Le rituximab (Mabthera)

Macrophages(1) are a type of white blood cell that can engulf and destroy cancer cells. A research group led by Professor Matozaki Takashi, Associate Professor Murata Yoji, and Yanagita Tadahiko (Kobe University Department of Biochemistry and Molecular Biology, Division of Molecular and Cellular Signaling), discovered that by using an antibody(2) for a particular protein found on macrophages, the macrophage is activated, and cancer cells are effectively eliminated. This discovery could lead to the development of new cancer treatments. The findings were published on January 12 in the online version of JCI Insight.

Cancer is a leading cause of death worldwide. In recent years, attention has been drawn by the effectiveness of treatment that targets specific proteins that express on both cancer cells and healthy cells including immune system cells (targeted therapy). However, issues with this treatment include the emergence of cancer cells resistant to targeted drugs, and side effects which differ from those for conventional anticancer drugs.

In their previous research, Professor Matozaki's research group discovered that when the protein SIRPα, which is expressed on the cell membrane of macrophages, interacts with the protein CD47 which is expressed on the cell membrane of engulfment targets (such as cancer cells and senescent cells), the engulfment ability (phagocytosis) of the macrophages is inhibited. This time, using immunodeficient mice(3) subcutaneously injected with Raji cells (derived from human B-cell lymphoma), the group discovered that an anti-SIRPα antibody, which specifically reacts with SIRPα and inhibits the interaction of CD47 and SIRPα, helps a target drug known as rituximab(4) to suppress tumor growth. Furthermore, they demonstrated that based on anti-SIRPα antibodies that inhibited CD47-SIRPα interaction, the phagocytic properties of macrophages were strengthened by rituximab. The researchers concluded that anti-SIRPα antibodies, which inhibit CD47-SIRPα interaction, could be highly effective against tumors by strengthening the phagocytosis of macrophages for cancer cells using target drugs such as rituximab.

The research group also discovered that both renal cell carcinoma and melanoma express high levels of SIRPα in humans and mice. In mice injected with mouse renal cell carcinoma (RENCA) cells or melanoma cells, they found that the sole administration of anti-SIRPα antibodies suppressed the growth or metastasis of tumors. However, the suppression of tumor growth by anti-SIRPα antibody treatment was weakened in mice whose macrophages had been eliminated. In addition, from phagocytosis experiments using macrophages and renal cell carcinoma cells or melanoma cells, they showed that anti-SIRPα antibodies (1) induce phagocytosis of cancer cells by macrophages through the direct binding to SIRPα on cancer cells; (2) prevent the CD47-SIRPα interaction between cancer cells and macrophages, removing the restraints on phagocytosis of macrophages (activating the macrophages). Therefore, they concluded that the antitumor effects of anti-SIRPα antibodies on SIRPα-expressing cancer cells are based on this dual action.

Recently, anti-PD-1 antibodies(5) that inhibit the functions of the PD-1 protein have demonstrated efficacy as anticancer drugs. The PD-1 protein is one of the immune checkpoint molecules(6) for cytotoxic T-cells(7). In mice subcutaneously implanted with mouse colon cancer cells (CT26 cells), the simultaneous administration of anti-SIRPα antibodies and anti-PD-1 antibodies has a stronger effect on inhibiting tumor growth compared to their separate administration. The details of the action mechanism for anti-SIRPα antibodies are not fully understood, but simultaneous use of immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1 antibodies that act against cytotoxic T-cells and anti-SIRPα antibodies has a stronger antitumor effect than their separate use.

These findings have clarified that the antibodies for SIRPα, an immune checkpoint molecule for macrophages related to the innate immune system function, can be used as a new cancer treatment. In the future, as well as analyzing the mechanism for the antitumor effect of anti-SIRPα antibodies in more detail, while carefully assessing the safety of the treatment, anti-SIRPα antibodies can potentially be developed as anticancer drugs.

Technical terms

・1）： macrophages Immune system cells that are specialized to engulf and destroy pathogens that invade the body (part of our innate immunity). These cells also engulf senescent cells and cancer cells, disposing of unnecessary cells within organisms.

・2）: antibody Produced from B cell lymphocytes, another type of immune system cell, this is a protein that can bond with specific molecules (such as proteins) known as antigens.

・3）: immunodeficient mice Mice which have lost the immune system cells such as T and B cells that are involved in the rejection of transplants from other organisms, and lack normal immune functions. For example, human cancer cells can be transplanted into immunodeficient mice which have lost T and B cells.

・4）: rituximab An antibody that specifically attaches to a protein known as CD20 that is expressed on the cell membrane. It is mainly used as an anticancer drug against malignant lymphomas. CD20 is known to exist in large quantities on healthy B cells, and among malignant lymphomas there are plenty of B-cell lymphomas.

・5）: Anti-PD-1 antibodies These antibodies attach specifically to the PD-1 protein, and the antibodies that obstruct the functions of PD-1 in particular are also known as immune checkpoint inhibitors.

・6）: immune checkpoint molecules Molecules that function as breaks for the immune reaction. For example, proteins known as PD-1 that are expressed on the cell membrane of cytotoxic T-cells act as immune checkpoint molecules. PD-1 can weaken the immune reaction of cytotoxic T-cells, which destroy cancer cells and infected cells.

・7）: cytotoxic T cells A type of lymphocyte immune system cell that can recognize and destroy cancer cells and cells which have been infected by a virus.

