Sox10 dans le mélanome et le cancer du sein

A single stem cell has the potential to generate an animal made of millions of different types of cells. Some cancers contain stem-like but abnormal cells that can act like mini factories to rapidly churn out not only more copies of themselves, but also variants that are able to better survive in the challenging and changing environments to which cancers are exposed. Worse still, these stem cell-like cancers can spread to other tissues in the body, causing metastasis.

Researchers at the Salk Institute demonstrated how a single master gene, called Sox10, controls if--and to what extent--cells turn into these potentially dangerous factories. This new understanding of Sox10 could help point the way to more efficient therapies for drug-resistant cancers.

"One of the problems with a cancer mass is that it isn't uniform. You might think of it like the microclimates leading from the Salk Institute down to the beach: some areas have rain and lots of plants while others get sun and look like a desert. Just like plants adapting to different environments, the cancer cells do the same, making some sensitive and other resistant to treatments. We have to be able to confront this tumor heterogeneity to fight cancers more effectively," says Geoffrey Wahl, professor of Salk's Gene Expression Laboratory and senior author of the work, published September 10, 2015 in Cell Reports. "We've found that Sox10 is one type of master regulator able to unlock the cell fate door to enable cells to adopt different identities to adapt to different tumor microenvironments."

For example, this stem cell-like ability is present in an aggressive form of the disease known as triple negative breast cancer (TNBC). TNBC lacks three of the most common targets for breast cancer therapy and makes up about 20 percent of breast cancers in the United States; it also has overactive levels of Sox10. Other labs have shown that high levels of Sox10 are also present in melanoma, another highly metastatic disease.

In the new work, the team looked for genes that were present at high levels in both normal mammary stem cells and breast cancer tissue. One gene that stood out was Sox10, which is part of a group of genes known to control how cells differentiate into mature tissues. Christopher Dravis, the lead author of the study, found that specialized mammary cells with the greatest ability to create different cell types, known as plasticity, had higher levels of Sox10 expression. If the team removed Sox10 from the cells, the cells lost that ability.

Aside from determining how powerful a factory these cells became, high levels of the Sox10's protein in the right conditions caused a totally unexpected property to arise: the cells became mobile and invaded surrounding areas.

"We have functional evidence linking Sox10 to all of the most dangerous aspects of tumor progression--growth potential, plasticity and spreading, which indicates that Sox10 may be driving these same deadly functions in breast cancers," says Dravis.

The group plans to test whether eliminating the function of Sox10 could be a way to fight the disease and block metastasis. "Our hope is that continued study of this critical gene will identify other signaling pathways we can inhibit to block the breadth of functions induced by Sox10 that appear to favor tumor progression," says Dravis.

Another potential application, adds Wahl, is that Sox10 could act as a light bulb to help researchers see the cells that are beginning to move, acting as a faster test for metastatic breast cancer.

"This type of curiosity-driven science aims to understand the basic principles of how an organism is formed and then apply those findings to a very important disease," says Wahl, who holds Salk's Daniel and Martina Lewis Chair. "We hope everyday we can bring this work out of the lab to the clinic because it is the patient who we feel ultimately responsible to."

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Une seule cellule souche a le potentiel de générer un animal fait de millions de différents types de cellules. Certains cancers contiennent des cellules souches ressemblant mais anormales qui peuvent agir comme des mini-usines à multiplier rapidement non seulement plus de copies d'elles-mêmes, mais également des variantes qui sont en mesure de mieux survivre dans les environnements difficiles et changeantes auxquelles sont exposés les cancers. Pire encore, ces cancers des cellules-souches, comme peuvent se propager à d'autres tissus du corps, provoquant des métastases.

Des chercheurs de l'Institut Salk ont ​​démontré comment un gène maître unique, appelé Sox10, contrôle si - et dans quelle mesure - les cellules se transforment en ces usines potentiellement dangereuses. Cette nouvelle compréhension de Sox10 pourrait aider à montrer la voie à des thérapies plus efficaces pour les cancers résistants aux médicaments.

"Un des problèmes avec une masse du cancer est qu'elle est pas uniforme Vous pourriez penser à cela comme à des microclimats de l'institut Salk à la plage:. Certaines zones ont la pluie et beaucoup de plantes tandis que d'autres zones obtiennent du soleil et ressemblent à un désert. Tout comme les plantes s'adaptent à des environnements différents, les cellules cancéreuses font la même chose, certaines sont un peu sensibles et d'autres résistantes aux traitements. Nous devons être en mesure de faire face à cette hétérogénéité tumorale pour lutter contre les cancers plus efficacement ", déclare Geoffrey Wahl, professeur de Gene Expression Laboratoire de Salk et auteur principal de l'ouvrage, publié le 10 Septembre, 2015 dans Cell Reports. "Nous avons constaté que Sox10 est un des maitres régulateurs capables de déverrouiller la porte du destin cellulaire des cellules pour leurs permettre d'adopter différentes identités pour s'adapter aux micro-environnements tumoraux différents."

