Recherche sur les métastases

Metastasis, or the formation of secondary tumors, is a leading contributor to the vast majority of deaths related to cancer. The exact mechanisms for how broken cellular function appears in cells far removed from a cancer's primary tumor remain an area of ongoing research. New work looks to explain a century-old hypothesis for how cancer forms hybrids within the body, leading to metastasis.

Researchers from the University of Minnesota Twin Cities confirmed a link between healthy-tumor hybrid cells and metastatic tumors for the first time in live animals. In APL Bioengineering, from AIP Publishing, the team discusses how they studied the distinct, heterogenous gene expression profiles found in human hybrid cells and how hybrid cells spontaneously occur in mouse models.

"The research community is recognizing that heterogeneity can make tumors very hard to treat," said Brenda Ogle, one of the authors on the paper. "Instead of creating many different therapies to target different tumor cell types, it might be possible to quell heterogeneity at the source by limiting hybrid formation in the tumor."

Nearly 100 years ago, one theory suggested that some metastatic cells spontaneously caused secondary tumors by fusing their cellular material with regular cells and re-establishing their errant gene expression. It was only in recent years that sequencing technology and reporter molecules were advanced enough to tackle the topic.

To address these questions, Ogle and her colleagues first cultured healthy cells and tumor cells that spontaneously fused to form hybrids. Using a technique called RNA-seq, the group took a molecular snapshot of the gene expression of each fused hybrid cell.

The resulting hybrids were found to express the genes of both the healthy cell and the tumor cell. This factor aids metastatic cells in surviving the primary tumor and potentially helping lay the groundwork for other tumor cells.

The group then engineered mice that produced an inducible reporter enzyme called luciferase when hybrids were present. This allowed the team to track hybrid formation in living animals for the first time. Rather than using bioluminescent macroscopic imaging, which lacks the sensitivity to detect cells scattered across a specimen, they developed a technique that stitched together hundreds of microscopic images to detect luciferase.

Sites where the mice expressed luciferase lit up, indicating that hybrid cells were forming spontaneously in vivo. The metastases showed a significantly higher proportion of hybrid cells than the primary tumor.

"When hybrids form, cytoplasmic and nuclear material of two cells are forced to reorganize into one cell," Ogle said. "Some of those cells can suddenly go gangbusters and start proliferating and moving more actively than their parent cells."

Ogle said the group hopes their findings will lead to further research on how hybrids form, since the development of drugs to inhibit hybrid formation might prevent metastatic spread.

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Les mécanismes exacts dans lesquels la fonction cellulaire rompue apparaît dans les cellules éloignées de la tumeur primitive du cancer restent un domaine de recherche en cours. Les scientifiques ont maintenant confirmé un lien entre les cellules hybrides de tumeurs saines et les tumeurs métastatiques pour la première fois chez les animaux vivants. Ils discutent de la manière dont ils ont étudié les profils distincts et hétérogènes de l'expression génique trouvés dans les cellules hybrides humaines et comment les cellules hybrides apparaissent spontanément dans les modèles de souris.

Les métastases, ou la formation de tumeurs secondaires, contribuent largement à la grande majorité des décès liés au cancer. Les mécanismes exacts dans lesquels la fonction cellulaire rompue apparaît dans les cellules éloignées de la tumeur primitive du cancer restent un domaine de recherche en cours. De nouveaux travaux cherchent à expliquer une hypothèse centenaire sur la façon dont le cancer forme des hybrides dans le corps, menant à la métastase.

Des chercheurs de l'Université de Minnesota Twin Cities ont confirmé pour la première fois chez des animaux vivants un lien entre les cellules hybrides de tumeurs saines et les tumeurs métastatiques. Dans APL Bioengineering , de AIP Publishing, l'équipe discute de la manière dont ils ont étudié les profils d'expression hétérogène distincts des gènes dans les cellules hybrides humaines et comment les cellules hybrides apparaissent spontanément dans les modèles de souris.

"La communauté des chercheurs reconnaît que l'hétérogénéité peut rendre les tumeurs très difficiles à traiter", a déclaré Brenda Ogle, l'un des auteurs du document. "Au lieu de créer de nombreuses thérapies différentes pour cibler différents types de cellules tumorales, il pourrait être possible d'apaiser l'hétérogénéité à la source en limitant la formation hybride dans la tumeur."

Il y a près de 100 ans, une théorie suggérait que certaines cellules métastatiques provoquaient spontanément des tumeurs secondaires en fusionnant leur matériel cellulaire avec des cellules régulières et en rétablissant leur expression génétique erronée. Ce n'est que ces dernières années que la technologie de séquençage et les molécules rapporteuses ont été suffisamment avancées pour aborder le sujet.

Pour répondre à ces questions, Ogle et ses collègues ont commencé par cultiver des cellules saines et des cellules tumorales qui fusionnaient spontanément pour former des hybrides. En utilisant une technique appelée ARN-seq, le groupe a pris un aperçu moléculaire de l'expression génique de chaque cellule hybride fusionnée.

Les hybrides résultants se sont avérés exprimer les gènes de la cellule saine et de la cellule tumorale. Ce facteur aide les cellules métastatiques à survivre à la tumeur primaire et à contribuer à la préparation d'autres cellules tumorales.

Le groupe a ensuite élaboré des souris qui produisaient une enzyme rapporteur inductible appelée luciférase lorsque des hybrides étaient présents. Cela a permis à l'équipe de suivre pour la première fois la formation hybride chez les animaux vivants. Plutôt que d'utiliser l'imagerie macroscopique bioluminescente, qui ne possède pas la sensibilité nécessaire pour détecter les cellules dispersées à travers un échantillon, ils ont développé une technique qui a cousu des centaines d'images microscopiques pour détecter la luciférase.

Les sites où les souris exprimaient la luciférase s'allumaient, indiquant que des cellules hybrides se formaient spontanément in vivo. Les métastases présentaient une proportion significativement plus élevée de cellules hybrides que la tumeur primaire.