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Les macrophages (1) sont un type de globules blancs qui peuvent engloutir et détruire les cellules cancéreuses. Un groupe de recherche dirigé par le Professeur Matozaki Takashi, le Professeur Associé Murata Yoji, et Yanagita Tadahiko (Université de Kobe Département de Biochimie et de Biologie Moléculaire, Division de la signalisation moléculaire et cellulaire), a découvert qu'en utilisant un anticorps (2) pour une protéine particulière trouvée sur les macrophages, le macrophage est activé et les cellules cancéreuses sont effectivement éliminées. Cette découverte pourrait conduire au développement de nouveaux traitements contre le cancer. Les résultats ont été publiés le 12 janvier dans la version en ligne de JCI Insight.

Le cancer est une des principales causes de décès dans le monde. Ces dernières années, l'attention a été attirée par l'efficacité du traitement qui cible des protéines spécifiques qui s'expriment à la fois sur les cellules cancéreuses et les cellules saines, y compris les cellules du système immunitaire (thérapie ciblée). Cependant, les problèmes liés à ce traitement comprennent l'émergence de cellules cancéreuses résistantes aux médicaments ciblés et les effets secondaires qui diffèrent de ceux des médicaments anticancéreux classiques.

Dans leurs recherches antérieures, le groupe de recherche du professeur Matozaki a découvert que lorsque la protéine SIRPα, qui est exprimée sur la membrane cellulaire des macrophages, interagit avec la protéine CD47 qui est exprimée sur la membrane cellulaire des cibles d'engloutissement (telles que les cellules cancéreuses et les cellules sénescentes) , La faculté d'engloutissement (phagocytose) des macrophages est inhibée. (3) Cette fois, en utilisant des souris immunodéficientes injectées par voie sous-cutanée avec des cellules Raji (dérivées du lymphome B humain), le groupe a découvert qu'un anticorps anti-SIRPα, qui réagit spécifiquement avec SIRPα et inhibe l'interaction de CD47 et de SIRPα, aide un médicament appelé rituximab (4) pour supprimer la croissance tumorale. En outre, ils ont démontré que sur la base d'anticorps anti-SIRPα qui inhibaient l'interaction CD47-SIRPα, les propriétés phagocytaires des macrophages ont été renforcées par le rituximab. Les chercheurs ont conclu que les anticorps anti-SIRPα, qui inhibent l'interaction CD47-SIRPα, pourraient être très efficaces contre les tumeurs en renforçant la phagocytose des macrophages pour les cellules cancéreuses en utilisant des médicaments cibles comme le rituximab.

Le groupe de recherche a également découvert que le carcinome à cellules rénales et le mélanome expriment des taux élevés de SIRPα chez l'homme et chez la souris. Chez des souris auxquelles on a injecté des cellules de carcinome de cellules rénales de souris (RENCA) ou des cellules de mélanome, on a constaté que la seule administration d'anticorps anti-SIRPα supprimait la croissance ou la métastase de tumeurs. Cependant, la suppression de la croissance tumorale par le traitement anti-SIRPα d'anticorps a été affaiblie chez les souris dont les macrophages avaient été éliminés. De plus, à partir d'expériences de phagocytose utilisant des macrophages et des cellules de carcinome de cellules rénales ou des cellules de mélanome, elles ont montré que des anticorps anti-SIRPα (1) induisent une phagocytose de cellules cancéreuses par des macrophages par liaison directe à SIRPα sur des cellules cancéreuses; (2) empêchent l'interaction CD47-SIRPα entre les cellules cancéreuses et les macrophages, en supprimant les contraintes sur la phagocytose des macrophages (activation des macrophages). Par conséquent, ils ont conclu que les effets antitumoraux des anticorps anti-SIRPα sur des cellules cancéreuses exprimant SIRPa sont basés sur cette double action.

Récemment, les anticorps anti-PD-1 (5) qui inhibent les fonctions de la protéine PD-1 ont démontré leur efficacité en tant que médicaments anticancéreux. La protéine PD-1 est l'une des molécules de contrôle immunitaire (6) pour les lymphocytes T cytotoxiques (7). Chez des souris implantées par voie sous-cutanée avec des cellules de cancer du de souris (cellules CT26), l'administration simultanée d'anticorps anti-SIRPα et d'anticorps anti-PD-1 a un effet plus fort sur l'inhibition de la croissance tumorale par rapport à leur administration séparée. Les détails du mécanisme d'action pour les anticorps anti-SIRPa ne sont pas entièrement compris, mais l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire tels que les anticorps anti-PD-1 qui agissent contre les cellules T cytotoxiques et les anticorps anti-SIRPa a un effet antitumoral plus fort que leur utilisation séparée.

Ces résultats ont permis de préciser que les anticorps anti-SIRPα, une molécule de contrôle immunitaire pour les macrophages liés à la fonction du système immunitaire inné, peuvent être utilisés comme nouveau traitement contre le cancer. A l'avenir, en plus d'analyser plus en détail le mécanisme antitumoral des anticorps anti-SIRPα, les anticorps anti-SIRPα peuvent être développés comme médicaments anticancéreux tout en évaluant soigneusement la sécurité du traitement.

Termes techniques

· 1): macrophages Cellules du système immunitaire qui sont spécialisées pour engloutir et détruire les agents pathogènes qui envahissent le corps (une partie de notre immunité innée). Ces cellules englobent également les cellules sénescentes et les cellules cancéreuses, éliminant les cellules inutiles dans les organismes.

