GSK-3

B cells, the lymphocytes best known for making antibodies, live a complex life. They start developing in the bone marrow and then move through the spleen, lymph nodes and blood, taking on tasks that range from recognizing foreign substances to replication, quiescence, and generating a lasting memory of pathogens. But little is known about how B cell metabolism adapts to each of these environments, insights that may improve our understanding of B cell diseases, such as non-Hodgkin's lymphoma.

"Our research shows that the protein GSK3 plays a crucial role in helping B cells meet the energy needs of their distinct states," says Robert Rickert, Ph.D., director of the Tumor Microenvironment and Cancer Immunology Program at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP). "It acts as a metabolic sensor, or checkpoint, that promotes the survival of circulating B cells while limiting growth and proliferation of B cells in germinal centers. The findings are particularly relevant for certain B cell pathologies, including lymphoma subtypes, where there is an increased demand for energy to support the hyperproliferation of cells in a microenvironment that may be limited in nutrients."

B cells have different metabolic needs depending on their environment. In the blood, circulating B cells are quiescent, consuming little energy. In germinal centers -- the sites within lymph nodes where mature B cells cluster -- B cells proliferate and undergo hypermutation of their antibody genes to generate high-affinity antibodies. These processes require enormous amounts of energy, so these B cells consume lots of sugars, fatty acids and amino acids.

The new study, published today in Nature Immunology, found that GSK3 adjusts metabolism to match each of these needs. In circulating B cells, GSK3 limits overall metabolic activity, while in proliferating B cells in germinal centers, GSK3 slows glycolysis and production of mitochondria.

GSK3 function is essential for B cell survival in germinal centers. To understand why, Rickert's team looked at how B cells in these regions generate energy, and found that because these B cells are so metabolically active, they consume nearly all available glucose. That switches on a secondary, less efficient but non-oxygen-dependent means of generating energy called glycolysis. High glycolytic activity leads to accumulation of toxic reactive oxygen species (ROS), as does rapid manufacture of mitochondria, which tend to leak the same chemicals. Thus, by restraining metabolism in specific ways, GSK3 prevents ROS-induced cell death.

"Our results were really surprising," Rickert commented. "Until now, we would have thought that slowing metabolism would only be important for preventing B cells from becoming cancerous -- which it indeed may be. These studies provide insight into the dynamic nature of B cell metabolism that literally 'fuels' differentiation in the germinal center to produce an effective antibody response"

"It's not yet clear whether or how GSK3 might be a target for future therapies for B cell-related diseases, but this research opens a lot of doors for further studies," Rickert said. "To start with, we plan to investigate how GSK3 is regulated in lymphoma and how that relates to changes in metabolism. That research could lead to new approaches to treating lymphoma."

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Les lymphocytes B, les lymphocytes les plus connus pour fabriquer des anticorps, vivent une vie complexe. Ils commencent à se développer dans la moelle osseuse, puis se déplacent à travers la rate, les ganglions lymphatiques et le sang, en prenant des tâches qui vont de la reconnaissance des substances étrangères à la réplication, la quiescence, et générer une mémoire durable des agents pathogènes. Mais peu est connu sur la façon dont le métabolisme des cellules B s'adapte à chacun de ces environnements, des aperçus qui peuvent améliorer notre compréhension des maladies des cellules B, comme le lymphome non hodgkinien.

«Notre recherche montre que la protéine GSK3 joue un rôle crucial en aidant les cellules B à répondre aux besoins énergétiques de leurs états distincts», explique Robert Rickert, Ph.D., "Il agit comme un capteur métabolique, ou point de contrôle, qui favorise la survie des lymphocytes B circulants tout en limitant la croissance et la prolifération des cellules B dans les centres germinatifs.Les résultats sont particulièrement pertinents pour certaines pathologies des cellules B, y compris les sous-types de lymphome, où il y a une demande accrue d'énergie pour soutenir l'hyperprolifération des cellules dans un microenvironnement qui peut être limité en nutriments.