"Lorsque des hybrides se forment, les matières cytoplasmiques et nucléaires de deux cellules sont obligées de se réorganiser en une seule cellule", a déclaré Ogle. "Certaines de ces cellules peuvent soudainement devenir des gangbusters et commencer à proliférer et à se déplacer plus activement que leurs cellules parentes."

Ogle a déclaré que le groupe espérait que leurs résultats mèneraient à des recherches supplémentaires sur la façon dont les hybrides se forment, car le développement de médicaments pour inhiber la formation d'hybrides pourrait empêcher la propagation métastatique.

A groundbreaking discovery by University of Alberta researchers has identified previously unknown therapeutic targets that could be key to preventing the spread of cancer.

In a new study published in Nature Communications, the team found that by inhibiting several newly identified gene targets they could block more than 99.5 per cent of cancer metastasis in living cells.

"The potential significance is incredible," said John Lewis, the Alberta Cancer Foundation Frank and Carla Sojonky Chair in Prostate Cancer Research at the U of A and a member of the Cancer Research Institute of Northern Alberta (CRINA). "Metastasis kills 90 per cent of all patients with cancer. With this study we have discovered 11 new ways to potentially end metastasis."

In the study, the team used a unique platform it created -- a shell-less avian embryo -- to visualize the growth and spread of cancer cells in real time. The researchers used a molecular tool called a knockout library to insert short hairpin RNA (shRNA) vectors into cancer cells, which bound to specific genes in the cells and stopped them from activating. They then inserted those cancer cells into the embyros and observed as they formed clusters of cancer, identifying which ones showed properties of being non-metastatic.

"When we found compact colonies [of cancer], that meant all the steps to metastasis were blocked," said Konstantin Stoletov, lead author of the study and a research associate in the Lewis lab. "After that we could pull them out, query what the gene is, and then validate that the gene is actually responsible for metastasis."

The approach enabled the team to detect and identify 11 genes that appear to play essential roles in cancer cell metastasis. According to the researchers, these genes are widely involved in the process of metastasis and not unique to any one cancer.

They now plan to test the metastasis-associated genes and gene products as drug targets with an aim of stopping metastasis.

"We know that cancer, once it becomes metastatic, will continue to seed other parts of the body and the disease will progress and get worse because of that," said Lewis. "So I think if we can stop metastasis at any step of progression in cancer patients, we're going to have a significant effect on survival."

The team is now hoping to progress to human trials over the next few years. The Lewis lab is also expanding efforts to explore for other types of genes called microRNAs that may present even stronger therapeutic targets for preventing metastasis.

The research was funded by the Canadian Cancer Society and the Alberta Cancer Foundation.

"As the largest national charitable funder of cancer research, we are committed to funding the very best cancer research in Canada," said Judy Bray, VP Research at the Canadian Cancer Society. "We are proud to have supported the work of Lewis and his team in developing this innovative new imaging tool and applying it to broaden our understanding of cancer metastasis. Discoveries like this will provide new leads on how we can block cancer from spreading and improve the outcomes of those affected by this disease."

"Our donors have been proud to be supporting Dr. Lewis and his team for years and this is exactly the type of return on investment we like to see," said George Andrews, President and CEO of the Alberta Cancer Foundation. "This groundbreaking research has a direct impact on improving treatment for patients and beyond and we are excited to see it translate into real outcomes for Albertans facing cancer."

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Une découverte révolutionnaire réalisée par des chercheurs de l'Université de l'Alberta a permis d'identifier des cibles thérapeutiques jusqu'alors inconnues qui pourraient jouer un rôle clé dans la prévention de la propagation du cancer.

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Communications, l'équipe a découvert qu'en inhibant plusieurs nouvelles cibles génétiques, elles pouvaient bloquer plus de 99,5% des métastases cancéreuses dans les cellules vivantes.

«L'importance potentielle est incroyable», a déclaré John Lewis, titulaire de la Chaire Frank et Carla Sojonky de l'Alberta Cancer Foundation de l'Université de l'Alberta et membre de l'Institut de recherche sur le cancer du Nord de l'Alberta (CRINA). "Les Métastases tuent 90 pour cent de tous les patients atteints de cancer.Avec cette étude, nous avons découvert 11 nouvelles façons de mettre fin à la métastase."

Dans l'étude, l'équipe a utilisé une plate-forme unique qu'elle a créée - un embryon aviaire sans coquille - pour visualiser la croissance et la propagation des cellules cancéreuses en temps réel. Les chercheurs ont utilisé un outil moléculaire appelé une bibliothèque knock-out pour insérer des vecteurs courts ARNs en épingle à cheveux (shRNA) dans les cellules cancéreuses, qui se lient à des gènes spécifiques dans les cellules et en empêche de l'activation. Ils ont ensuite inséré ces cellules cancéreuses dans l'embyros et observé comme ils ont formé des amas de cancer, identifiant ceux qui ont montré des propriétés d'être non métastatique.

«Lorsque nous avons trouvé des colonies compactes [de cancer], cela signifiait que toutes les étapes de la métastase étaient bloquées», a déclaré Konstantin Stoletov, auteur principal de l'étude et chercheur associé au laboratoire Lewis. "Après cela, nous pouvions les extraire, interroger quel est le gène et puis valider que le gène est réellement responsable de la métastase."

Cette approche a permis à l'équipe de détecter et d'identifier 11 gènes qui semblent jouer un rôle essentiel dans la métastase des cellules cancéreuses. Selon les chercheurs, ces gènes sont largement impliqués dans le processus de métastase et non unique à un cancer.

Ils prévoient maintenant de tester les gènes et les produits géniques associés aux métastases comme cibles médicamenteuses dans le but d'arrêter les métastases.

"Nous savons que le cancer, une fois qu'il devient métastatique, continuera à ensemencer d'autres parties du corps et la maladie va progresser et s'aggraver à cause de cela", a déclaré Lewis. "Donc, je pense que si nous pouvons arrêter les métastases à n'importe quel stade de progression chez les patients atteints de cancer, nous allons avoir un effet significatif sur la survie."

L'équipe espère maintenant passer aux essais humains au cours des prochaines années. Le laboratoire de Lewis étend également ses efforts pour explorer d'autres types de gènes appelés microARN qui pourraient présenter des cibles thérapeutiques encore plus fortes pour prévenir les métastases.