· 2): anticorps Fabriqué à partir de lymphocytes de cellules B, un autre type de cellules du système immunitaire, il s'agit d'une protéine qui peut se lier à des molécules spécifiques (comme les protéines) connues sous le nom d'antigènes.

· 3): souris immunodéficientes Les souris qui ont perdu les cellules du système immunitaire telles que les lymphocytes T et B qui sont impliqués dans le rejet de greffes provenant d'autres organismes et qui n'ont pas de fonctions immunitaires normales. Par exemple, des cellules cancéreuses humaines peuvent être transplantées dans des souris immunodéficientes qui ont perdu des cellules T et B.

· 4): rituximab Anticorps qui s'attache spécifiquement à une protéine connue sous le nom de CD20 qui est exprimée sur la membrane cellulaire. Il est principalement utilisé comme médicament anticancéreux contre les lymphomes malins. Le CD20 est connu pour exister en grandes quantités sur des cellules B saines, et parmi les lymphomes malins il ya beaucoup de lymphomes à cellules B.

5): Anticorps anti-PD-1 Ces anticorps se rattachent spécifiquement à la protéine PD-1, et les anticorps qui entravent en particulier les fonctions de PD-1 sont également connus sous le nom d'inhibiteurs de point de contrôle immunisé.

· 6): molécules de contrôle immunitaire Molécules qui fonctionnent comme des pauses pour la réaction immunitaire. Par exemple, des protéines connues sous le nom de PD-1 qui sont exprimées sur la membrane cellulaire de cellules T cytotoxiques agissent comme des molécules de contrôle immunisées. Le PD-1 peut affaiblir la réaction immunitaire des lymphocytes T cytotoxiques, qui détruisent les cellules cancéreuses et les cellules infectées.

· 7): cellules T cytotoxiques Un type de cellules du système immunitaire lymphocytaire capable de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses et les cellules infectées par un virus.

In the phase III GADOLIN trial reported in The Lancet Oncology, Sehn et al found that adding the anti-CD20 antibody obinutuzumab (Gazyva) to bendamustine (Bendeka, Treanda) increased progression-free survival in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (NHL). Outcomes in patients with follicular lymphoma, who constituted the majority of the population, supported the recent approval of obinutuzumab in combination with bendamustine in patients refractory to or relapsing after a rituximab (Rituxan)-containing regimen.

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Dans l'essai de phase III Gadolin rapporté dans The Lancet Oncology, Sehn et al ont trouvé que l'ajout de l'anticorps obinutuzumab anti-CD20 (Gazyva) au bendamustine (Bendeka, Treanda) a augmenté la survie sans progression chez les patients  atteints de lymphome non hodgkinien réfractaire indolent (LNH) traités avec rituximab. Les résultats chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, qui constituaient la majorité de la population, a appuyé l'approbation récente de obinutuzumab en combinaison avec bendamustine chez les patients réfractaires ou récidivantes après un régime contenant du rituximab (Rituxan).

A drug with the potential to reverse resistance to immunotherapy has been developed by scientists at the University of Southampton. It has shown great promise in pre-clinical models and will be available to patients with certain leukemias and non-Hodgkin lymphomas in clinical trials later this year.

Targeted drugs made from engineered immune proteins -- called monoclonal antibodies -- have revolutionised treatment for several types of cancer in recent years. They work by sticking to specific proteins found on the surface of cancer cells, flagging them up to be killed by the immune system. Unfortunately, a number of patients do not respond or develop resistance to treatment.

Groundbreaking findings, published online in the journal journal Cancer Cell, show that resistance to many types of antibody drugs can be overcome by preventing cancer cells from 'hiding' from immune cells. The research was carried out by scientists at the University of Southampton and the Swedish biotech company, BioInvent International.

The researchers, who were funded by Leukemia & Lymphoma Research and Cancer Research UK, have shown that some cancer cells are able to draw monoclonal antibodies inside themselves, making them invisible to immune cells. However, the researchers showed that a new antibody, called BI-1206, can effectively prevent this drug destruction process and enhance cancer killing by binding to a molecule called FcγRIIB.

BI-1206 showed remarkable success in mice in overcoming resistance to monoclonal antibodies like rituximab, currently used to treat different types of lymphoma and leukemia.

The study, led by Dr Ali Roghanian and Professor Mark Cragg in Southampton and Dr Ingrid Teige and Professor Björn Frendéus in Sweden, represents a six year endeavour into how to improve antibody therapeutics for blood cancers.

Professor Cragg said: "With more monoclonal antibody treatments being developed, there is an urgent need to understand how tumours become resistant to them and develop ways to overcome it. Not only does BI-1206 appear to be able to reverse resistance to a range of monoclonal antibodies, it is also effective at directly killing cancer cells itself."

The new drug will now be tested in patients with chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma in an early stage clinical trial. The trial will test safety in humans and if it has any anti-cancer effects when combined with rituximab. This is a new collaborative venture between Leukemia & Lymphoma Research, Cancer Research UK and its development and commercialisation arm Cancer Research Technology, aimed at accelerating the delivery of promising new treatments into blood cancers.

Professor Chris Bunce, Research Director at leukemia & Lymphoma Research, said: "Targeted drugs, like monoclonal antibodies, have shown great promise in recent years in effectively treating a patient's disease while minimising side effects. BI-1206 could have a real impact on survival for a significant number of patients."

