Une nanobombe contre le cancer. missiles ciblés.

Targeted missiles that can enter cancer cells and deliver lethal cell toxins without harming surrounding healthy tissue. This has been a long-standing vision in cancer research, but it has proved difficult to accomplish. A research group at Lund University in Sweden has now taken some crucial steps in this direction.

"For several years, we tried to elucidate which target proteins on the cancer cells' surface can be used to help these 'missiles' to gain entry into cells. Developing this method has been complicated, and we feel pleased to finally have succeeded," says Professor of Clinical Oncology Mattias Belting. His research group recently published this new method in Nature Communications.

Mattias Belting describes the interior of a cancer tumour as a hostile environment. The rapid cell division of the tumour leads to oxygen deficiency, low pH levels, and nutrient deprivation. In this environment, some cells die spontaneously, while others can be destroyed with the help of radiation, chemo- or immunotherapy. However, the cells that adapt and survive are particularly aggressive.

"We call them stressed cells, and they are known to be more aggressive and insensitive to regular cancer treatments. These are the ones we must find new ways to fight against," explains Mattias Belting.

The Lund researchers have mapped the thousands of proteins that exist on the surfaces of regular cancer cells, and cells that are stressed due to lack of oxygen. They also found a special protein (caveolin-1) that serves as a gatekeeper, and prevents many of the surface proteins from entering stressed cancer cells.

The researchers continued with identifying some 30 targeted proteins that exist in large quantities on the surfaces of stressed cancer cells, and which also have the ability to effectively pass the "gatekeeper" and be transported into the cells. Against one of these proteins, they have successfully managed to target a toxin-conjugated missile, in the form of an antibody connected to a certain cell toxin, which was able to enter and kill stressed cells, while leaving other cells unharmed.

"The most important aspect of our results is not only that we have identified the proteins that exist on the stressed cancer cells, but also which of them can be used as targets for delivering drugs into the cells," says first author of the study Erika Bourseau-Guilmain.

There has already been considerable interest in the group's research. Their method and some of the target proteins are described in detail in the article in Nature Communications, enabling other researchers to build on the foundation laid by the research group from Lund.

"We want to continue to study other target proteins that were identified. We are currently studying other types of stress to find additional, potential target proteins for drug development," says Mattias Belting.

The Lund researchers worked with cells from e.g. glioblastoma -- a type of brain tumour that is difficult to treat. However, they believe that the "missile method" can be used not only against this type, but against many, if not all, types of solid cancers, as stressed cancer cells exist in all types of aggressive tumours.


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Les missiles ciblés qui peuvent pénétrer dans les cellules cancéreuses et fournir des toxines cellulaires mortelles sans nuire à des tissus sains environnants. Cela a été une vision de longue date dans la recherche sur le cancer, mais ça a été difficile à accomplir. Un groupe de recherche à l'Université de Lund en Suède a maintenant pris des mesures cruciales dans ce sens.

«Depuis plusieurs années, nous avons essayé d'élucider ce qui cible les protéines sur les cellules cancéreuses de la surface et peut être utilisé pour aider ces« missiles »pour gagner d'entrer dans les cellules. Le développement de cette méthode a été compliquée, et nous nous sentons heureux de pouvoir enfin avoir réussi," explique le professeur d'oncologie clinique Mattias Belting. Son groupe de recherche a récemment publié cette nouvelle méthode dans Nature Communications.

Mattias Belting décrit l'intérieur d'une tumeur cancéreuse comme un environnement hostile. La division cellulaire rapide de la tumeur conduit à un manque d'oxygène, aux niveaux de pH bas et la privation de nutriments. Dans ce contexte, certaines cellules meurent spontanément, tandis que d'autres peuvent être détruites à l'aide d'un rayonnement, chimiothérapie ou immunothérapie. Cependant, les cellules qui s'adaptent et survivent sont particulièrement agressives.

"Nous les appelons cellules stressées, et elles sont connus pour être plus agressives et insensibles à des traitements réguliers du cancer. Ce sont celles que nous devons trouver par de nouveaux moyens pour lutter contre», explique Mattias Belting.