La recherche a été financée par la Société canadienne du cancer et l'Alberta Cancer Foundation.

«À titre de plus grand organisme de bienfaisance national de la recherche sur le cancer, nous nous sommes engagés à financer la meilleure recherche sur le cancer au Canada», a déclaré Judy Bray, vice-présidente à la recherche de la Société canadienne du cancer. «Nous sommes fiers d'avoir soutenu le travail de Lewis et de son équipe dans le développement de ce nouvel outil d'imagerie novateur et de l'utiliser pour élargir notre compréhension des métastases cancéreuses, ce qui nous permettra de découvrir de nouvelles pistes pour empêcher le cancer de se propager. les résultats de ceux touchés par cette maladie. "

«Nos donateurs sont fiers de soutenir le Dr Lewis et son équipe depuis des années et c'est exactement le genre de retour sur investissement que nous aimons voir», a déclaré George Andrews, président et chef de la direction de l'Alberta Cancer Foundation. "Cette recherche révolutionnaire a un impact direct sur l'amélioration du traitement pour les patients et au-delà, et nous sommes ravis de le voir se traduire en résultats concrets pour les Albertains confrontés au cancer."

Researchers funded by the Medical Research Council (MRC) have shown that when the metabolite fumarate accumulates in a hereditary form of renal cancer it leads to an epigenetic reprogramming that drives cancer, according to a study published in Nature. The tumour growth mechanism seen here could be similar in other cancers, such as lung and bowel cancer, where the enzyme that breaks down fumarate is not present or not fully functional.

Fumarate is found naturally in fruits and vegetables. It is also produced artificially for use as a food additive to act as an acidity regulator and flavouring agent. It usually acts as an intermediately product during the citric acid cycle, which the cells use to produce energy.

Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRC) is a rare form of cancer that results in skin tumours and can lead to kidney cancer. It was already known that the disease was related to a mutation in the gene that codes for the enzyme fumarate hydratase (FH), found in the mitochondria, but until now it was unclear how this leads to tumour growth.

Researchers from the MRC Cancer Unit at Cambridge University used a combination of RNA sequencing and metabolomics, the study of small molecules resulting from metabolism, to find out what was causing tumour growth.

The team found that the excess fumarate that results from the loss of FH led to epigenetic changes to a micro RNA. This caused the micro RNA to be suppressed, which functions in the prevention of metastasis.

These epigenetic changes resulted in the expression of genes that initiated epithelial to mesenchymal transition. This is the process whereby normal cells become cancerous and metastasise, spreading around the body.

Now that the mechanism of tumour growth related to FH loss is known, future work can focus on how fumarate is involved in other cancers. For instance, it has been shown that FH is lost in other types of tumours, including non-hereditary renal cancer, neuroblastoma, and tumours of the adrenal gland. Given that metastasis is the primary cause of death in cancer patients, understanding how to block metastasis caused by fumarate could be a key strategy for cancer therapy. Future work would also need to be done to further understand the action of fumarate in normal conditions.

Lead researcher, Dr Christian Frezza from the MRC Cancer Unit, says: "The findings of our study suggest that the disruption of FH and the resulting fumarate accumulation have roles in this type of kidney cancer. This could also be a feature of other tumour types where FH loss has been reported, including neuroblastoma, colorectal and lung cancer."

Dr Nathan Richardson, head of molecular and cellular medicine at the MRC, says: "The results of this research give us a clearer insight into how fumarate is involved in this form of renal cancer. It now gives us the opportunity to see if this also applies to other common forms of cancer and also how metabolism is related to the progression of the disease."


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Les chercheurs financés par le Medical Research Council (MRC) ont montré que lorsque le métabolite de fumarate s'accumule dans une forme héréditaire du cancer du , il conduit à une reprogrammation épigénétique qui entraîne le cancer, selon une étude publiée dans Nature. Le mécanisme de la croissance tumorale vu ici pourrait être similaire à d'autres cancers tels que le cancer du et de l' , où l'enzyme qui décompose le fumarate est absent ou non complètement fonctionnel.

Le fumarate se trouve naturellement dans les fruits et légumes. Il est également produit artificiellement pour l'utilisation comme additif alimentaire pour agir en tant que régulateur d'acidité et de l'agent aromatisant. Il agit habituellement en tant que produit intermédiaire au cours du cycle de l'acide citrique, que les cellules utilisent pour produire de l'énergie.

Le cancer des cellules rénales (HLRC) est une forme rare de cancer qui se traduit par des tumeurs de la peau et peut conduire à un cancer du rein. Il était déjà connu que la maladie est liée à une mutation dans le gène codant pour l'enzyme hydratase fumarate (FH), qui se trouve dans les mitochondries, mais jusqu'à présent, on ne savait pas comment cela conduisait à une croissance tumorale.

Les chercheurs de l'Unité du cancer MRC à l'Université de Cambridge ont utilisé une combinaison de séquençage et de métabolomique ARN, l'étude des petites molécules résultant du métabolisme, pour savoir ce qui a été à l'origine de la croissance tumorale.

L'équipe a constaté que l'excès fumarate qui résulte de la perte de FH a entraîné un micro ARN à des changements épigénétiques. Cela a provoqué la supression du micro-ARN qui a des fonctions dans la prévention des métastases.

Ces modifications épigénétiques ont donné lieu à l'expression de gènes qui a initié la transition épithélio-mésenchymateuse. Ceci est le processus par lequel les cellules normales deviennent cancéreuses et métastasent, en se répandant dans le corps.

Maintenant que le mécanisme de la croissance tumorale liée à la perte FH est connu, les travaux futurs peuvent se concentrer sur la façon dont le fumarate est impliqué dans d'autres cancers. Par exemple, il a été démontré que FH est perdue dans d'autres types de tumeurs, y compris le cancer du non héréditaire, le neuroblastome , les tumeurs de la glande surrénale. Étant donné que la métastase est la principale cause de décès chez les patients atteints de cancer, comprendre comment bloquer les métastases causée par le fumarate pourrait être une stratégie clé pour la thérapie du cancer. Les travaux futurs devrait également être fait pour mieux comprendre l'action du fumarate dans des conditions normales.