Par exemple, cette capacité de cellules-souches est présente dans une forme agressive de la maladie connu comme le cancer du triple négatif (CSTN). Le TNBC manque des trois cibles les plus courantes pour le traitement du cancer du sein et représente environ 20 pour cent des cancers du sein aux États-Unis; il a également des niveaux hyperactivité de Sox10. D'autres laboratoires ont montré que des niveaux élevés de Sox10 sont également présents dans le mélanome , une autre maladie hautement métastatique.

Dans le nouveau travail, l'équipe a examiné les gènes qui étaient présents à des niveaux élevés dans les deux cellules souches mammaires normales et les tissus du cancer du sein. Un gène qui est ressortie était Sox10, qui fait partie d'un groupe de gènes connus pour contrôler la façon dont les cellules se différencient en tissus matures. Christopher Dravis, l'auteur principal de l'étude, a constaté que les cellules mammaires spécialisés avec la plus grande capacité de créer différents types de cellules, appelées plasticité, avaient des niveaux plus élevés d'expression Sox10. Si l'équipe enlève Sox10 des cellules, les cellules perdent cette capacité.

Mise à part la puissance de l'usine ces cellules, des niveaux élevés de protéines de Sox10 dans de bonnes conditions a causé une propriété tout à fait inattendue: les cellules sont devenues mobiles et ont envahi les zones environnantes.

"Nous avons des preuves reliant Sox10 à tous les aspects les plus dangereux de la progression tumorale - le potentiel de croissance, la plasticité et la diffusion, ce qui indique que Sox10 peut conduire ces mêmes fonctions meurtrières dans les cancers du sein», dit Dravis.

Le groupe prévoit de tester si la suppression de la fonction de Sox10 pourrait être un moyen de lutter contre la maladie et de bloquer les métastases. "Notre espoir est que la poursuite les études de ce gène essentiel sera d'identifier d'autres voies de signalisation nous pouvons inhiber de bloquer l'étendue des fonctions induites par Sox10 qui semblent favoriser la progression tumorale», dit Dravis.

Une autre application potentielle, ajoute Wahl, est que Sox10 pourrait agir comme une ampoule pour aider les chercheurs pour voir les cellules qui commencent à bouger, agissant comme un test rapide pour le cancer du sein métastatique.

"Ce type de science axée sur la curiosité vise à comprendre les principes de base de la façon dont un organisme est formé et ensuite appliquer ces conclusions à une maladie est très important», dit Walh. "Nous espérons qu'un jour nous pourrons apporter ce travail du laboratoire à la clinique parce qu'il est le patient qui nous nous sentons responsable du patient en dernier ressort."

Regulating gene discovered in tumor

Melanoma cells are rogue skin-pigment cells formed by so-called neural crest stem cells during embryonic development. Professor Sommer's group teamed up with dermatologists and pathologists to investigate whether cells with characteristics of these specific stem cells are present in human tumor tissue. "This was indeed the case, as we were able to prove based on numerous biopsies performed on melanoma patients," says Sommer. In particular, one gene that effectively controls the stem-cell program was highly active in all the tumor tissue studied. This gene, which is known as "Sox10," is essential for cell division and the survival of stem cells.

Les cellules du mélanomes sont des cellules de pigment de peau rebelles formé par des cellules souches durant le développement de l'embryon. Le groupe du professeur Sommer s'est réuni avec des dermatologistes et des pathologistes pour essayer de comprendre si ces cellules souches spécifiques sont présentes dans les tissus humains. "C'est le cas bien sûr comme nous sommes capables de le prouver par de nombreuses biopsies faites sur des patients avec le mélanomes" dit Sommer. En particulier, un gène qui controle efficacement le programme des cellules souches a une haute activité dans toutes les tumeurs étudiées. CE gène connu comme Sox10 est essentiel à la division et le survie des cellules souches.

Gene suppression inhibits cancer

The next step for the Zurich researchers was to test how Sox10 works in human melanoma cells. They determined that the gene also controls a stem-cell program in cancer cells and is necessary for cell division. In order to corroborate these findings in a living organism, the researchers ultimately used a mouse which carried similar genetic mutations to those found in human melanoma and thus developed black skin cancer spontaneously. Astonishingly, the suppression of Sox10 in this animal model completely inhibited the formation and spread of cancer.