Björn Frendéus, Ph.D., Chief Scientific Officer of BioInvent, and honorary Professor at Southampton University, said: "BI-1206 binds very specifically to the inhibitory FcyRIIB, a receptor that acts as a brake to dampen critical anti-cancer immune cell's function and to eliminate therapeutic antibody from the targeted tumor cell surface."

Emma Smith, senior science information officer at Cancer Research UK, said: "This exciting research has the potential to be a game-changer for people with white blood cell cancers that don't respond, or have stopped responding, to treatments like rituximab. It could also make immunotherapy for other types of cancer more effective too. The work was carried out in mice, so we'll have to wait for the results from clinical trials to find out if the treatment is safe and effective in people, but it's certainly a promising approach and could lead to more potent drug combinations that benefit patients."

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Un médicament ayant le potentiel d'inverser la résistance à immunothérapie a été développé par des scientifiques de l'Université de Southampton. Il a montré de grandes promesses dans des modèles pré-cliniques et sera disponible pour les patients atteints de certaines leucémies et les lymphomes non hodgkiniens dans les essais cliniques plus tard cette année.

Les médicaments ciblés à base de protéines immunitaires faits par l'homme - appelées anticorps monoclonaux - ont révolutionné le traitement de plusieurs types de cancer au cours des dernières années. Ils agissent en se collant à des protéines spécifiques présentes à la surface des cellules cancéreuses, les signalant pour être tués par le système immunitaire. Malheureusement, un certain nombre de patients ne répondent pas ou développer une résistance au traitement.

Des résultats étonnants, publiés en ligne dans la revue revue Cancer Cell, montrent que la résistance à de nombreux types de médicaments à base d'anticorps peuvent être surmontés en empêchant les cellules cancéreuses de se 'cacher' des cellules immunitaires. La recherche a été menée par des scientifiques de l'Université de Southampton et de la société suédoise de biotechnologie, BioInvent International.

Les chercheurs, qui ont été financés par Leukemia & Lymphoma Research et Cancer Research UK, ont montré que certaines cellules cancéreuses sont capables d'attirer des anticorps monoclonaux en elles-mêmes, les rendant invisibles aux cellules immunitaires. Cependant, les chercheurs ont montré qu'un nouvel anticorps, appelé BI-1206, peut prévenir efficacement ce processus de destruction du médicament et d'améliorer la suppression du cancer en se liant à une molécule appelée FcyRIIB.

BI-1206 a montré un succès remarquable chez la souris pour surmonter la résistance aux anticorps monoclonaux comme le rituximab, actuellement utilisé pour traiter différents types de lymphome et de leucémie.

L'étude, dirigée par le Dr Ali Roghanian et le professeur Mark Cragg à Southampton et le Dr Ingrid Teige et professeur Björn Frendéus en Suède, représente un effort de six années dans la façon d'améliorer d'anticorps thérapeutiques pour les cancers du sang.

Le Professeur Cragg a déclaré: «Avec plus de traitements anticorps monoclonaux en cours d'élaboration, il y a un besoin urgent de comprendre comment les tumeurs deviennent résistantes à ceux-ci et pour développer les moyens de surmonter ce fait, non seulement BI-1206 semblent être en mesure d'inverser la résistance à une gamme d'anticorps monoclonaux, il est également efficace pour tuer directement les cellules cancéreuses ".

Le nouveau médicament va maintenant être testé chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique et le lymphome non hodgkinien dans un essai clinique de stade précoce. Le test permettra de tester la sécurité chez l'homme et si elle a des effets anti-cancer en combinaison avec le rituximab. C'est une nouvelle entreprise de collaboration entre Leukemia & Lymphoma Research, Cancer Research UK et son développement et la commercialisation bras Cancer Research Technology, visant à accélérer la livraison de nouveaux traitements prometteurs dans les cancers du sang.

Professeur Chris Bunce, directeur de recherche à la leucémie et lymphome de recherche, a déclaré:. "Les médicaments ciblés, comme les anticorps monoclonaux, ont montré de grandes promesses au cours des dernières années dans le traitement efficace de la maladie d'un patient tout en minimisant les effets secondaires BI-1206 pourrait avoir un impact réel sur la survie pour un nombre significatif de patients. "

Björn Frendéus, Ph.D., directeur scientifique de BioInvent, et professeur honoraire à l'Université de Southampton, a déclaré: «BI-1206 se lie très spécifiquement à l'inhibiteur FcyRIIB, un récepteur qui agit comme un frein pour amortir la fonction critique des cellules immunitaires anti-cancer pour éliminer l'anticorps thérapeutique à partir de la surface de la cellule tumorale cible ".

Emma Smith, principal agent d'information scientifique au Cancer Research UK, a déclaré: «Cette recherche passionnante a le potentiel pour être un changeur de jeu pour les personnes atteints de cancers des cellules sanguines blanches qui ne répondent pas, ou ont cessé de répondre, à des traitements comme le rituximab. Il pourrait également faire de l'immunothérapie plus efficace pour d'autres types de cancer aussi. Le travail a été réalisée chez la souris, donc nous allons devoir attendre les résultats des essais cliniques pour savoir si le traitement est sûr et efficace chez les personnes, mais c'est certainement une approche prometteuse et cela pourrait conduire à des combinaisons de médicaments plus puissants qui profitent aux patients ".