Les cellules B ont des besoins métaboliques différents en fonction de leur environnement. Dans le sang, les cellules B en circulation sont quiescentes, consommant peu d'énergie. Dans les centres germinatifs - les sites situés dans les ganglions lymphatiques où les cellules B matures des cellules B se multiplient et subissent une hypermutation de leurs gènes d'anticorps pour produire des anticorps à haute affinité. Ces processus nécessitent des quantités énormes d'énergie, de sorte que ces cellules B consomment beaucoup de sucres, acides gras et acides aminés.

La nouvelle étude, publiée aujourd'hui dans Nature Immunology, a constaté que GSK3 ajuste le métabolisme pour répondre à chacun de ces besoins. Dans les lymphocytes B circulants, la GSK3 limite l'activité métabolique globale, tandis que dans la prolifération des cellules B dans les centres germinatifs, la GSK3 ralentit la glycolyse et la production de mitochondries.

La fonction GSK3 est essentielle pour la survie des cellules B dans les centres germinatifs. Pour comprendre pourquoi, l'équipe de Rickert a examiné comment les cellules B dans ces régions génèrent de l'énergie, et a constaté que parce que ces cellules B sont si métaboliquement actives, ils consomment presque tout le glucose disponible. Cela active un moyen secondaire, moins efficace mais non dépendant de l'oxygène, de générer de l'énergie appelée glycolyse. Une activité glycolytique élevée conduit à l'accumulation d'espèces oxygénées réactives toxiques (ROS), tout comme la fabrication rapide des mitochondries, qui ont tendance à fuir les mêmes produits chimiques. Ainsi, en restreignant le métabolisme de manière spécifique, la GSK3 empêche la mort cellulaire induite par ROS.

«Nos résultats ont été vraiment surprenants», a commenté Rickert. «Jusqu'à présent, nous avions pensé que ralentir le métabolisme serait seulement important pour empêcher les cellules B de devenir cancéreuses - et ça peut l'être en effet. Ces études donnent un aperçu de la nature dynamique du métabolisme des cellules B qui littéralement énergise cette différenciation dans le centre germinatif pour produire une réponse de l'anticorps efficace"

"Il n'est pas encore clair si GSK3 pourrait être une cible pour les thérapies futures pour les maladies liées aux cellules B, mais cette recherche ouvre beaucoup de portes pour de nouvelles études", a déclaré Rickert. «Pour commencer, nous envisageons d'étudier comment GSK3 est réglementé dans le lymphome et comment cela se rapporte à des changements dans le métabolisme.Cette recherche pourrait conduire à de nouvelles approches pour traiter le lymphome.

mise à jour, l'article (en bas) date de juillet 2015 et l'aperçu plus général en intro est de wikipedia.

In a similar fashion, targeted inhibition of GSK-3 may have therapeutic effects on certain kinds of cancer. Though GSK-3 has been shown to promote apoptosis in some cases, it has also been reported to be a key factor in tumorigenesis in some cancers. Supporting this claim, GSK-3 inhibitors have been shown to induce apoptosis in glioma and pancreatic cancer cells.

D'une manière similaire, l'inhibition de la GSK-3 peut avoir des effets thérapeutiques ciblés sur certains types de cancer. Bien que la GSK-3 a été montré pour favoriser l'apoptose dans certains cas, il a également été rapportée comme étant un facteur important dans la tumorigenèse, dans certains cancers. À l'appui de cette revendication, les inhibiteurs de GSK-3 ont été représentées pour induire l'apoptose dans les gliomes et cellules de cancer du .

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Juillet 2015

Glycogen synthase kinase-3 inhibitor AR-A014418 suppresses pancreatic cancer cell growth via inhibition of GSK-3-mediated Notch1 expression.

CONCLUSIONS:

This study demonstrates for the first time that the growth suppressive effect of AR-A014418 on pancreatic cancer cells is mainly mediated by a reduction in phosphorylation of GSK-3α with concomitant Notch1 reduction. GSK-3α appears to stabilize Notch1 by binding and may represent a target for therapeutic development. Furthermore, downregulation of GSK-3 and Notch1 may be a viable strategy for possible chemosensitization of pancreatic cancer cells to standard therapeutics.