Les chercheurs de Lund ont cartographié les milliers de protéines qui existent sur les surfaces des cellules régulières cancéreuses et les cellules qui sont stressés en raison du manque d'oxygène. Ils ont également trouvé une protéine spécifique (cavéoline-1) qui sert de garde-barrière et empêche la plupart des protéines de surface de pénétrer dans les cellules cancéreuses stressées.

Les chercheurs ont continué à identifier 30 protéines ciblées qui existent en grande quantité sur les surfaces des cellules cancéreuses stressées, et qui ont également la capacité de passer efficacement le «gardien» et être transportés dans les cellules. Contre une de ces protéines, ils ont réussi à cibler un missile de la toxine conjuguée, sous la forme d'un anticorps relié à une certaine toxine cellulaire, qui a été en mesure d'entrer et de tuer les cellules stressées, tout en laissant d'autres cellules indemnes.

«L'aspect le plus important de nos résultats est non seulement que nous avons identifié les protéines qui existent sur les cellules cancéreuses stressés, mais aussi celles d'entre elles peuvent être utilisés comme cibles pour délivrer des médicaments dans les cellules», explique le premier auteur de l'étude Erika Bourseau-Guilmain.

Il y a déjà eu un intérêt considérable dans la recherche du groupe. Leur méthode et certaines des protéines cibles sont décrites en détail dans l'article de Nature Communications, permettant à d'autres chercheurs de bâtir sur les fondations posées par le groupe de Lund de recherche.

«Nous voulons continuer à étudier d'autres protéines cibles qui ont été identifiées. Nous étudions actuellement d'autres types de stress pour trouver des protéines cibles supplémentaires, le potentiel pour le développement de médicaments», explique Mattias Belting.

Les chercheurs de Lund ont travaillé avec des cellules provenant par exemple du glioblastome - un type de tumeur du qui est difficile à traiter. Cependant, ils croient que la «méthode du missile" peut être utilisé non seulement contre ce type de cancer, mais contre un grand nombre, sinon tous, les types de cancers solides, comme les cellules cancéreuses stressés existent dans tous les types de tumeurs agressives.

A group of MIPT researchers together with their colleagues from Moscow, Nizhny Novgorod, Australia and the Netherlands have carried out the first systematic study analyzing the safety of so-called upconversion nanoparticles that may be used to treat skin cancer and other skin diseases. This study is one of the most important steps on the path to new, safe and effective methods to diagnose and treat cancer.

It was back in 1908 that the German naturalist and doctor Paul Ehrlich came up with the idea of a "magic bullet"- a drug that would fight only pathogenic microbes or cancer cells, without affecting the healthy cells. One century later chemists and physicians are closer than ever before to turning this idea into reality, thanks to nanotechnology.

Entering the body, the nanoparticles of certain substances may accumulate in the tumor cells, "ignoring" the healthy ones. It's possible to attach the molecules of drugs or diagnostic agents to such nanoparticles to find cancer cells and destroy them without damaging the other cells in the body.

For this purpose, researchers use nanoparticles of gold and ferromagnetic materials, heating them with high frequency electric currentsso that they kill cancer cells from the inside. One of the most promising types of nanoparticles for diagnosing and treating cancer is so-called upconversion nanoparticles (UCNPs). They convert near-infrared radiation, which can penetrate deep into human tissue, in visible light, making it possible to detect cancerous cells in body tissues, change them and monitor the progress of treatment. UCNP scan be configured so that they will release drugs with the help of light.

However, before developing therapeutic methods based on the use of nanoparticles, it must be determined whether they can cause any harm to healthy cells or not -- that is the subject of the research done by Elena Petersen and Inna Trusova of MIPT and their colleagues from Moscow, Nizhny Novgorod, Australia and the Netherlands.

"Despite the fact that there're a large number of studies on the cytotoxicity of UCNPs, all of them are circumstantial in a way, because the study of this problem was peripheral for their authors," says Petersen, the head of the Laboratory of Cellular and Molecular Technologies at MIPT. "We've done the first systematic study of the effects of nanoparticles on cells."

The researchers studied the properties of one of the most common types of UCNPs, which is derived from sodium yttrium fluoride (Na[YF4]) doped with the rare-earth elements erbium and ytterbium. The group tested how these nanoparticles are absorbed by fibroblasts (the cells of human connective tissue)and keratinocytes (epidermal cells), and studied how nanoparticles affect these cells' viability.