Apr. 24, 2013 — Scientists from the Manchester Collaborative Centre for Inflammation Research (MCCIR) have discovered why a particular cancer drug is so effective at killing cells. Their findings could be used to aid the design of future cancer treatments.

Les scientifiques du Centre de Collaboration Manchester sur L' inflammation (MCCIR) ont découvert pourquoi un médicament contre le cancer est assez efficace pour tuer les cellules. Leurs résultats pourraient être utilisés pour aider à la conception de futurs traitements contre le cancer.

Professor Daniel Davis and his team used high quality video imaging to investigate why the drug rituximab is so effective at killing cancerous B cells. It is widely used in the treatment of B cell malignancies, such as lymphoma and leukemia -- as well as in autoimmune diseases like rheumatoid arthritis.

Professeur Daniel Davis et son équipe ont utilisé l'imagerie vidéo de haute qualité pour déterminer pourquoi le rituximab est si efficace pour tuer les cellules B cancéreuses. Il est largement utilisé dans le traitement des tumeurs malignes à cellules B, telles que le lymphome et la leucémie - ainsi que dans les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde.

Using high-powered laser-based microscopes, researchers made videos of the process by which rituximab binds to a diseased cell and then attracts white blood cells known as natural killer (NK) cells to attack. They discovered that rituximab tended to stick to one side of the cancer cell, forming a cap and drawing a number of proteins over to that side. It effectively created a front and back to the cell -- with a cluster of protein molecules massed on one side.

Utilisant des microscopes à haute puissance à base de laser, les chercheurs ont fait des vidéos du processus par lequel le rituximab se lie à une cellule malade et attire les globules blancs appelés tueeuses naturelles pour attaquer. Ils ont découvert que le rituximab a eu tendance à s'en tenir à un côté de la cellule cancéreuse, formant un capuchon et attirant un certain nombre de protéines de ce côté. Il a effectivement créé un avant et un arrière de la cellule - avec une grappe de molécules de protéines massés sur un côté.

But what surprised the scientists most was how this changed the effectiveness of natural killer cells in destroying these diseased cells. When the NK cell latched onto the rituximab cap on the B cell, it had an 80% success rate at killing the cell. In contrast, when the B cell lacked this cluster of proteins on one side, it was killed only 40% of the time.

Mais ce qui a surpris les scientifiques le plus était de savoir comment cela a changé l'efficacité des cellules tueuses naturelles à détruire ces cellules malades. Lorsque la cellule NK verrouillées sur le bouchon du rituximab sur la cellule B, il a eu un taux de réussite de 80% pour tuer la cellule. En revanche, lorsque la cellule B n'avait pas cet amas de protéines d'un côté, la cellule a été tué seulement 40% du temps.

Professor Davis says: "These results were really unexpected. It was only possible for us to unravel the mystery of why this drug was so effective, through the use of video microscopy. By watching what happened within the cells we could clearly identify just why rituximab is such an effective drug -- because it tended to reorganise the cancerous cell and make it especially prone to being killed."

Professeur Davis a dit:.. "Ces résultats étaient vraiment inattendus Il n'a été possible pour nous de percer le mystère de savoir pourquoi ce médicament a été si efficace, grâce à l'utilisation de la vidéo-microscopie En regardant ce qui s'est passé dans les cellules que nous avons pu identifier clairement pourquoi le rituximab est médicament si efficace - parce qu'il a tendance à réorganiser la cellule cancéreuse et la rendre particulièrement sujette à être tuée ".

He continues: "What our findings demonstrate is that this ability to polarise a cell by moving proteins within it should be taken into consideration when new antibodies are being tested as potential treatments for cancer cells. It appears that they can be up to twice as effective if they bind to a cell and reorganise it."

Il poursuit: «Ce que nos résultats démontrent que cette capacité à polariser une cellule en déplaçant les protéines à l'intérieur, doit être prise en considération lorsque de nouveaux anticorps seront testés comme traitements potentiels pour les cellules cancéreuses Il semble qu'ils peuvent être jusqu'à deux fois plus efficace. s'ils se lient à une cellule et la réorganise ".

The findings from this study have been published online today on the website of the journal Blood. The research was carried out in collaboration with MedImmune, the global biologics research and development arm of AstraZeneca.

Commenting on the research Dr Matt Sleeman, Senior Director of Biology at MedImmune said: "Not only is this a great observation that can influence how we as a biotech company identify and design future therapies, it also shows the innovative 'out of the box' thinking that can be achieved by working in close partnership with academics at the top of their field. This unique partnership, bringing together industry and academia, demonstrates a real catalyst of scientific change within the UK, and I am excited by the potential of the MCCIR to bring further innovation that could ultimately bring benefit to patients."

Commentant le Dr Matt Sleeman recherche, directeur principal de biologie à MedImmune a déclaré: «Ce n'est pas seulement une grande observation qui peut influencer la façon dont nous, en tant que société de biotechnologie, identifions et de concevons des thérapies, cela montre aussi l'innovation 'out of the box' que l'on peut obtenir en travaillant en étroite collaboration avec des universitaires au sommet de leur domaine. Ce partenariat unique, rassemblant l'industrie et le milieu universitaire, démontre un véritable catalyseur du changement scientifique au sein du Royaume-Uni, et je suis excité par le potentiel de la MCCIR à apporter, une innovation supplémentaire qui pourrait finalement apporter un bénéfice aux patients. "

Much of the research for this study was carried out during Professor Davis' time at Imperial College London. He will be continuing to use high quality video imaging at a microscopic level to investigate immunology at the MCCIR.

