Des cellules cancéreuses en état de coma

Mise à jour, l'article date du 20 mai 2016,

PRESS RELEASE | May 20, 2016
VLX600 study closer to completion

Vivolux announced today that dose level 4 of the ongoing VLX600 study has been successfully completed as part of its phase I/II study. Patient enrollment is now expanding to dose level 5, 90 mg of VLX600.

VLX600 is one of the company's promising first-in-class projects. Researchers at Vivolux have discovered a novel cancer drug target. The drug candidate kills sleeping cell populations in regions of solid tumors that are metabolically compromised due to poor vascularization – areas that are insensitive to conventional cancer therapeutics.

VLX600, whose mode of action was published in the journal Nature Communications in 2014, is designed to increase the efficacy of radiotherapy and to kill cancer cells that survive traditional chemotherapy. The study is being conducted in collaboration with Mayo Clinic Cancer Centers in patients with solid tumors who are no longer responding to conventional cancer treatment. The aim is to determine the optimal dose for current and future clinical studies. Up to six dose levels have been planned for in the study protocol.

In solid tumors there are areas with poor vascular supply where cancer cells divide more slowly due to a lack of oxygen and nutrients. Cancer cells in these areas enter a sleeping state. The 'sleeping cells' begin proliferating between therapy cycles after treatment with radiotherapy or conventional chemotherapy, resulting in regrowth of tumors. Regrowth of this nature between therapy cycles is a major clinical problem. Vivolux’s drug candidate, VLX600, kills ‘sleeping cancer cells’ by cutting off the power supply in the cells’ power plants – the mitochondria.

---

Vivolux a annoncé aujourd'hui que le niveau de dose 4 de l'étude de VLX600 en cours a été complété avec succès dans le cadre de sa phase d'étude I / II. Le recrutement des patients est maintenant en expansion à la dose de niveau 5, 90 mg de VLX600.

VLX600 est l'un des projets prometteurs de la société. Des chercheurs de Vivolux ont découvert une nouvelle cible de médicament contre le cancer. Le candidat médicament tue des populations de cellules en sommeil dans les régions de tumeurs solides qui sont métaboliquement compromis en raison de vascularisation pauvre - ces zones qui sont insensibles aux traitements anticancéreux conventionnels.

VLX600, dont le mode d'action a été publié dans la revue Nature Communications en 2014, est conçu pour accroître l'efficacité de la radiothérapie et de tuer les cellules cancéreuses qui survivent la chimiothérapie traditionnelle. L'étude est menée en collaboration avec la clinique Mayo chez les patients présentant des tumeurs solides qui ne répondent plus au traitement conventionnel du cancer. L'objectif est de déterminer la dose optimale pour les études cliniques actuelles et futures. Jusqu'à six niveaux de doses ont été prévues dans le protocole d'étude.

Dans les tumeurs solides, il existe des zones de mauvaise vascularisation où les cellules cancéreuses se divisent plus lentement en raison d'un manque d'oxygène et de nutriments. Les cellules cancéreuses dans ces domaines entrent dans un état de sommeil. Les «cellules dormantes» commencent à proliférer entre les cycles de thérapie après traitement par radiothérapie ou chimiothérapie conventionnelle, ce qui entraîne la repousse des tumeurs. La recroissance de cette nature entre deux cycles de traitement est un problème clinique majeur. Le candidat médicament Vivolux, VLX600, tue les cellules cancéreuses dormantes en coupant l'alimentation électrique dans les centrales électriques des cellules - les mitochondries.

This past summer saw a revolution in melanoma therapy. Patients whose melanoma lesions contain a mutation in the BRAF gene were successfully treated with a BRAF-specific inhibitor, PLX4032. Reports of the drug trial described shrinking tumors and improved health. Yet seven months after therapy began the tumors returned and resumed growing. Now, scientists at The Wistar Institute explain why: the tumor learns to signal around the blocked gene by adjusting its molecular wiring. They also show how to overcome resistance by simultaneously targeting multiple signaling pathways.

L'été passé a vu une révolution dans le traitement du mélanome. Les patients avec une mutations dans le gène BRAF ont été traité avec un inhibiteur spécifique à BRAF le PLX4032. On a arapporté des réductions de tumeurs et une santé amélioré. Cependant 7 mois après le début de la thérapie les tumeurs ont recommencé à grossir. Maintenant les scientifiques expliquent pourquoi : la tumeur apprend à à se manifester en contournant le gène bloqué en ajustant son réseau moléculaire. Ils ont aussi montré comment vaincre cette résistance en ciblant simultanément divers chemins cellulaires.

Oui, comme pour la plupart des recherches, on avance et on émet ensuite certaines restrictions, avant de continuer vers la réussite.