Le chercheur principal, le Dr Christian Frezza de l'Unité du cancer MRC, dit:. "Les résultats de notre étude suggèrent que la perturbation de la FH et l'accumulation de fumarate résultant ont un rôle dans ce type de cancer du rein Cela pourrait aussi être une caractéristique d'autres types de tumeurs où la perte FH ont été signalées, y compris le neuroblastome, le cancer du et le cancer du ».

Dr Nathan Richardson, chef de la médecine moléculaire et cellulaire à la MRC, dit: "Les résultats de cette recherche nous donnent une vision plus claire de la façon dont le fumarate est impliqué dans cette forme de cancer du rein Il nous donne maintenant l'occasion de voir si cela  s'applique aussi à d'autres formes courantes de cancer ainsi que la façon dont le métabolisme est liée à la progression de la maladie. "

Engineers at Washington University in St. Louis found a way to keep a cancerous tumor from growing by using nanoparticles of the main ingredient in common antacid tablets.

The research team, led by Avik Som, an MD/PhD student, and Samuel Achilefu, PhD, professor of radiology and of biochemistry & molecular biophysics in the School of Medicine and of biomedical engineering in the School of Engineering & Applied Science, in collaboration with two labs in the School of Engineering & Applied Science, used two novel methods to create nanoparticles from calcium carbonate that were injected intravenously into a mouse model to treat solid tumors. The compound changed the pH of the tumor environment, from acidic to more alkaline, and kept the cancer from growing.

With this work, researchers showed for the first time that they can modulate pH in solid tumors using intentionally designed nanoparticles. Results of the research were recently published online in Nanoscale.

"Cancer kills because of metastasis," said Som, who is working on a doctorate in biomedical engineering in addition to a medical degree. "The pH of a tumor has been heavily correlated with metastasis. For a cancer cell to get out of the extracellular matrix, or the cells around it, one of the methods it uses is a decreased pH." The researchers set out to find new approaches to raise the pH of the tumor and do so only in the tumor environment. In water, the pH in calcium carbonate increases as high as 9. But when injected into the body, the team discovered that calcium carbonate only raises the pH to 7.4, the normal pH in the human body. However, working with calcium carbonate presented some challenges.

"Calcium carbonate doesn't like to be small," Som said. "Calcium carbonate crystals are normally 10 to 1,000 times bigger than an ideal nanoparticle for cancer therapy. On top of that, calcium carbonate in water will constantly try to grow, like stalactites and stalagmites in a cave."

To solve this issue, Som worked with other researchers in the School of Engineering & Applied Science to create two unique solutions. Teaming up with researchers in the lab of Pratim Biswas, PhD, the Lucy & Stanley Lopata Professor and chair of the Department of Energy, Environmental & Chemical Engineering, they developed a method using polyethyleneglycol-based diffusion to synthesize 20- and 300-nanometer-sized calcium carbonate.

Working with Srikanth Singamaneni, PhD, assistant professor of materials science, they developed another method to create 100-nanometer-sized calcium carbonate by building on a method known as ethanol-assisted diffusion. By harnessing the complementary expertise of the different labs, the researchers developed a solvent made of albumin to keep the calcium carbonate nanoparticles from growing, allowing them to be injected into the body intravenously.

Commonly, nanoparticles have been made with gold and silver. However, neither are present in the human body, and there are concerns about them accumulating in the body.

"Calcium and carbonate are both found heavily in the body, and they are generally non-toxic," Som said. "When calcium carbonate dissolves, the carbonate becomes carbon dioxide and is released through the lungs, and calcium is often incorporated into the bones."

Som and the team injected the calcium carbonate nanoparticles into the mouse fibrosarcoma model daily, which kept the tumor from growing. However, when they stopped injecting the nanoparticles, it started growing again.

Going forward, the researchers plan to determine the optimal dose to prevent metastasis, improve targeting to tumors and determine if it could be used with chemotherapy drugs.


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Les ingénieurs de l'Université de Washington à St. Louis ont trouvé un moyen d'empêcher une tumeur cancéreuse de se développer en utilisant des nanoparticules de l'ingrédient principal de comprimés antiacides communs.

L'équipe de recherche, dirigée par Avik Som, un étudiant MD / PhD, et Samuel Achilefu, PhD, professeur de radiologie et de biophysique de biochimie et moléculaires à l'École de médecine et de génie biomédical à l'École d'ingénierie et de sciences appliquées, en collaboration avec deux laboratoires de l'école d'ingénierie et de sciences appliquées, a utilisé deux nouvelles méthodes pour créer des nanoparticules de carbonate de calcium qui ont été injectés par voie intraveineuse dans un modèle de souris pour traiter les tumeurs solides. Le composé a changé le pH de l'environnement tumoral, d'acide de plus alcalin, et empêche le cancer de se développer.

Avec ce travail, les chercheurs ont montré pour la première fois qu'ils peuvent moduler le pH dans les tumeurs solides utilisant des nanoparticules intentionnellement conçus. Les Résultats de la recherche ont récemment été publiés en ligne dans "Nanoscale".

"Le cancer tue en raison des métastases", a déclaré Som, qui travaille sur un doctorat en génie biomédical en plus d'un diplôme de médecine. "Le pH d'une tumeur a été fortement corrélée avec les métastases. Pour une cellule cancéreuse pour sortir de la matrice extracellulaire, ou les cellules autour d'elle, l'une des méthodes qu'il utilise est une diminution du pH." Les chercheurs ont tenté de trouver de nouvelles approches pour augmenter le pH de la tumeur et le faire uniquement dans l'environnement de la tumeur. Dans l'eau, le pH de carbonate de calcium augmente de 9 fois le ph. Mais lorsqu'il est injecté dans le corps, l'équipe a découvert que le carbonate de calcium augmente seulement le pH à 7,4, le pH normal dans le corps humain. Toutefois, travailler avec du carbonate de calcium a présenté quelques défis.