The results show that the cytotoxicity of UCNPs depends on the cell type. They are not toxic for dermal fibroblasts and slightly toxic for keratinocytes. However, the toxicity for keratinocytes depends on the concentration of the nanoparticles, meaning that these cells can be used as a biological indicator for evaluating the safety of different types of UCNPs.

In addition to the "naked" nanoparticles, there searchers tested several modifications of polymer-coated nanoparticles. In these cases, the difference between the response of fibroblasts and keratinocytes was even higher, for example, the particles coated with polyethylenimine interfered with the intracellular metabolism of the keratinocytes, but had no effect on the fibroblasts. The group identified the types of polymer coating that made the nanoparticles as safe as possible.

"This study is an important step towards beginning to use UCNPs to diagnose and treat skin cancer and other skin diseases," says Petersen. According to her, there are already studies of the use of nanoparticles for the treatment of skin diseases, but to utilize them on a large scale it is necessary to prove that they are safe and efficient.

Un groupe de chercheurs a effectué la première étude systématique sur l'analyse de la sécurité des nanoparticules de conversion ascendante qui peuvent être utilisés pour traiter le cancer de la et d'autres maladies de la peau. Cette étude est l'une des étapes les plus importantes sur la voie de nouvelles méthoses sûres et efficaces pour diagnostiquer et traiter le cancer.

C'est en 1908 que le naturaliste et médecin allemand Paul Ehrlich est venu avec l'idée d'une "balle magique" - un médicament qui se battrait seulement contre les microbes pathogènes ou les cellules cancéreuses, sans affecter les cellules saines. Un siècle plus tard les chimistes et les médecins sont plus proches que jamais de transformer cette idée en réalité, grâce à la nanotechnologie.

Entrant dans le corps, les nanoparticules de certaines substances peuvent s'accumuler dans les cellules tumorales, "ignorant" les saines. Il est possible de fixer des molécules de médicaments ou d'agents diagnostiques à de telles nanoparticules pour trouver les cellules cancéreuses et les détruire sans endommager les autres cellules dans le corps.

A cet effet, les chercheurs utilisent des nanoparticules d'or et les matériaux ferromagnétiques, en les chauffant à haute fréquence électrique, ils tuent les cellules cancéreuses de l'intérieur. L'un des types les plus prometteurs de nanoparticules pour le diagnostic et le traitement du cancer est la nanoparticule de conversion ascendante (UCNPs). Ils permettent de convertir le rayonnement infrarouge proche, qui peut pénétrer profondément dans les tissus humains, en lumière visible, ce qui permet de détecter des cellules cancéreuses dans les tissus corporels, les modifier et contrôler la progression du traitement. Le scan UNCP peut être configurer pour laisser échapper le médicament avec l'aide de la lumière

Cependant, avant de développer des méthodes thérapeutiques basées sur l'utilisation de nanoparticules, il faut déterminer si elles peuvent porter préjudice aux cellules saines ou non - ce qui fait l'objet de la recherche effectuée par Elena Petersen et Inna Trusova du MIPT et leurs collègues de Moscou, Nijni-Novgorod, en Australie et aux Pays-Bas.

"Malgré le fait que il es un grand nombre d'études sur la cytotoxicité de UCNPs, ils sont tous d'une manière circonstancielles, parce que l'étude de ce problème était périphérique pour leurs auteurs», dit Petersen, le chef du Laboratoire de Technologies cellulaire et moléculaire à MIPT. «Nous avons fait la première étude systématique des effets des nanoparticules sur les cellules."

Les chercheurs ont étudié les propriétés de l'un des types les plus communs de UCNPs, qui est dérivé du fluorure d'yttrium de sodium (Na [yF4]) dopé avec des éléments des terres rares erbium et de l'ytterbium. Le groupe a testé comment ces nanoparticules sont absorbées par les fibroblastes (les cellules du tissu conjonctif humain) et des kératinocytes (cellules épidermiques), et a étudié comment les nanoparticules affectent la viabilité de ces cellules.

Les résultats montrent que la cytotoxicité des UCNPs dépend du type de cellule. Ils ne sont pas toxiques pour les fibroblastes dermiques et légèrement toxique pour les kératinocytes. Cependant, la toxicité pour les kératinocytes dépend de la concentration des nanoparticules, ce qui signifie que ces cellules peuvent être utilisées comme indicateur biologique pour l'évaluation de la sécurité des différents types de UCNPs.