Oui mais je viens de rajouter un lien vers un article en français celui-là qui tempère les résultats :

Citation :

Comme pour certains traitements ciblés anti-tumoraux, plusieurs patients ont développés une résistance au PLX4032 entrainant une reprise de la croissance tumorale. Actuellement la suppression tumorale est maintenue pendant une durée de 3 mois à plus de deux ans avec une survie sans progression tumorale estimée à 8 mois en moyenne. Deux études additionnelles sont en cours pour étudier l'efficacité de l'Association de la dacarbazine au PLX4032 et l'utilisation du PLX4032 en cas d'échec des thérapeuthiques conventionnelles.

Donc des nouvelles toutes fraîches ! Merci, Denis !

Use of an experimental targeted drug to treat metastatic melanoma tumors with a specific genetic signature was successful in more than 80 percent of patients in a phase 1 clinical trial. Results of the trial of PLX4032, an inhibitor of a protein called BRAF that is overactive in more than half of all melanomas, appear in the August 26 New England Journal of Medicine.

L'utilisation d'un médicament expériemental pour traiter le mélanomme métastasique avec une signature génétique particulière a été efficace dans plus de 80% des cas ddans une phase I clinique. Les résultats de PLX4032, un inhibiteur de la protéine appelé BRAF qui est suractivée dans plus de la moitié de tous les mélanomes sont apparues dans le Journal of Medecine du 26 août.


Article en français sur le sujet

(Feb. 8, 2008) — One might call it a tale of two melanocytes. Given the same genetic mutation, why does one melanocyte shut down growth and become a relatively benign mole, while another rages out of control and develops into deadly melanoma?

On pourrait appeler cela l'histoire de deux melanocytes. Étatnt donné la même mutation génétique, pourquoi un des 2 mélanocyte arrête sa croissance et devient bénion et l'autre va devenir un cancer agressif ?

In trying to tease out the answer to this simple question, Howard Hughes Medical Institute (HHMI) researchers have uncovered a protein that stops the growth of melanoma, a cancer that develops from pigment-producing cells in the skin called melanocytes. HHMI investigator Michael Green and colleagues at the University of Massachusetts Medical School reported their identification of the genetic underpinnings of a new way to thwart one of the deadliest forms of cancer in the February 8, 2008, issue of the journal Cell.

En esayant d'éclaircir la question, les chercheurs du HHMI ont découvert une protéine capable de stopper la croissance du mélanome, un cancer qui se développe à partir de cellules appelées les melanocytes.

Green and his colleagues began by designing experiments that would help them determine what separates melanomas from ordinary moles at the genetic level. Moles, also known as nevi, and melanoma often result from the same genetic mutation, and the biological pathway that differentiates the two had been a mystery. The new study uncovers a relatively unknown protein that regulates the melanocyte's "decision" to ward off cancer by either entering a programmed hibernation or committing suicide.

Green et ses collègues ont commencé par inventer des expériences qui aident à déterminer ce qui sépare les mélanomes de l'autre forme plus bénine. La nouvelle étude a découvert une protéine relativement inconnue qui régule ce phénomène.

While nevi are, by definition, non-cancerous, more than half the time the same mutation is at fault in melanoma and nevi: a single amino acid change in a protein called BRAF. BRAF is part of a signaling system that is important for cell growth and proliferation. The BRAF mutation found in nevi and melanoma increases the activity of the BRAF protein, prompting cells to multiply abnormally. In some melanocytes with this mutation, the proliferation cannot be stopped, and cancer develops.

Même si les nevis sont par définition non-cancéreux, plus de la moitié du temps c'est la même mutation qui est en cause chez le mélanome et le nevi :un simple acide aminé appelé BRAF. LE BRAF est une partie d'un important chemin cellulaire pour la croissance et la prolifération. LA mutation BRAF trouvé chez le nevi et le mélanome accroit l'activité de la protéine BRAF qui fait que les celluloes se multiplie anormalement. Dans quelques melanocyte, la prolifération ne peut être arrêté et le cancer se développe.

But sometimes when the mutated BRAF gene is expressed in melanocytes, those cells go into a state of permanent hibernation via a process known as senescence. These cells form nevi, not melanoma. This, according to Green, indicates that the genetic checks and balances within those cells are working correctly. "The cell has sensed this oncogenic influence--activated BRAF--and that induces an anti-cancer mechanism to throw the cell into this frozen state," he said. Green added that sometimes cells simply commit suicide instead of senescing.
Cancer results when something blocks this failsafe mechanism, said Green. "While this phenomenon was known, the components and the pathways involved were not," he said.

Quelquefois quand le gène BRAF est exprimé dans les mélanocytes, ces cellules tombent en état de coma dans un processus de senecence. Ces cellules sont celles du Nevi et non celles du mélanomes. Cela indique que la fonction de vérification dans les celllules fonctionne bien. Quelque fois ces cellules se suicident au lieu de tomber en hibernation. Le cancer résulte d'un blocage de ce mécanisme. Le phénomène était connu mais pas les chemins cellulaires emprunté.