"Le carbonate de calcium n'aime pas être petit", a déclaré Som. "Les cristaux de calcium de carbonate sont normalement de 10 à 1000 fois plus grande qu'une nanoparticule idéal pour la thérapie du cancer. En plus de cela, le carbonate de calcium dans l'eau essayera constamment de grandir, comme des stalactites et stalagmites dans une grotte."

Pour résoudre ce problème, Som a travaillé avec d'autres chercheurs de la School of Engineering & Applied Science pour créer deux solutions uniques. Faire équipe avec des chercheurs dans le laboratoire de Pratim Biswas, PhD, Lucy & Stanley Lopata professeur et président du Département de l'énergie, de l'environnement et de génie chimique, ils ont développé une méthode utilisant la diffusion en fonction polyéthylèneglycol pour synthétiser à 20 ou 300 nanometer- la taille du carbonate de calcium.

Travaillant avec Srikanth Singamaneni, PhD, professeur adjoint de science des matériaux, ils ont développé une autre méthode pour créer le carbonate de calcium 100 nanomètres de taille en se basant sur une méthode dite de diffusion assistée par éthanol. En exploitant l'expertise complémentaire des différents laboratoires, les chercheurs ont développé un solvant en albumine pour garder de plus en plus de nanoparticules de carbonate de calcium, leur permettant d'être injectés dans le corps par voie intraveineuse.

Communément, les nanoparticules ont été faites avec de l'or et de l'argent. Cependant, ces métaux ne sont pas présents dans le corps humain, et il existe des préoccupations au sujet de leur accumulation dans l'organisme.

«Le calcium et le carbonate sont tous deux trouvé fortement dans le corps, et ils sont généralement non toxique", a déclaré Som. "Lorsque le carbonate de calcium se dissout, le carbonate est du dioxyde de carbone et est libéré à travers les poumons, et le calcium est souvent incorporé dans les os."

Som et l'équipe a injecté des nanoparticules de carbonate de calcium dans le modèle de fibrosarcome de la souris tous les jours, ce qui empêche la tumeur de se développer. Cependant, quand ils ont arrêté l'injection des nanoparticules, elle a recommencé à croître.

À l'avenir, les chercheurs envisagent de déterminer la dose optimale pour prévenir les métastases, améliorer le ciblage des tumeurs et de déterminer s'il peut être utilisée avec les médicaments de chimiothérapie.

Juillet 28, 2011 - Selon la Société canadienne du cancer, un Canadien sur quatre mourra du cancer. Cette année seulement, la maladie va tuer un 75 000 personnes environ. Avec les taux d'incidence à la hausse, plus de patients atteints de cancer sont confrontés à de graves pronostics. Heureusement, au Lawson Health Research Institute de John Lewis, Ann Chambers et ses collègues ont trouvé un nouvel espoir pour la survie. Leur nouvelle étude publiée le 28 Juillet en laboratoire montre que le maspin, une protéine cellulaire, peut réduire la croissance et la propagation des cellules cancéreuses - mais seulement quand il est dans le noyau.

Le maspin est censé inhiber la formation, le développement et la propagation des tumeurs dans plusieurs cancers agressifs, notamment du , des , et de . Pourtant, les efforts visant à utiliser cette information pour prédire comment se comporteront les patients atteints de cancer n'ont pas toujours porter fruit, la présence de maspin a été liée à des pronostics à la fois fois bon et mauvais. Le Dr Lewis, M. Chambers, et leur équipe croit que cette incohérence a été causée par l'emplacement de maspin dans la cellule, que ce soit dans le noyau ou dans le cytoplasme, et a cherché à vérifier cette théorie.

Pour évaluer les effets de la maspin sur la croissance tumorale et le développement, ils ont testé deux cancers agressifs: une tête très envahissantes de la tête et du cou, et un cancer du sein connu pour se propager aux ganglions lymphatiques et les poumons. L'équipe a introduit deux formes de maspin dans les cellules cancéreuses, une forme qui est allée dans le noyau et une qui a été bloqué à partir du noyau. Puis ils ont injecté des cellules d'embryons de poulet en deux et les modèles murins de cancer et ont posé la question simple: est-ce que'on a ralenti le cancer ?

Il s'est avéré que la réponse était simple: quand maspin a été autorisé à pénétrer dans le noyau des cellules cancéreuses, la capacité de la maladie de se propager a été considérablement limitée. En fait, l'incidence des métastases a été abaissé de 75% à 40%. Lorsque maspin n'a pas été établie dans le noyau, cette possibilité a été inversée et les cellules cancéreuses sont beaucoup plus susceptibles de se propager. Ces résultats démontrent que l'emplacement de maspin au sein de la cellule influe considérablement sur le comportement des cellules cancéreuses », déterminant le degré d'agressivité de la maladie et comment seront les résultats pour le patient.

«La différence c'est la nuit et le jour», explique le Dr Lewis. «Les métastases sont la cause de 90% des décès par cancer. Nous pouvons maintenant voir clairement que le maspin travaille dans le noyau pour réduire considérablement l'étendue et la taille de métastases à distance."

«Cette étude résout un mystère dans lequel maspin était parfois lié à un mauvais pronostic et parfois à un bon pronostic pour les patients», explique M. Chambers. «Notre travail suggère que lorsque le maspin est situé dans le noyau il bloque la croissance du cancer et la propagation. Cette étude pourrait aider les médecins à prédire l'agressivité du cancer d'un patient, et peut aussi conduire à de nouvelles cibles pour le développement de médicaments."

Seule une recherche scientifique de haut niveau nous permettra de déchiffrer l'extrême complexité du processus de cancérisation de la cellule humaine. » C'est Robert Weinberg, le pionnier américain de la biologie moléculaire, qui tient ce discours volontariste. Invité d'honneur du rendez-vous mondial des cancérologues qui vient de se tenir à Chicago (Asco), le découvreur des oncogènes a tenu son auditoire en haleine, en décrivant la stratégie « diabolique » de la cellule maligne. Pour échapper aux attaques du système immunitaire, une cellule anormale use d'un stratagème à peine croyable : elle emprunte l'apparence et les habits d'une cellule saine. Parée de ce camouflage, elle devient « invisible » et entame sa migration dans l'organisme. Elle dupe ainsi les macrophages chargés d'assurer la police des mouvements cellulaires. Ce procédé, connu sous le nom d'EMT (« epithelial mesenchymal transition »), est crucial et fascine les chercheurs.