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Le glycogène synthase kinase-3-inhibiteur AR A014418 inhibe la croissance des cellules du cancer du par l'intermédiaire de l'inhibition de l'expression de GSK-3 médiée par Notch1.

CONCLUSIONS:

Cette étude montre pour la première fois que l'effet de suppression de la croissance de l'AR-A014418 sur les cellules du cancer du pancréas est principalement médiée par une réduction de la phosphorylation de la GSK-3α avec réduction concomitante Notch1. GSK-3α semble stabiliser Notch1 en se liant et peut représenter une cible pour le développement thérapeutique. En outre, la régulation négative de la GSK-3 et de Notch1 peut être une stratégie viable pour une possible chimiosensibilisation des cellules de cancer du pancréas aux thérapies classiques.

(Sep. 18, 2008) — Cancer researchers at the Stanford University School of Medicine have discovered a promising new chemotherapy target for a deadly form of leukemia. Their discovery hinges on a novel "double agent" role for a molecular signal that regulates cell growth.

Les scientifiques ont découvert une nouvelle cible pour la chimio pour une forme meutrière de leucémie. Leur découverte tient au rôle d'un nouvel "agent double" qui régule la croissance de la croissance de la cellule.

The rogue signal, glycogen synthase kinase 3, was previously found to halt uncontrolled cell growth, preventing several forms of cancer. It also keeps growth of healthy cells in check. But new data show that GSK3 fuels a deadly form of white blood cell cancer, which accounts for five to 10 percent of child and adult leukemias and more than three-quarters of leukemias diagnosed in infants.

Ce signal avait été reconnu pour arrêter la croissance incontrôlée de la cellule prévenant plusieurs formes de cancer. Mais de nouvelles données montrent que GSK3 nourrit une forme mortelle de cancer des cellules blanches qui compte pour 5 ou 10% des leucémies de l'adulte ou de l'enfant et plus de 3/4 des leucémies des tout jeune enfants.

"This finding was quite unexpected," said Michael Cleary, MD, senior author of a paper describing the discovery. "GSK3 has never been implicated in promoting cancer." Cleary is a professor of pathology and of pediatrics and a member of the Stanford Cancer Center. The research will appear online in Nature on Sept. 17.

Cleary's team discovered that inhibiting GSK3 combats leukemias caused by mutated MLL genes. MLL, an acronym for "mixed-lineage leukemia," refers to an unusual feature of these deadly cancers. Most leukemias begin in just one of the body's two white blood cell factories, either the lymph nodes or the bone marrow. But in mixed-lineage leukemias, the bad cells can show markers from both kinds of tissue.

L'équipe de CLeary a découvert qu'inhiber le GSK3 combat la leucémie causée par la mutation des gènes MLL. LA plupart des leucémies viennent de deux types de cellules blanches soit celles des nodules lymphatiques, soit celle de la moelle épinière. Pour cette sorte de leucémie cependant, les cellules atteintes peuvent provenir des deux sources.

Newly diagnosed leukemia patients have their cancer cells tested to see which genes are driving the cancer. Mutated MLL genes are viewed as a bad prognostic marker, Cleary said.

"There is intense interest in coming up with better ways to treat these patients," he said. Cleary's findings indicate GSK3 may be an effective target for future leukemia drugs.

'Il y a beaucoup d'intétêt pour de meilleurs traitement pour ces patients. Et la découverte de CLeary indique que GSK3 peut être une cible efficace pour de futurs médicaments.

The first hint of GSK3's role came from petri-dish tests on cancer cells. Postdoctoral scholar Zhong Wang, PhD, treated dishes of different kinds of cancer cells with a battery of chemicals that inhibit various cell signals. When a GSK3 inhibitor clobbered cells with mutant MLL genes, Wang realized his work was cut out for him.

