▶️l'interleukine-17, l'interleukine-1β

Patients with an inherited form of colon cancer harbor two bacterial species that collaborate to encourage development of the disease, and the same species have been found in people who develop a sporadic form of colon cancer, a study led by a Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy research team finds. A second study in mice published concurrently by the same researchers shows a possible mechanism behind how one of these species spurs a specific type of immune response, promoting -- instead of inhibiting -- the formation of malignant tumors. Together, these findings could lead to new ways to more effectively screen for and ultimately prevent colon cancer, a disease that kills more than 50,000 people each year in the U.S. and is on the rise among younger adults age 20 to 50.

The complementary findings were published online Feb. 1 in Cell Host & Microbe and in the Feb. 2 issue of Science.

The Science findings describe a process in which these bacteria invade the protective mucus layer of the colon and collude to create a microenvironment -- complete with nutrients and everything the bacteria need to survive -- that induces chronic inflammation and subsequent DNA damage that supports tumor formation. These findings suggest a change in the standard of care for people who carry both types of bacteria. "More frequent colon cancer screening than the currently recommended once every 10 years should be considered," says Drew Pardoll, M.D., Ph.D., director of the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Ultimately, once better understood, administering drugs or vaccines to prevent colonization of the bacteria in the colon, and potentially even probiotics to chase the bugs from the colon, are preventive measures that could be explored to interrupt the cancer-promoting process.

These new findings by Cynthia Sears, M.D., professor of medicine, and a researcher at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center's Bloomberg~Kimmel Institute, are built upon her earlier research showing that particular strains of bacteria can invade the colon mucus in at least half of patients who get colon cancer but who have no inherited predisposition for the disease. Unlike most bacteria, which do not make it past the colon's protective mucus layer, these communities of bacteria that invade the mucus form a sticky biofilm right next to the colon epithelial cells that line the colon, where colon cancer usually originates. There, Sears and colleagues propose, these bacterial communities may eventually help the epithelial cells to become cancerous.

About 5 percent of colon cancers are caused by a hereditary syndrome called familial adenomatous polyposis (FAP), in which an inherited mutation launches a series of genetic changes that develop over time and eventually prompt the epithelial cells to turn malignant. However, Sears says, it was unclear whether ETBF or other bacteria played a role in the progression to colon cancer in FAP patients.

To investigate the relationship between the bacteria-caused biofilms and cancer formation, she and her colleagues examined colon tissue removed from six FAP patients. Tests showed patchy sections of biofilms distributed along the colon's length in about 70 percent of the patients. The researchers used gene probes to identify the particular bacterial species and found that the biofilms consisted mainly of two types, Bacteroides fragilis and Escherichia coli, a surprising finding since the colon contains at least 500 different types of bacteria. Tests on 25 additional colon samples from FAP patients showed that the B. fragilis strain was a subtype, called ETBF, which makes a toxin that triggers certain oncogenic, or cancer-promoting, pathways in colon epithelial cells and causes colon inflammation. The E. coli strain produced a substance called colibactin (synthesized by a set of genes in the bacterial genome called the PKS island), which causes DNA mutations. "It is the combination of these effects, requiring coexistence of these two bacteria, that creates the 'perfect storm' to drive colon cancer development," says Sears. Both types of bacterium are found to commonly colonize young children worldwide, potentially contributing to the rise in colon cancer rates among younger people.

"FAP is a devastating disease that ultimately results in surgical removal of the colon, and our findings could point us to new and less invasive ways to prevent colon cancer from developing," says Sears. She says these same approaches could be applied to the more common sporadic types of colon cancer, which occur without a familial predisposition. Currently, colonoscopy to monitor for the formation of precancerous tumors, called polyps, is the standard of care. If further research shows that biofilms develop before polyps appear, Sears says, adding biofilm evaluation or stool identification of particular bacteria to care could also provide an opportunity for earlier, nonsurgical intervention that could bump the bacteria from the colon.

Using a mouse model of colon cancer, the researchers found that animals whose colons were colonized with just one of these species developed few or no tumors. However, when their colons were colonized with both species simultaneously, they developed many tumors, suggesting a synergy between the two types of bacteria.

An earlier, 2009 study, published by the Sears laboratory in Nature Medicine, suggested a unique type of immune response -- producing an inflammatory protein called IL-17 -- was key to ETBF-induced tumor formation. Pardoll and Sears say it is important to note that this type of immune response is distinct from, and in fact antagonistic to, the types of antitumor immune responses induced by therapeutic immunotherapy drugs.

In order to prove the importance of IL-17 in the cancer-promoting effects of the bacterial combination, they used a mouse model in which the IL-17 gene was genetically deleted so it could not make IL-17, and colonized the mice with both ETBF and PKS+E. coli. Unlike animals that readily made IL-17, the genetically altered mice didn't form colon tumors, confirming the importance of this protein in bacterial-driven colon cancer. However, in addition to IL-17, the studies showed that ETBF digested the mucus layer, enabling the PKS+ E. coli to adhere in larger numbers to the colon mucosa where together the bacteria induced increased DNA damage, a step preceding the gene mutations that underlie colon tumor formation.