Déterminisme implacable

Pour Robert Weinberg, il n'y a aucun doute : le destin d'une tumeur est scellé dès ce premier déguisement. « Cette transformation initiale détermine le futur de la maladie », explique le biologiste du Whitehead Institute de Boston. Une fois déclenchée, la mutation EMT devient irréversible. Plusieurs dizaines d'années plus tard, elle peut donner naissance à un cancer.

Pour Bob Weinberg, ce déterminisme implacable explique le manque d'efficacité des traitements actuels. « Pour éradiquer la maladie, il faudra éliminer toutes les cellules de type EMT qui dorment dans l'organisme. » Le biologiste américain est convaincu qu'il détient là une piste solide. Comme tout bon chercheur américain qui se respecte, Weinberg est passé de la théorie à la pratique. Il a créé une société bâtie sur ce nouveau concept : Verastem.

(June 27, 2011) — Cancer cells circulating in the blood carry newly identified proteins that could be screened to improve prognostic tests and suggest targets for therapies, report scientists at the Duke Cancer Institute.

Les cellules cancéreuses qui circulent dans le sang charrient des protéines nouvellement identifiées qui pourrait être prise en compte pour améliorer les tests pronostics et suggérer de nouvelles thérapies selon les scientifiques de l'institut sur le cancer Duke.

Building on current technologies that detect tumor cells circulating in blood, the Duke team was able to characterize these cells in a new way, illuminating how they may escape from the originating tumors and move to other locations in the body.

S'appuyant sur de récentes technologies qui détectent les cellules cancéreuses dans le sang, l'équipe de Duke a été capable de caractériser ces cellules d'une nouvelle manière, expliquant en même temps la façon dont elles s'échappent de leurs locations dans le corps.

The circulating tumor cmoponents include proteins normally seen when embryonic stem cells begin to specialize and move through the body to develop organs such as the heart, bones and skin, the Duke scientists reported this month in the journal Molecular Cancer Research.

Les composantes de ces cellules inculent des protéines normalement vues quand les cellules souches des embryons se spécialisent en cellules du coeur ou des os ou de la peau.

The discovery may enhance the accuracy of blood tests that detect circulating cancer cells, giving doctors better information to gauge how a patient's disease is responding or progressing.

Cette découverte peut améliorer la capacité des tests sanguins qui détectent les cellules cancéreuses dans le sang, donnant aux docteurs l'information nécessaire pour jauger les progrès ou les reculs de la maladie.

"By developing a better blood test based on our findings, we may be able to identify molecular targets for therapy tailored to an individual patient's cancer," said Andrew J. Armstrong, M.D., ScM, assistant professor of medicine at Duke and lead author of the study.

En développant de meilleurs tests basés sur ces découvertes, les scientifiques seront capables d'identifier plus facilement des cibles taillées sur mesure pour chaque patient.

The Duke team isolated tumor cells from blood samples of 57 patients, including 41 men with advanced prostate cancer and 16 women with metastatic breast cancer.


L'équipe de Duke a isolé des cellules cancéreuses de 57 patients, incluant celles de 41 hommes avec le cancer de la et 16 femmes avec le cancer du métastasé.

In the tumor cells of more than 80 percent of the prostate cancer patients and 75 percent of those with breast cancer, the researchers detected a group of proteins normally seen during embryonic development when stem cells begin to assume distinct roles.

Dans les cellules cancéreuses de plus de 80 % des patients avec le cancer de la prostate et 75 % des patientes avec le cancer du , les chercheurs ont détecté un groupe de protéines normalement vu dans le développement de l'embryon quand les cellules souches commencent à assumer des rôles distincts.

As stem cells morph to build tissue and organs, they switch back and forth in what is known as epithelial-mesenchymal transition (EMT) and it's opposite, mesencymal-epithelial transition (MET). Cancer cells have that same ability, changing from an epithelial cell similar to the organs from which they arose, to a mesenchymal or connective tissue-like cell. This EMT may underlie much of the treatment resistance and ability of cancer cells to spread.

Quand les cellules souches se tranforment pour bâtir les tissus et les organes, elles peuvent aller de l'Avant ou retourner à leur première forme dans un processus qui est connu comme la transition mesenchiamiale/epithéliale (MET). Les cellules cancéreuses ont la même capacité , se transformant à partir de la forme épithéliale de la cellule propre à l'organe d'ou elles viennent à la forme mésenchémiale. Cette nouvelle forme EMT indique la résistance aux traitements et la capacité du cancer de se répandre.[/b}

Current FDA-approved blood tests that detect circulating tumor cells flag molecules associated with epithelial transitions; however, the Duke team found additional markers associated with mesenchymal origins, adding new targets that could be used to enhance the usefulness and sensitivity of the tests.

[b]Le nouveau test approuvé par la FDA détecte certaines molécules dans les cellules qui circulent dans le corps, ces molécules sont associées avec ces transformations des cellules épithéliales. Ceci ajoute de nouvelles cibles ce qui pourrait être utile pour augmenter l'utilité et la sensibilité de ces tests.

"Cancer is a hijacking of that normal embryonic stem cell process," Armstrong said. "It reactivates this silent program that is turned off in adult cells, allowing tumor cells to move throughout the body and become resistant to therapy."

Le cancer détourne le processus qui est normal pour les cellules souches de l'embryon, il réactive ce programme silencieux dans les cellules adultes permettant ainsi aux cellules cancéreuses de voyager à travers le corps et de résister aux thérapies.

Armstrong said the involvement of EMT/MET processes in tumor growth is a relatively new finding that is gaining acceptance among cancer scientists. The discovery by the Duke team adds strong evidence that the EMT/MET processes are underway when a patient's cancer is spreading.