Professor Davis and MedImmune would like to acknowledge the funding they received from the Medical Research Council which helped make this study possible.

Dec. 10, 2012 — A two-prong approach combining ibrutinib and rituximab (Rituxin®) to treat aggressive chronic lymphocytic leukemia (CLL) produced profound responses with minor side effects in a Phase 2 clinical trial at the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Une approche à 2 volets combinant l'Ibrutinib et le rituximab pour traiter la leucémie lymphoîde chronique a produit des réponses profondes avec peu d'effets secondaires en phase 2 d'un essai clinique.

- Le laboratoire pharmaceutique Roche a annoncé, vendredi 29 octobre, avoir obtenu une autorisation par la Commission européenne pour l'utilisation de MabThera, un médicament indiqué pour le traitement dit "d'entretien" du lymphome folliculaire, une forme fréquente de cancer du sang. Ce nouveau médicament multiplie par deux la probabilité de survie sans aggravation de la maladie des patients atteints de ce type de cancer ayant déjà répondu à un traitement initial.

Le MabThera pourrait ainsi permettre de réduire le risque de récidive inhérente au lymphome folliculaire, mais également l'utilisation répétée de la chimiothérapie afin d'améliorer le quotidien des patients pris en charge.
"L'autorisation du traitement d'entretien par MabThera dans l'Union européenne est une étape importante qui va changer la prise en charge de cette maladie chronique. L'accès à cette nouvelle option de traitement va permettre aux patients touchés par cette forme grave de cancer du sang de bénéficier d'une meilleure qualité de vie tout en contrôlant leur maladie", précise le Pr. Gilles Salles du Centre Hospitalier Lyon Sud.
L'étude de phase III Prima, passage indispensable pour l'obtention d'une telle autorisation, a démontré que l'utilisation de ce traitement pendant deux années chez des patients ayant déjà reçu du MabThera associé à une chimiothérapie pouvait doubler la probabilité de survie sans aggravation de la maladie.

Organisée par la Société algérienne d’hématologie et de transfusion sanguine (SAHT), le 7ème congrès national d’hématologie tenu dernièrement à Oran a été l’occasion de passer en revue les dernières armes thérapeutiques contre les maladies du sang.

La prise en charge du lymphome a été l’un des sujets intéressants débattus. Il a fait l’objet d’un symposium organisé par les laboratoires pharmaceutiques Roche. Le professeur Reda Bouabdellah, chef du service d’hématologie à l’institut de lutte contre le cancer de Paoli- Calmettes de Marseille, en a parlé.

Cancer du système lymphatique, le lymphome est une maladie qui n’est pas très connue. Beaucoup de personnes ne savent pas qu’il s’agit d’un cancer, ou confondent lymphome et leucémie. Il faut savoir que le lymphome est la plus fréquente des hémopathies (tumeurs malignes des cellules du sang) et le troisième cancer le plus répandu chez les enfants. Il s’agit d’un cancer du système lymphatique, lequel fait partie du système immunitaire. Il se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes, conduisant à la production de cellules anormales. Celles-ci peuvent proliférer de deux manières, soit en se divisant plus vite que les lymphocytes normaux soit en vivant plus longtemps que ces derniers. Les lymphocytes cancéreux comme les lymphocytes sains se développent dans divers endroits de l’organisme, notamment les ganglions lymphatiques, la rate, la moelle osseuse ou d’autres organes.

Le lymphome demeure une maladie redoutable et peut être fatale en l’absence de traitement. Ce cancer du système lymphatique se présente sous deux formes différentes : les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin. «En Algérie, le lymphome non hodgkinien (LNH) est plus fréquent que d’autres formes de lymphomes», explique le Pr Reda Bouabdellah. Ce cancer frappe les ganglions lymphatiques et les globules blancs qui sont fabriqués dans la moelle osseuse (partie spongieuse à l’intérieur
de l’os). Il existe plusieurs types de lymphomes non hodgkiniens, qui sont déterminés en fonction de l’apparence des cellules cancéreuses au microscope. Ainsi, parmi tous ces types de lymphomes non hodgkiniens, deux principaux groupes sont distingués.
Il s’agit des lymphomes indolents et des lymphomes agressifs. Les lymphomes indolents ont une croissance plus lente et s’accompagnent de moins de symptômes alors que les lymphomes agressifs se développent plus rapidement.

