance to pathogenesis', says Head of Research and Professor Niels Mailand.
Precisely with regard to disease, ZUFSP and other DUBs may come to make a huge difference a couple of years into the future.
'There is a lot of focus on drug discovery on these DUBs. It is a new pioneer area with promising potential when it comes to developing cancer treatments and other drugs
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Des chercheurs du Centre de recherche sur les protéines Novo Nordisk de la Faculté de santé et des sciences médicales ont caractérisé une nouvelle protéine importante pour la stabilité génétique de nos cellules. Il peut être important pour le développement de nouveaux médicaments contre des maladies génétiquement déterminées comme le cancer, la stérilité et le vieillissement prématuré.
Toutes nos cellules contiennent du matériel génétique, de l'ADN, qui contrôle l'activité des cellules. Si le matériel génétique est endommagé, des cellules cancéreuses peuvent se développer. Par conséquent, de nombreuses protéines et enzymes sont responsables de la stabilisation et de la protection de notre ADN contre les dommages permanents et les mutations.
Des chercheurs du Centre de recherche sur les protéines de la Fondation Novo Nordisk de la Faculté de santé et des sciences médicales de l'Université de Copenhague ont découvert et caractérisé une nouvelle protéine appelée ZUFSP. Il y a beaucoup d'indications que la protéine joue un rôle clé pour s'assurer que notre matériel génétique reste stable.
"La protéine ZUFSP n'avait pas été caractérisée auparavant, mais semblait contenir certaines séquences souvent trouvées dans les protéines impliquées dans ce qu'on appelle la réponse aux dommages de l'ADN. En outre, il y a beaucoup d'indications que ZUFSP joue un rôle principal en aidant les cellules à maintenir la stabilité génétique. Si nous supprimons ZUFSP, les cellules deviennent génétiquement instables », explique le directeur de la recherche et le professeur Niels Mailand.
La stabilité génétique joue un rôle principal dans divers aspects de la santé humaine. Bien que l'exemple le plus évident d'une maladie causée par l'instabilité génétique soit le cancer, il joue également un rôle dans la neurodégénérescence, l'immunodéficience, la stérilité et le vieillissement prématuré, entre autres.
Système d'alarme ADN
La réponse des dommages à l'ADN du corps s'assure que les dommages à l'ADN sont réparés correctement. Il agit comme un système d'alarme qui réagit chaque fois qu'un dommage ou un changement se produit sur l'ADN. Entre autres choses, la réponse aux dommages envoie des molécules spécifiques avec diverses fonctions sur les dommages de l'ADN. L'une de ces molécules est appelée ubiquitine. Ils sont connectés en chaîne et peuvent agir comme un signal de répertoire pour les protéines responsables de la réparation des dommages, mais ils peuvent également arrêter la croissance cellulaire jusqu'à ce que le dommage ou l'erreur ait été réparé.
S'il s'avère impossible de réparer des dommages étendus à l'ADN, la cellule est habituellement programmée pour se détruire elle-même. Cependant, en raison de changements génétiques, causés par exemple par une réparation défectueuse de l'ADN, les cellules cancéreuses ne le font pas toujours. Au lieu de cela, la cellule cancéreuse se divise, créant de nombreuses nouvelles cellules, qui peuvent potentiellement se transformer en une tumeur cancéreuse.
La protéine nouvellement découverte appartient à une classe d'enzymes appelée enzymes de deubiquitylating ou DUBs. Leur fonction est d'enlever les chaînes d'ubiquitine, une fois qu'elles ont fait leur travail.
"En plus de ZUFSP qui semble jouer un rôle dans la stabilité génétique, nous avons également découvert de manière inattendue que ZUFSP est un DUB capable d'éliminer un type spécifique de la chaîne de l'ubiquitine. Ce type de chaîne d'ubiquitine se trouve dans la zone entourant les dommages à l'ADN et attire d'importantes protéines de réparation dans les dégâts », a déclaré le chef de la recherche et le professeur Niels Mailand.
Il existe six classes DUB connues. Le ZUFSP nouvellement découvert ne rentre dans aucune de ces classes et définit donc sa propre septième classe.
Les chercheurs ne savent toujours pas exactement pourquoi il est important pour ZUFSP d'enlever les chaînes d'ubiquitine de la zone autour des dommages de l'ADN. Cependant, ils ont l'impression que l'équilibre joue un rôle important dans la réparation des dommages causés à l'ADN. En cas de déséquilibre entre les protéines qui fixent les chaînes et celles qui les éliminent à nouveau, les protéines n'effectuent pas la réparation aussi bien que lorsqu'elles sont en équilibre.
Fonction inconnue dans la réponse de réparation de l'ADN
Lorsque les chercheurs ont découvert le ZUFSP non caractérisé, ils ont observé qu'il se comportait dans une large mesure comme les autres protéines impliquées dans la réparation de l'ADN. Beaucoup de ces protéines s'accumulent physiquement autour des dommages de l'ADN. C'est également le cas pour ZUFSP.
"Lorsque nous souhaitons examiner si une protéine comme ZUFSP joue un rôle dans la réponse aux dommages de l'ADN, nous pouvons par exemple choisir d'attacher un petit marqueur à la protéine appelée" protéine fluorescente verte ". Il brille vert dans le microscope. Si nous induisons alors des dommages à l'ADN d'une cellule, nous pouvons voir que ZUFSP, maintenant vert brillant, se déplace physiquement vers les dommages à l'ADN », explique le chef de la recherche et le professeur Niels Mailand.
Le mouvement de ZUFSP vers des dommages à l'ADN suggère que la protéine, en plus d'éliminer les chaînes d'ubiquitine, aussi dans un sens large joue un rôle dans la réponse aux dommages de l'ADN. Jusqu'à présent, les chercheurs ne savent pas exactement quel est ce rôle.
Grand potentiel dans le développement de médicaments
Même si beaucoup de questions doivent encore être résolues, la découverte de ZUFSP est significative.
"C'est une découverte très basique. En ce moment nous savons ce que ZUFSP est et ce qu'il peut faire. Maintenant, nous devons essayer de comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire et sa pertinence biologique possible à la pathogenèse », a déclaré le chef de la recherche et le professeur Niels Mailand.
Précisément en ce qui concerne la maladie, ZUFSP et d'autres DUB peuvent venir à faire un énorme différence dans une couple d'années.
«On met beaucoup l'accent sur la découverte de médicaments sur ces DUB. Il s'agit d'un nouveau domaine pionnier avec un potentiel prometteur en matière de développement de traitements contre le cancer et d'autres médicaments » dit-il.
Sujet: Re: Recherche sur certaines protéines. 
Jeu 3 Mai 2018 - 23:16
, du 
et du rectum, de l'estomac et de l'oesophage, du 
, de la 
, de l'utérus, du larynx, certains cancers du 
...). D'ailleurs, cela fait des années que des laboratoires tentent de mettre au point des inhibiteurs spécifiques destinés à réguler sa surproduction. Mais sans succès, en tout cas utilisables pour traiter les humains, toutes les molécules proposées ayant des effets secondaires importants, dus à leur manque de spécificité.