Armstrong dit que le processus EMT/MET dans la croissance tumorale est relativement nouveau et qu'il gagne en acceptation parmi les scientifiques. La découverte de Duke ajoute des preuves que ce processus EMT/MET est en cours lorsque le cancer du patient se répand.[/b}

"In my opinion this work presents some of the most compelling data for the existence of epithelial-mesenchymal transitions in human cancer," said Mariano A. Garcia-Blanco, professor of medicine, molecular genetics and microbiology, and senior author in the work.

[b]"À mon idée, ce travail présente les données les plus importantes pour prouver l'existence de la transition épithéliale/mesenchémiale chez l'humain." dit le professeur Garcia-Blainco

"This work should pave the way for studies to understand the mechanisms underlying these transitions in humans and their importance in disease progression and therapy," said Garcia-Blanco, who is also director of the Duke Center for RNA Biology.

"Ce travail devrait paver la voie à des études pour comprendre encore mieux les mécanismes qui soutendent cette transition chez l'humain."

The Duke team additionally noted that tumor cells appear to be most dangerous when they can easily transition between EMT and MET in a stem cell-like phase of changability that enables them to grow, spread and resist treatment.

L'équipe de Duke a noté aussi que les cellules cancéreuses apparaissent les plus dangeureuses quand elles peuvent facilement faire la transition entre EMT et MET dans une phase ressemblant à une cellule souche qui permet à la tumeur de croitre de se répandre et de résister aux traitements.

That finding could provide new opportunities for novel therapies that target these morphing mechanisms.

Cette découverte pourrait fournir de nouvelles opportunités pour des thérapies qui cibleraient cette tranformation de la forme.

"This is not just for a biomarker, it's a direction to take therapies as well," Armstrong said. "It's a new horizon."

"Il ne s'agit pas seulement d'un nouveau biomarqueur, c'est une nouvelle direction que prennent les thérapies" dit Armstrong "C'est un nouvel horizon".

Résumé : Le récepteur tyrosine-kinase MET a été décrit dans les phénomènes d’embryogenèse et de réparation tissulaire. Sa capacité à interagir avec la transition épithéliomésenchymateuse et à induire la migration et l’invasion des cellules épithéliales en fait également un acteur clé du développement tumoral. Son expression aberrante dans de nombreux types tumoraux est associée à un phénotype agressif et à un pronostic sombre. Les stratégies d’inhibition de MET ont montré une certaine efficacité in vitro et les premiers essais cliniques retrouvent des résultats prometteurs, surtout en termes de stabilité et, notamment pour les tumeurs amplifiant MET ou présentant un récepteur muté hyperactivé. Mais c’est potentiellement dans les situations de résistance que l’inhibition de MET pourrait s’avérer particulièrement pertinente, la voie MET étant recrutée par les cellules soumises à la pression de l’hypoxie, de l’inflammation ou de certains traitements (inhibiteurs des récepteurs HER, notamment). Cette activation secondaire de MET nous permet d’envisager son utilisation clinique au sein de stratégies de combinaison.

suite de l'article en français

(Juin 19, 2011) - Les travaux des chercheurs de l'Université Queen Mary de Londres pourraient pointer vers une nouvelle façon de traiter les types agressif de cancer. Les scientifiques ont constaté qu'une molécule appelée MET est responsable de stimuler la croissance et la propagation du cancer, car elle est déménagée dans la mauvaise partie de la cellule.

Des expériences en laboratoire suggèrent que le déplacement des molécules Met de l'intérieur de la cellule à la surface cellulaire pourrait stopper la croissance des cellules cancéreuses et même faire que les tumeurs rétrécissent.

Les molécules MET sont impliquées dans la croissance des cellules dans le corps humain, mais elles ne sont généralement actives que dans un embryon en développement ou dans la guérison des plaies.

Toutefois, Met a également été trouvé dans de nombreux types de tumeurs, y compris les cancers du et du , où les cellules sont de plus en plus incontrôlable. Et les tumeurs avec des niveaux élevés de Met ont tendance à être plus agressivess.

Des recherches antérieures sur le Met et des molécules similaires ont tenté de s'attaquer au problème en bloquant complètement la molécule, mais cela a seulement obtenu des résultats limités.

Dans cette nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Cell Biology, les chercheurs ont plutôt tenté de chimiquement relocaliser Met à une autre partie des cellules cancéreuses. En utilisant cette approche, ils ont pu stopper la croissance des cellules cancéreuses en laboratoire et réduire les tumeurs chez la souris.

Les chercheurs disent que l'étude est encore à ses balbutiements mais, à l'avenir, il pourrait montrer la voie à un nouveau traitement des cancers.

Le Dr Stéphanie Kermorgant, qui a dirigé l'étude, est un maître de conférences en oncologie cellulaire au Barts Cancer Institute, une partie de l'Université Queen Mary de Londres. Elle a dit: «Des recherches antérieures ont indiqué que Met a un rôle dans le développement du cancer, nous avons fait une découverte fascinante que, dans certaines cellules cancéreuses, cette molécule est non seulement présente , mais il est situé dans la mauvaise partie de la cellule -. - il serait normalement à l'extérieur de la cellule et nous l'avons trouvé à l'intérieur.

«Notre étude montre que ce n'est pas seulement la présence de la molécule, mais aussi où il est dans la cellule qui peut favoriser le cancer. Nous avons également montré que nous pouvons être en mesure de profiter de cette découverte pour la conception de nouveaux types de médicaments.

"Les scientifiques ont essayé de créer de nouveaux médicaments contre le cancer par des tests chimiques qui bloquent Met, ou d'autres molécules similaires, mais les résultats ont été mitigés.

«Nos résultats nous ont amenés à essayer une nouvelle approche - en utilisant un produit chimique pour empêcher les molécules Met aller à la mauvaise partie de la cellule Surtout, cette méthode fonctionne même lorsque le blocage Met ne fonctionne pas..

"Il est encore tôt, mais cette approche semble prometteuse et pourrait éventuellement conduire à de nouveaux médicaments pour traiter ces types agressifs de cancer."

Les chercheurs ont été financés par le Conseil de recherches médicales et de Barts et le London Charitable Foundation.