Les anticorps monoclonaux, une véritable révolution thérapeutique pour traiter le lymphome
Le professeur Reda Bouabdellah, chef du service d’hématologie à l’Institut de lutte contre le cancer de Paoli-Calmettes de Marseille met en exergue «les avancées thérapeutiques des thérapies ciblées qui permettent de redonner espoir aux malades et d’améliorer la qualité de leur vie». Ce sont des molécules incontournables dans la lutte contre les pathologies cancéreuses et notamment le lymphome. «Avant la fin des années 1990, la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie constituaient les piliers du traitement du cancer, mais avec l’arrivée du premier anticorps monoclonal à la fin des années 1990, le Rituximab [nom commercial Mabthéra] des laboratoires Roche, la prise en charge de cette forme de cancer a considérablement progressé», précise-t-il. «C’est une véritable révolution dans le traitement du lymphome», dit-il. Et de souligner que plusieurs études multicentriques ont démontré les bénéfices de ce traitement. Il affirme que «le Rituximab a révélé son efficacité dans trois indications, les lymphomes agressifs, indolents et les leucémies lymphoïdes chroniques. Il améliore de façon significative la survie des malades et les conditions de vie. Associé à la chimiothérapie, il prolonge la rémission, permettant aux patients de vivre mieux». Selon le professeur Bouabdellah, cet anti-corps monoclonal «est une arme thérapeutique précieuse et une chance de guérison pour toutes les personnes porteuses des maladies lymphomateuses». Il est commercialisé dans de nombreux pays, dont l’Algérie. «Plusieurs études pivots ont clairement démontré les avantages thérapeutiques que procure ce traitement», explique ce spécialiste. D’après le professeur Bouabdellah, «les résultats de l’étude internationale Prima qui devront être présentés en juin prochain à l’occasion du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) sont assez éloquents et vont consolider les résultats déjà obtenus sur l’intérêt de Rituximab qui prolonge plus significativement la survie et guérit plus de patients que la chimiothérapie seule».

Il peut être également indiqué en traitement d’entretien ou en monothérapie dans certains cas. Il y a lieu de rappeler que, dès son arrivée à la fin des années 90, l’efficacité de cet anticorps utilisé seul a été d’emblée démontré dans des lymphomes indolents de type folliculaire chez des malades en rechute après une chimiothérapie, avec un profil de toxicité quasi nul. La démonstration de l’activité du Rituximab dans les lymphomes agressifs a été faite par le GELA en 1998 dans le protocole 98.5 où cet anticorps anti-CD20 associé à la chimiothérapie a induit une amélioration de 15% de survie globale et de 20% de survie sans progression par rapport au groupe traité par chimiothérapie seule. Depuis lors, une vingtaine d’essais randomisés ont confirmé le bénéfice de cette association dans d’autres sous-types de lymphomes B. Le succès de cet anti-CD20 est lié au fait qu’il ne surajoute pas de toxicité à la chimiothérapie et en revanche, il ajoute une activité antitumorale de 15 à 20% quel que soit le type de lymphome.

Le professeur Bouabdellah ne manquera pas d’insister sur la prévention et l’intérêt d’une large sensibilisation pour le dépistage précoce de toutes les formes de cancers afin de lutter contre ces maladies et d’augmenter les chances de guérison. Toutefois, comme l’explique ce spécialiste, «il n’est pas toujours facile de poser un diagnostic du lymphome, une maladie difficile à dépister». En effet, un des problèmes avec ce type de cancer du sang est que les symptômes révélateurs ne sont pas spécifiques et peuvent être confondus avec des maladies moins graves, comme par exemple une simple grippe. Cependant, le signe le plus classique du lymphome est un gonflement d’un ou de plusieurs ganglions palpables au niveau du cou, des aisselles, de l’aine ou d’un organe. «Mais le lymphome peut aussi se manifester par une perte de poids, une fièvre inexpliquée, des sueurs nocturnes, de la fatigue, des malaises, des démangeaisons importantes ou encore des douleurs abdominales», expliquent les spécialistes. C’est pourquoi, toute personne présentant de tels symptômes persistants et inexpliqués est appelée le plus rapidement possible à consulter un médecin pour qu’il établisse un diagnostic précis. A propos des anticorps monoclonaux
Les cellules plasmatiques, qui sont les cellules B les plus matures de l’organisme, sont des globules blancs spécialisés dans la fabrication des anticorps. Chacune de ces cellules produit un anticorps précis, connu sous le nom d’anticorps monoclonal (MAb). Chaque MAb agit de façon spécifique contre un antigène particulier. Grâce aux techniques de génie génétique, il est aujourd’hui possible de produire de grandes quantités d’anticorps. Le traitement des lymphomes a connu une révolution avec l’arrivée du premier anticorps monoclonal, le Rituximab qui cible la destruction de la tumeur. Obtenues par génie génétique, ces molécules imitent les anticorps naturels et sont capables de se lier à des récepteurs spécifiques situés à la surface d’une cellule. Un anticorps monoclonal est semblable à un missile guidé programmé pour localiser les cellules du lymphome et les détruire. Le Rituximab est le premier anticorps monoclonal à avoir reçu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de certaines formes de lymphome. Ce médicament cible l’antigène CD 20 qui est présent à la surface de la plupart des lymphocytes B. Il détruit à la fois les cellules cancéreuses et les cellules saines portant l’antigène CD 20. Mais toutes les autres cellules et tissus sont épargnés.

Un essai clinique est en train d'enrôler des patients pour évaluer l'efficacité du Rituxan (rituximab) + leukine ( sargramostim) pour les patients atteint de lympome de cellules-B qui ont rechutés. Ce type de lymphome est catégorisé comme un cancer non-Hodgkin de grade mineur qui comprend 30% de tous les cas.

Le rituxan est communément utilisé dans le traitement de forme variés de NHL. Les chercheurs continuent d'évaluer les moyens d'améliorer les réponses anti-cancer au Rituxan. Un médicament appelé Leukine est un facteur de croissance qui peut stimuler le système immunitaire pour aider à combattre la maladie. La Leukine est aussi reconnue pour avoir des propriétés qui améliore la capacité du Rituxan de tuer les cellules cancéreuses.