En plus des nanoparticules "nus", les chercheurs ont testé plusieurs modifications de nanoparticules enrobées de polymère. Dans ces cas, la différence entre la réponse de fibroblastes et de kératinocytes a été encore plus élevée, par exemple, les particules enrobées de polyéthylèneimine interférent avec le métabolisme intracellulaire des kératinocytes, mais n'a eu aucun effet sur les fibroblastes. Le groupe a identifié les types de revêtement de polymère qui rendent les nanoparticules aussi sûr que possible.

«Cette étude est une étape importante vers le début del'utilisation des UCNPs pour diagnostiquer et traiter le cancer de la et d'autres maladies de la peau», dit Petersen. Selon elle, il existe déjà des études sur l'utilisation de nanoparticules pour le traitement des maladies de la peau, mais de les utiliser sur une grande échelle, il est nécessaire de prouver qu'ils sont sécuritaires et efficaces être configuré de sorte qu'ils libérent des médicaments avec l'aide de la lumière.

Une équipe interdisciplinaire de chercheurs du Brigham and Women's Hospital (BWH) et du département Health Sciences and Technology de Harvard et du MIT dans le Massachusetts menée par Sudipta Basu, ont mis en évidence un nouveau moyen pour le traitement du cancer en ciblant directement les cellules malades. Le problème principal des traitements actuels contre le cancer est la dose des agents qu'il faut administrer (par intraveineuse ou oralement) car ils ne ciblent pas seulement les cellules malades mais tuent aussi les cellules en bonne santé. La stratégie des chercheurs est ici de couper la voie au développement des cellules cancéreuses, tout en leur administrant les agents cytotoxiques, c'est-à-dire les agents qui tuent ces cellules malades.

L'équipe a conçu des nanoparticules à partir d'un polymère biodégradable et biocompatible approuvé par la Food and Drug Administration américaine. Ces nanoparticules sont chimiquement modifiée pour cibler et inhiber la voie de signalisation des mitogen activated protein kinases (MAPK). L'activation de ces voies de signalisation est notamment responsable de la modulation de la transcription de gènes spécifiques, impliqués dans le contrôle de processus cellulaires comme la prolifération, la différenciation, l'apoptose ou les réactions inflammatoires. Cette modulation est l'aboutissement de cascades d'évènements complexes, dont le dérèglement est impliqué dans l'émergence de nombreux cancers. En inhibant ces voies, la prolifération des cellules cancéreuses est empêchée. Les cellules cancéreuses ciblées par les nanoparticules sont ainsi prédisposées aux effets cytotoxiques des agents de chimiothérapie. L'équipe de chercheurs a aussi modifié le polymère pour augmenter la charge de médicaments portée par les nanoparticules d'un facteur 20. Cibler les cellules cancéreuses seules et en les prédisposant à recevoir les agents chimiothérapiques grâce à ces nouvelles nanoparticules permettra d'utiliser des concentrations de médicaments bien plus faibles, et les patients souffriront de beaucoup moins d'effets secondaires.

Les résultats obtenus en laboratoire semblent très prometteurs. La combinaison des nanoparticules et du médicament Cisplatine, utilisé dans le traitement de nombreux cancers comme les cancers des testicules, de l'ovaire, de la sphère ORL, de l'oesophage, du col de l'utérus, de la vessie et les cancers de la peau, a prouvé son efficacité à empêcher le développement in vitro de cellules cancéreuses de la peau et du foie et même provoqué leur mort. Les chercheurs ont aussi appliqué la même combinaison sur des souris présentant des mélanomes : le développement de la tumeur a cessé et l'agent thérapeutique a ainsi gagné en efficacité. Dans le groupe de souris traitées avec les nanoparticules et le Cisplatine, la moitié ont vu leurs tumeurs régresser, contre aucune dans l'autre groupe traité avec le Cisplatine seul.

En empêchant systématiquement la prolifération des cellules cancéreuses avant de les tuer, la voie est ouverte au traitement de cancers les plus difficiles à soigner habituellement.