Le pas suivant pour les chercheurs a été de tester comment Sox10 travaille dans les cellules du mélanome. Ils ont déterminé que le gène controle aussi un programme de cellules souche dans les cellules cancéreuses et qu'il est nécessaire pour leurs divisions. Pour corroborer ces découvertes dans un organisme vivant , les chercheurs ont utilisé une souris qui porte des mutations génétiques pareilles à celles dans le mélanome humain et qui développe le cancer de la peau noire spontanément . De façon étonnante, la suppression de Sox10 dans ce modèle animal a complètement inhibé la fromation et la métastatisation de ce cancer.


"Our research demonstrates that a tumor could probably be treated by attacking its stem cells," concludes Sommer. The results also illustrate that such studies can primarily be successful through the close collaboration and conscious use of synergies between basic researchers and clinicians.

(Dec. 24, 2010) — Melanoma is one of the least common types of skin cancer, but it is also the most deadly. Melanocytes (pigment-producing skin cells) lose the genetic regulatory mechanisms that normally limit their number, allowing them to divide and proliferate out of control. One such regulator, called MITF, controls an array of genes that influence melanocyte development, function and survival.

Le mélanome est l'un des cancers de la les moins communs mais aussi c'est le plus mortel. Les mélanocytes perdent leur mécanisme de contrôle qui normalment limite leur nombre, leur permettant de se diviser et de proliférer sans controle. Un régulateur comme MITF controle plusieurs gènes qui influence le développement du melanocyte, ses fonctions et sa survie

Researchers at Sanford-Burnham Medical Research Institute (Sanford-Burnham) and their collaborators recently used a melanoma mouse model, cell cultures and human tissue samples to unravel the relationship between MITF and ATF2, a transcription factor (or protein that controls gene expression) that is more active in melanomas.

The study, published December 23 in PLoS Genetics, demonstrates that the MITF is subject to negative regulation by ATF2, and such regulation is a key determinant in melanoma development. This work also reveals that the ratio of ATF2 to MITF in the nucleus of melanoma cells can predict survival in melanoma patients -- relatively high amounts of ATF2 and correspondingly low MITF levels were associated with a poor prognosis.

"In the late 1990s, we began to observe that if you can inhibit ATF2, you can inhibit melanoma," explained Ze'ev Ronai, Ph.D., senior author of the study and associate director of Sanford-Burnham's National Cancer Institute-designated Cancer Center. "This latest study provides the first genetic evidence to support those initial observations. Here we show that mice lacking ATF2 in melanocytes do not develop melanoma even if they carry mutations seen in human melanoma. Moreover, ATF2 expression patterns can predict outcome in melanoma patients."

Dans les années de la fin de la décennie 90, nous avons commmencer à observer que si on inhibe AFT2, on peut inhiber le mélanome. Les plus récentes études fournissent les preuves génétiques à ces observetions initiales.

In this study, Dr. Ronai and collaborators from five medical centers in the U.S. and U.K. disrupted the ATF2 gene in the melanocytes of mice harboring mutations often seen in human melanoma. It turns out that ATF2 blocks MITF function in the early stages of melanocyte development. Without ATF2's foot on the brake in these mice, melanoma was inhibited thanks to its affect on MITF expression.

To determine exactly how ATF2 keeps the damper on MITF, the researchers then drilled down to melanocytes and melanoma cells in a dish. In about half the cell lines tested, they noted that ATF2's control over MITF is indirect -- ATF2 actually controls a protein, called SOX10, which is in turn necessary for MITF expression. While this control was sustained in melanocytes and 50 percent of melanomas, the other half of melanoma cell lines circumvented this pathway altogether. With this knowledge, the researchers found they could induce or inhibit melanoma development by artificially manipulating ATF2 and MITF levels.

Pour déterminer exactement comment ATF2 prend le contrôle sur MITF, les chercheurs ont ensuite continuer les experiences sur les mélanocytes et les cellules de mélanome dans un plat. Dans environ la moitié des lignées cellulaires testées, ils ont noté que le contrôle ATF2 sur MITF est indirecte - ATF2 contrôles en fait une protéine, appelée SOX10, qui est à son tour nécessaire pour l'expression MITF. Bien que ce contrôle a été soutenue dans les mélanocytes et 50 pour cent des mélanomes, l'autre moitié des lignées cellulaires de mélanome a contourné cette voie. Grâce à ces connaissances, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient induire ou inhiber le développement des mélanomes en controlant artificiellement ATF2 et les niveaux MITF.