Un groupe de patients de l'étude sera traité avec Leukine plus le Rituxan et l'autre groupe sera traité avec le Rituxan seul.
Pour plus d'information sur cet essai clinique :
www.eCancerTrials.com

2005-12-12

Le MabThera en thérapie d'entretien améliore nettement la survie des patients atteints d'un lymphome

BÂLE, Suisse, December 12 /PRNewswire/ --

- Les risques de décès sont réduits de moitié - Roche introduit une demande d'extension de la thérapie d'entretien en Europe

Une thérapie d'entretien de deux ans au MabThera (rituximab) augmente grandement les chances de survie chez des patients atteints de l'une des formes les plus fréquentes de lymphome, le lymphome non hodgkinien indolent (LNH). Telles sont les conclusions d'une étude clinique présentée aujourd'hui lors de la 47e Assemblée annuelle de l'American Society of Hematology à Atlanta aux USA. L'étude a révélé un risque de décès réduit de moitié pour les patients qui ont reçu une thérapie d'entretien au MabThera comparé à ceux qui n'ont reçu aucune thérapie d'entretien, quel que soit leur traitement initial.

Le professeur Marinus van Oers M.D. du Centre médical académique de l'Université d'Amsterdam, qui était l'investigateur principal de cette étude pivot, déclare : << notre étude confirme les nets avantages d'une thérapie d'entretien au MabThera pour tous les patients, y compris ceux qui ont déjà reçu du MabThera au cours de leur traitement initial. C'est la première fois depuis 30 ans que nous constatons une amélioration aussi importante du taux général de survie sans progression dans le cas du LNH indolent. Pour ces patients, la thérapie d'entretien au MabThera peut très bien devenir la nouvelle norme des soins standard. >>

Sur la base de ces données, Roche va introduire aujourd'hui auprès des autorités européennes une demande d'extension de l'étude portant sur le MabThera comme thérapie d'entretien pour les patients souffrant d'un lymphome indolent. Dans la seule Europe occidentale, 20,000 nouveaux cas de LNH indolent sont diagnostiqués chaque année et 40,000 personnes sont traitées pour cette maladie.

<< Nous réalisons que ces résultats ouvrent une ère nouvelle dans la gestion de cette maladie insidieuse >>, déclare M. William M. Burns, PDG de la Division pharmaceutique de Roche. << Le LNH est l'un des cancers qui se répand le plus rapidement. C'est pourquoi nous collaborons étroitement avec les autorités de santé pour faire en sorte que l'on puisse disposer du MabThera en thérapie d'entretien le plus tôt possible. >>

À propos de l'étude

Dans l'essai EORTC 20981 (l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer), 465 patients atteints d'un LNH indolent récidivant et réfractaire ont été randomisés et ont reçu soit, toutes les 3 semaines, une chimiothérapie à base de cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP) ou du MabThera associé aux médicaments CHOP en thérapie d'induction. Les patients qui ont répondu ont été à nouveau randomisés et ont suivi soit une thérapie d'entretien au MabThera ou une phase d'observation (sans aucun traitement). La thérapie d'entretien a consisté en infusion unique de 375mg/m2 de MabThera tous les trois mois pendant deux ans. Comme critères principaux, on a évalué les taux de réponse et les taux de survie sans progression pour les phases de traitement initial et d'entretien, respectivement. L'étude a été menée dans 130 centres dans les pays suivants : Canada, Australie, Pays-Bas, RU, Norvège, Slovénie, Slovaquie, Belgique, Hongrie, Afrique du Sud, Suède, Nouvelle-Zélande, Danemark, Égypte, France, Suisse, Italie et Pologne.

Résultats de la phase d'induction

Les résultats de la phase d'induction de l'étude indiquent que, chez les patients qui ont reçu la bithérapie MabThera et CHOP (R-CHOP), le taux de rémission complète était nettement plus élevé que chez les patients qui ont reçu la monothérapie CHOP (29 % contre 16 %, probabilité p de <0.0001). De plus, la chimiothérapie à base de MabThera et CHOP augmente nettement le taux de survie sans progression comparé à la chimiothérapie à base de CHOP (moyenne de survie sans progression de 33 mois contre 20 mois, probabilité p de 0.0003)

Récemment, une nouvelle génération de médicaments procédant par une approche dite «ciblée» commence à garnir l’arsenal thérapeutique anti-cancéreux. Ces médicaments peuvent cibler par exemple une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses. C’est le cas du rituximab, un médicament qui se compose d’anticorps dirigés spécifiquement contre une protéine située à la surface des lymphocytes B devenus cancéreux et qui, par son action «ciblée», permet d’augmenter le taux de rémission et de guérison des adultes souffrant de plusieurs lymphomes non hodgkiniens, une forme de cancer, dont a survécu le capitaine du Canadien de Montréal, Saku Koivu.




L’agent chimiothérapique peut aussi viser le mécanisme de base qui a causé le cancer. «On s’est aperçu que les tumeurs ont besoin de l’oncogène qui a induit leur transformation pour se maintenir et survivre. Celui-ci représente donc une cible thérapeutique de choix», explique le Dr Guy Sauvageau, directeur scientifique de l’Institut en immunologie et en cancérologie situé sur le campus de l’Université de Montréal. Par exemple, la vitamine A (ou acide transrétinoïque) est devenue le traitement par excellence de la leucémie aiguë promyélocytaire, qui découle d’une anomalie génétique impliquant un récepteur de l’acide rétinoïque.