"I was excited, but I knew I'd have to do lots of work to confirm the finding," he said. "Most people say GSK3 cannot be a cancer target." That's because of earlier discoveries that showed GSK3 slowed malignancies such as colon cancer.

But Wang's extensive follow-up experiments confirmed GSK3 drove leukemia. For instance, he gave the psychiatric drug lithium, a weak GSK3 inhibitor, to mice with MLL-gene leukemia. Mice that got lithium lived longer than those that did not.

Now that the team knows GSK3 is a potential anti-leukemia target, they're studying how the signal revs up cancer.

They're also starting the hunt for high-potency GSK3 inhibitors that could safely be given to humans. The signal is an especially promising leukemia drug target, the researchers said, because GSK3 normally slows the growth of healthy bone marrow stem cells. Thus, it's possible that giving GSK3 inhibitors will have a double-whammy effect on leukemia, killing the cancerous white blood cells and promoting growth of healthy stem cells, such as those given in a bone marrow transplant.

"Most current cancer drugs target both the normal and the aberrant cells," Cleary said. It would be a big advantage in cancer treatment if a drug were developed that could selectively kill cancer but help healthy cells grow. Of course, the danger with GSK3 inhibitors would be that they might also cause other cancers if given long-term. Cleary said it's too early to tell if or how a new drug might skirt that problem.

"There will be a lot of hard work required to get better anti-GSK3 compounds, test them in preclinical models and translate them to human trials," he said.

Ça pourait m'être utile ça.

Un médicament expérimental augmente le nombre de cellules souches

Un nouveau médicament déjà expérimenté auprès de patients atteints de diabète et de la maladie d'Alzheimer accroît le nombre de cellules souches dans le sang du cordon ombilical, ce qui permettrait de régénérer plus rapidement le système sanguin.

Des chercheurs canadiens ont constaté que le médicament, qui bloque une molécule appelée GSK-3, a triplé le nombre de cellules souches lorsque du sang de cordon ombilical humain a été injecté à des souris dont on avait auparavant détruit le système immunitaire par radiation. Ces cellules souches ont rapidement donné naissance aux nombreux types de cellules qui composent le sang de tout mammifère — des globules rouges qui transportent l'oxygène aux globules blancs qui font partie du système immunitaire.

«C'est le premier médicament utilisé pour augmenter une population de cellules souches in vivo (dans un organisme vivant)», plutôt que par des cultures en laboratoire, a expliqué le chercheur Mick Bhatia, de l'Université Western Ontario.

Même si les recherches ont été menées sur des souris, M. Bhatia croit que les médecins pourraient commencer dès à présent à tester l'inhibiteur de GSK-3 chez les humains, parce que le médicament s'est avéré sans danger chez les personnes souffrant de diabète de type 2, et des maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

L'objectif est d'aider des personnes aux prises avec un cancer d'organes pleins, comme le foie, qui sont incapables de tolérer des séances de chimiothérapie et de radiothérapie suffisamment «agressives» pour détruire leur tumeur, parce que ces traitements endommagent aussi les cellules sanguines à multiplication rapide, ce qui les rend vulnérables aux infections mortelles.

Une façon de surmonter ce problème est d'effectuer une transplantation de moelle osseuse (si un donneur compatible peut être trouvé) ou d'injecter des cellules souches provenant du sang de cordon ombilical d'un bébé, donné par les parents après la naissance de l'enfant. (Il ne s'agit pas de cellules souches provenant d'embryons donnés, un type de recherche prohibé au Canada).

Normalement, cette petite quantité de sang de cordon serait insuffisante. Or l'inhibiteur de GSK-3 peut faire tripler la production de cellules. Cela signifie que pour chaque échantillon de sang de cordon recueilli, un nombre beaucoup plus grand de personnes pourraient bénéficier d'une transplantation de cellules souches, a expliqué M. Bhatia.

Les résultats de la recherche sont publiés dans le dernier numéro mensuel de Nature Medicine.




Source : Presse Canadienne