With hopes fading for development of a "magic bullet" to knock out cancer -- a single medicine targeted to the individual genetics of each patient -- researchers are increasingly looking toward cocktails of medication that attack different vulnerabilities in a tumor. A new class of potent tumor-blocking drugs, called 'Met inhibitors,' are emerging as likely staple ingredients of those cancer-fighting cocktails of the future, according to a new article in Chemical & Engineering News.

Avec les espoirs qui s'évanouissent de développer le "boullet magique" pour assommer le cancer, un simple médicament fait à partir de la génétique de chacun, les chercheurs se tournent de plus en plus vers un cocktail de médicaments qui attaquent différentes vulnérabilité des tumeurs. Une nouvelle catégorie de médicaments avec des puissantes propriétés, appelé "Met" pour arrêter les tumeurs émerge comme la médication du future.

In the article, C&EN associate editor Lisa Jarvis cites a growing body of research suggesting that a dangerous "Met" (short for metastatic) protein keeps cancer cells alive and helps the disease spread from the original tumor to distant parts of the body. Researchers have recently developed several Met inhibitors and early evidence from a handful of clinical trials suggests that these agents can stabilize, and in some cases, shrink tumors. They may even be effective in cases where cancer is resistant to common treatments, according to the article.

L'article suggère qu'une dangeureuse protéine appelé MET ( raccourci pour métastase) garde les celllules cancéreuses vivantes et aide la maladie à se répandre dans le corps. Les chercheurs ont récemment développé plusieurs inhibiteurs de Met et apporté la preuve de plusieurs essais où les tumeurs sont stabilisées et les parfois même rétrécis. Ils peuvent même être efficace pour des cas de résistance aux médicaments traditionnels.

"Given Met's vast medical and commercial potential, the drug industry is finally starting to take notice," the article notes. These inhibitors are particularly promising given the wide range of cancers they may address. Researchers are moving ahead in the critical work of identifying patients who would best respond to the drugs in the hope of bringing Met inhibitors to market in the years ahead, the article states.

Ces inhibiteurs sont particulièrement prometteurs à cause de la vaste variété de cancers auxquels ils peuvent s'attaquer. Les chercheurs progressent maintenant pour identifier lesquels cacners réprésentent les meilleurs cibles pour les inhibiteurs dans l'espoir d'amener ces inhibiteurs sur le marché dans les prochaines années.

Article: "One pill, many uses: Small molecules blocking the Met receptor could have an impact on a wide range of cancers" Chemical & Engineering News, Aug. 20, 2007

Le mercredi 17 août 2005

Des chercheurs étudieront le processus de la métastase

Presse Canadienne

Toronto

Deux équipes de chercheurs canadiens amorcent des études de plusieurs millions de dollars pour tenter de déterminer comment et pourquoi les cellules cancéreuses du sein se propagent dans le corps — un processus appelé la métastase, qui est actuellement mal compris.


L'objectif de ces études est triple: apprendre comment mieux diagnostiquer les cancers qui se propagent à d'autres organes de manière à ce que les traitements plus agressifs soient administrés uniquement à celles qui en ont besoin; trouver des façons de traiter la maladie métastatique, puis ultimement, concevoir des façons de la bloquer, ont fait savoir les chercheurs, mardi.

Les travaux sont financés par l'Alliance canadienne pour la recherche sur le cancer du sein, avec l'aide de la Fondation canadienne pour le cancer du sein.

L'équipe menée par Shoukat Dedhar, un scientifique chevronné de l'Agence du cancer de Colombie-Britannique, a reçu une subvention de 3,36 millions $. Ann Chambers, éminente scientifique attachée au Programme régional sur le cancer de London, en Ontario, dirige l'autre équipe, qui a obtenu un financement de 2,16 millions $.


Les chercheurs tenteront d'identifier des indices quant à la façon dont certaines tumeurs cancéreuses du sein se propagent dans d'autres parties du corps — particulièrement les os, les poumons et le foie — et de déterminer ce qui fait que ces organes particuliers fournissent un environnement propice aux tumeurs.

Les scientifiques s'interrogent depuis longtemps sur le mécanisme de la dissémination du cancer, soit la métastase, mais ils n'avaient pas les outils pour répondre à cette interrogation cruciale. Les agences qui financent les projets de recherche ont précisément sollicité les propositions d'études visant à trouver de nouvelles façons d'aborder ces questions.

«La métastase est ce qui tue les personnes atteintes du cancer. Pourtant, très peu de recherches ont porté sur le mécanisme de la métastase», a souligné Mme Chambers.

Une nouvelle compréhension de la mobilité des cellules peut conduire à freiner les métastases cancéreuses



De la naissance jusqu'à la mort, nos cellules bougent: les cellules nerveuses établissent leurs liaisons, les cellules embryonnaires se déplacent aux endroits corrects pour former des organes, les cellules immunitaires se concentrent pour détruire des organismes pathogéniques et les cellules cancéreuses métastasient, propageant la maladie mortelle dans l'organisme. Jusqu'à maintenant les scientifiques étudiant ces migrations ne connaissaient pas comment les cellules savaient où aller.

Une étude de l'institut Burnham a identifié un fragment de protéine qui comprend les messages chimiques induisant une cellule à se déplacer dans la bonne direction. Guidée par ce fragment, la machinerie moléculaire requise pour le mouvement de la cellule commence à s'accumuler en réponse à une variété de messagers chimiques, et ainsi commence le procédé direct de migration. L'étude, conduite par le professeur associé Kristiina Vuori, M.D., Ph.D., du Burnham Cancer Center est à paraître dans Nature Cell Biology en août.

C'est le premier travail à déterminer la molécule responsable de la migration des cellules. Les expériences furent conduites avec plusieurs modèles de laboratoire largement employés, mais la molécule existe chez presque tous les animaux et vraisemblablement a une fonction identique à travers les espèces. Connaissant exactement ce qui déclenche la migration cellulaire peut aider à développer des traitements qui stoppent les métastases cancéreuses et les désordres immunitaires comme l'arthrite et asthme.