Green, his postdoctoral fellow Narendra Wajapeyee, and their colleagues did a genome-wide search for the proteins involved. They used engineered retroviruses to insert short bits of RNA to selectively turn off individual genes in a series of melanocytes. Some of the cells progressed to cancer, while others did not. After testing thousands of genes, they found 17 that were required for activated BRAF to induce either senescence or suicide. Together, Green said, the proteins made by these genes make up the body's melanoma defense pathway.

Ils ont trouvé 17 gènes impliqué dans le chemin cellulaire qui protège le corps pour produire soit la sénescence soit le suicide

Green's group found that three of those proteins are required for both the senescence and programmed cell death pathways. The identity of one of those proteins, insulin-like growth factor binding protein 7 (IGFBP7), surprised the researchers. Not much was known about IGFBP7, except that it was secreted, said Green. A secreted protein does not stay inside the cell that produces it, but instead is released from the cell and moves through the blood to other cells. Green said that a secreted protein's role in the pathway caught them off guard, because "we would have thought this process would be purely intracellular."

Une protéine, la IGFBP7 a surpris les chercheurs.

Green and his colleagues focused their attention on IGFBP7 because its presence suggested something intriguing: If one otherwise healthy melanocyte begins expressing BRAF, the IGFBP7 it produces can enter cells around it, prompting lots of melanocytes to "switch off," rather than risking a tumor.

Green a découvert quelque chose d'intriguant lorsque la protéine est produite, elle entre dans les cellules autour pour passer le message de rendre les melanocyte silencieux au lieu de risuqer une tumeur.

In the experiments reported in Cell, the researchers exposed human melanoma cells in culture to recombinant IGFBP7. The protein had the same genetic code as the human version, but was produced using genetically modified insect cells. The melanoma cells that were treated with IGFBP7 committed suicide-- just as though their anti-cancer mechanism was working correctly.

Les cellules du mélanome en culture traitées au IGFBP7 recombinant se suicident.

The researchers also injected the protein into the bloodstream of mice on to which human melanoma tumors had been grafted. IGFBP7 entered the tumor cells and stopped their growth in the mice. "Melanoma cells [caused by BRAF mutations] shut off expression of this key regulator," said Green. "Because of that, the cells escape from senescence and form a tumor."

According to Green, the research also answers another controversy in the field: Are nevi dead-ends or are they precursors to melanoma" "If you go in and see a dermatologist, if they see a mole, they will generally... cut it off," he said. "They don't want to take the chance that it could be a precursor."

However, Green thinks his results point in the other direction. Because IGFBP7 is a secreted protein, even if one activated BRAF-containing -- but otherwise healthy -- cell in the nevi stopped producing IGFBP7 and threatened to form a tumor, the IGFBP7 being secreted from the cells around it would kill it. "It's an extremely powerful anti-cancer mechanism," said Green.

The team's findings are important not only from a research standpoint, but also for future clinical treatments, Green noted. Melanoma can be surgically removed if caught early, but in advanced cases there is really no treatment for it. Green said IGFBP7's ability to target melanoma tumors throughout the body may make it a powerful tool for cancer therapy. "We're really very excited about the prospects of trying to advance this as a melanoma treatment," he said.
If this natural anti-cancer agent, called IGFBP7, can be produced and delivered to tumors, it might serve as a targeted chemotherapy for metastatic melanoma, a condition which is "basically untreatable" today, said Green. It might also be used to treat other cancers with mutations in the oncogene known as BRAF.

"Nous sommes très enthousiastes d'essayer IGFBP7 comme traitement pour le mélanome."

Citation :

Des scientifiques anglais de l'Institut Marie Curie soutiennent qu'ils ont réussi à arrêter le développement d'un cancer de la peau en mettant des cellules cancéreuses en état de coma permanent.
Les traitements actuels sont basés sur une ablation des cellules cancéreuses ou sur leur destruction.
La nouvelle méthode réactive un mécanisme de défense naturelle qui empêche les cellules qui transportent une mutation potentiellement dangereuse de se diviser.
Normalement, ce mécanisme prévient la reproduction de cellules endommagées en les mettant dans un état de sommeil.
Or, dans le cancer, cet état est mis hors de service, ce qui permet la division cellulaire. Les cellules peuvent alors former des tumeurs cancéreuses.
Les scientifiques pensaient jusqu'à maintenant que ce mécanisme endommagé n'était pas réparable. La présente étude montre le contraire.
Les chercheurs ont découvert que le gène Tbx2 jouait un rôle de premier plan dans le sabotage de la division cellulaire. En fait, le mélanome, objet de la recherche, perd sa capacité à se diviser. Il est ainsi incapable de progresser.
L'équipe du Dr Colin Goding, qui tente de comprendre le développement du mélanome depuis 16 ans, estime qu'il faut maintenant savoir si ce mécanisme fonctionne uniquement sur ce type de cancer ou s'il peut être transposé à tous les cancers.

pris sur Radio-Canada le 15 mars 2005

À suivre, ça pourrait représenter un espoir très sérieux.

Denis