Dr. Ronai's research team also looked at an array of more than 500 human melanoma samples. Some of the samples were from primary melanomas, while others were taken from metastatic melanoma. Comparing the relative levels of these transcription factors to the ultimate outcome known for each patient, they determined that a high ratio of ATF2 to MITF was associated with metastatic disease and decreased 10-year survival in patients. This provides a potential prognostic tool for identifying those patients whose melanomas are more likely to metastasize to other organs.

Cela fournit un outil de pronostics pour savoir quel mélanome est susceptible de métastaser.

"This study focused on MITF, but that's probably not the only story. I believe we will continue to find more factors modulated by ATF2 in melanoma," said Anindita Bhoumik, one of the study's first authors. "There are still many studies to be done, but this will help us better understand the different signaling pathways important to melanoma development, with the ultimate goal of discovering new therapies."

Cette étude met l'Accent sur MITF mais ce n'est probablement pas le seul facteur controler par AFT2. Il y a encore beaucoup d'études à faire pour comprendre les différents chemins cellulaires dans le but ultime de trouver une thérapie contre le développement du mélanome.

Feb. 6, 2008 — Researchers at the Burnham Institute for Medical Research (Burnham Institute) have provided genetic evidence that Activating Transcription Factor 2 (ATF2) plays a suppressor role in skin cancer development. ATF2 is a protein that regulates gene transcription, which is the first step in the translation of genetic code, in response to extracellular stresses such as ultraviolet light and ionizing radiation.

Les chercheurs ont fourni des preuves que l'AFT2 joue un rôle suppresseur dans le cancer de la Aft2 est une protéine qui régule un gène de transcription qui est la première étape dans la translation du code génétique en réponse à un stress extracellullaire comme une lumière ultraviolette ou de l'ionisation.


This function of ATF2 in stress and DNA damage response suggests that it may also play a role in the formation of tumors.

Cette fonction de l'AFT2 au stress et au dommage de l'ADN suggère qu'elle pourrait aussi jouer un rôle dans la formation des tumeurs.

Previous studies led by Ze’ev Ronai, Ph.D. have suggested an important role of ATF2 in melanoma development and progression. In this new study the Ronai laboratory, in collaboration with Nic Jones, Ph.D. from the University of Manchester UK, used a mouse model that expresses a transcriptionally inactive form of ATF2 in skin cells (keratinocytes). When the mice were subjected to chemically mediated skin carcinogenesis, tumors appeared faster and more frequently.

Des études précédentes ont suggéré quel'AFT2 jouait un rôle important dans le développement du mélanome et sa progression.

These findings reveal that loss of ATF2 transcriptional activity in skin exposed to carcinogens enhances skin tumor formation, suggesting a tumor suppressor role for ATF2 in keratinocytes.


“Important support for the finding comes from the analysis of tumor samples from human patients with non malignant skin cancer,” states Dr. Ronai. “Unlike the strong nuclear expression of ATF2 in normal skin, squamous cell carcinoma (SCC) and basal cell carcinoma (BCC) samples exhibit a significantly reduced nuclear staining for ATF2.”
The analysis of human skin cell carcinomas are also consistent with the reduced expression of ATF2 found in the papillomas that developed in the wild-type animals in this study, supporting the notion that ATF2 needs to be inactivated to support skin tumor development.

The group also identified ATF2 as an upstream regulator of genes including Presenilin1 (PS1), Notch1, and β-catenin, all of which have previously been reported to be involved in skin tumor development; thus providing an example of a mechanism by which ATF2 functions as a tumor suppressor.

This research was published recently in the Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. The research, performed by the Ronai laboratory, is supported by a grant from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health.

Ce diagramme décrit comment une protéine nommé AFT2 fait constamment la navette du noyeau au cytoplasme dans les cellules. Ce mécanisme peut jouer un rôle crucial dans la capacité de résiter à la chimio thérapie et aux radiations. Ce mécanisme pourrait être impliqué dans la maladie d'Alzeimer et la maladie cardiaque.

On croyait auparavant que AFT2 était confiné au noyeau de la cellule mais les chercheurs de l'université de Purdue ont découvert que cette protéine fait la navvette entre le noyeau et le cytplasme. Les chercheurs utilisent une nouvelle technique inventée à Purdue pour suivre la protéine. Ils ont découvert que son itinéraire a été controlé par la présence d'une autre protéine et sa relation avec une autre protéine. Ces découvertes peuvent fournir une nouvelle avenue pour traiter certains cancers et d'autres maladies