Des nanoparticules anti-cancer

D'après les résultats obtenus sur des souris portant des tumeurs humaines de la prostate, des chercheurs américains du MIT de Cambridge viennent de mettre au point des nanoparticules qui détruisent les cellules cancéreuse sans dommages collatéraux (ndlr : cellules saines). Grâce à l'utilisation d'une molécule spécifique attachée à leur surface, ces nanoparticules sont reconnues et « avalées » par les cellules malades dans lesquelles elles délivrent le médicament anti-tumoral.

2005-08-03

Les nanotechnologies promettent une révolution dans la thérapie du cancer (chercheur russe)

MOSCOU, 3 août - RIA Novosti. On pourra un jour guérir les tumeurs cancéreuses grâce aux nanotechnologies, a déclaré le directeur de l'Agence fédérale de la recherche et des innovations (Rosnaouka), Sergueï Mazourenko, dans une interview mercredi à la radio Maïak.

"Les nanotechnologies ouvrent de nouveaux horizons dans la médecine: un jour, des nanorobots pourront escalader des vaisseaux sanguins et éliminer des plaques de cholestérol, ce qui signifie un changement radical de la thérapie", a-t-il dit.

Grâce aux nanomédicaments, la substance nécessaire sera acheminée directement vers les cellules malades ce qui est fort prometteur pour le traitement du cancer, les nanoparticules étant capables de "pénétrer sélectivement dans les cellules cancéreuses et les détruire".

Toutefois, cette méthode requiert la poursuite des études et des essais cliniques, a indiqué le chercheur.

Le terme de "nanotechnologies" était inconnu jusque dans les années 1980 quand les chercheurs ont découvert l'effet de tunnel qui a permis de concevoir ce qu'on appelle des microscopes électroniques à balayage, a rappelé le directeur de Rosnaouka.

"Munis de ces microscopes, les chercheurs se mis à travailler avec des molécules et des atomes isolés", a dit M. Mazourenko.

Les nanotechnologies permettent de créer de nouvelles substances ayant les caractéristiques requises. "Vous fixez d'abord les caractéristiques qu'il vous faut, et vous construisez ensuite à partir d'atomes et de molécules isolés, telle ou telle structure, y compris de nature biologique", a-t-il expliqué.

Aujourd'hui même, les Russes peuvent profiter des premiers acquis des nanotechnologies, dont le bêta-carotène à base d'eau. Quelques gouttes de cette substance versées dans une tasse de thé fournissent la norme journalière en bêta-carotène, et celles-ci sont assimilées à 100% par l'organisme humain, a assuré M. Mazourenko.

Une nanobombe contre le cancer


Mise à jour le mercredi 27 juillet 2005 à 16 h 19


La lutte contre le cancer vient de franchir un pas microscopique, mais pour le moins majeur.

Des chercheurs américains ont créé un traitement qui s'introduit dans la tumeur, ferme les portes et largue une dose radicale de toxines anticancéreuse, sans toutefois toucher les cellules saines.

L'équipe du MIT (Massachusetts Institute of Technology) a ainsi réussi ce que personne n'était parvenu à réaliser jusqu'à maintenant: créer une bombe intelligente de l'ordre du milliardième de mètre.

L'engin, baptisé « nanocellules », a été testé avec succès sur des souris atteintes de mélanome et, avec de moindres performances, sur une forme de tumeur du poumon.

Plus petites qu'un globule rouge, ces petites bombes sont formées d'une enveloppe graisseuse dans laquelle un médicament anti-angiogénèse a été dissous.

Cette enveloppe recouvre un ballon solide (un polymère biodégradable) contenant la chimiothérapie (une molécule classique: la doxorubicine) sous forme de nanoparticules.

Un combat microscopique

Au moment où la nanobombe parvient à l'intérieur de la tumeur, son enveloppe extérieure se désintègre et libère le traitement qui arrète l'angiogénèse (la formation de vaisseaux destinés à nourrir la tumeur).

Ensuite, les vaisseaux qui nourrissent la tumeur s'effondrent et piégent les nanoparticules au sein de la tumeur. Ces particules relâchent la chimiothérapie qui tue les cellules cancéreuses.

Prometteur, mais pas accessible

Ce nouveau traitement séquentiel (chaque médicament en son temps) a permis de doubler la survie des souris (de 30 à 60 jours).

Cependant, il est improbable d'assister à une transposition rapide de ces résultats en thérapie humaine. De nombreux autres tests sont encore nécessaires.