The complementary findings in Cell Host & Microbe demonstrate how ETBF's toxin prompts colon cancer to develop. Using a different mouse model of colon cancer, the researchers colonized the animals' colons with ETBF and then performed a series of tests to monitor the resulting cellular and molecular changes.

Their results revealed that ETBF's toxin spurs a cascade of events that promote colon inflammation that feeds back to act on the colon epithelial cells. First, the toxin triggers colon immune cells to produce IL-17. This inflammatory molecule then acts directly on the colon epithelial cells to trigger activation of a protein complex involved in promoting further inflammation, known as NFkappaB. NFkappaB in turn induces the colon epithelial cells to produce several signaling molecules that recruit more immune cells, called myeloid cells, to the colon. These immune cells are involved in the inflammatory response and are known to support tumor growth. This process culminates in tumors forming in the colon. Additional experiments showed that a protein known as STAT3, which was previously shown to play a role in regulating cancer and inflammatory genes, is also necessary for tumor formation.

Together, Sears says, the two new studies suggest a variety of strategies that researchers could test to prevent or even combat colon cancer. For example, it may be possible to prevent this disease by keeping the colon from becoming colonized by these two problematic bacteria, or by devising drugs or vaccines that target their toxins. Researchers might eventually be able to halt the malignant cascade by targeting one or several of the different molecular players that increase inflammation in the colon. The researchers are also working to better understand why the immune system permits the ongoing inflammation.

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Les patients atteints d'une forme héréditaire de cancer du côlon hébergent deux espèces bactériennes qui collaborent pour encourager le développement de la maladie, et les mêmes espèces ont été trouvées chez des personnes qui développent une forme sporadique de cancer du côlon, une étude menée par un institut Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel. pour l'équipe de recherche en immunothérapie du cancer. Une seconde étude chez la souris publiée simultanément par les mêmes chercheurs montre un mécanisme possible derrière la façon dont l'une de ces espèces stimule un type spécifique de réponse immunitaire, favorisant - au lieu d'inhiber - la formation de tumeurs malignes. Ensemble, ces résultats pourraient déboucher sur de nouvelles façons de dépister plus efficacement le cancer du côlon, une maladie qui tue plus de 50 000 personnes chaque année aux États-Unis et qui est en hausse chez les jeunes adultes de 20 à 50 ans.

Les résultats complémentaires ont été publiés en ligne le 1er février dans Cell Host & Microbe et dans le numéro du 2 février de Science.

Les découvertes scientifiques décrivent un processus dans lequel ces bactéries envahissent la couche protectrice du côlon et s'associent pour créer un microenvironnement - complet avec les nutriments et tout ce dont les bactéries ont besoin pour survivre - qui induit une inflammation chronique et des dommages subséquents à l'ADN. . Ces résultats suggèrent un changement dans la norme de soins pour les personnes qui portent les deux types de bactéries. "Un dépistage plus fréquent du cancer du côlon que celui actuellement recommandé une fois tous les 10 ans devrait être envisagé", explique Drew Pardoll, M.D., Ph.D., directeur de l'Institut Bloomberg ~ Kimmel pour l'immunothérapie du cancer. En fin de compte, une fois mieux compris, administrer des médicaments ou des vaccins pour empêcher la colonisation des bactéries dans le côlon, et potentiellement même des probiotiques pour chasser les bactéries du côlon, sont des mesures préventives qui pourraient être explorées pour interrompre le processus de promotion du cancer.

Ces nouvelles découvertes de Cynthia Sears, MD, professeur de médecine, et chercheur à l'Institut Bloomberg ~ Kimmel du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, sont fondées sur ses recherches antérieures montrant que des souches particulières de bactéries peuvent envahir le mucus du côlon dans au moins la moitié des cas. les patients qui ont un cancer du côlon mais qui n'ont pas de prédisposition héréditaire à la maladie. Contrairement à la plupart des bactéries, qui ne dépassent pas la couche protectrice du mucus du côlon, ces communautés de bactéries qui envahissent le mucus forment un biofilm collant juste à côté des cellules épithéliales du côlon qui tapissent le côlon, d'où le cancer du côlon. Là, Sears et ses collègues proposent, ces communautés bactériennes peuvent éventuellement aider les cellules épithéliales à devenir cancéreuses.

Environ 5% des cancers du côlon sont causés par un syndrome héréditaire appelé polypose adénomateuse familiale (FAP), dans lequel une mutation héréditaire déclenche une série de changements génétiques qui se développent au fil du temps et finissent par entraîner la transformation des cellules épithéliales en cellules malignes. Cependant, Sears dit, il n'était pas clair si ETBF ou d'autres bactéries ont joué un rôle dans la progression du cancer du côlon chez les patients atteints de la FAP.

Pour étudier la relation entre les biofilms provoqués par les bactéries et la formation de cancer, elle et ses collègues ont examiné le tissu du côlon retiré de six patients FAP. Les tests ont montré des sections inégales de biofilms répartis sur la longueur du côlon chez environ 70% des patients. Les chercheurs ont utilisé des sondes génétiques pour identifier les espèces bactériennes particulières et ont trouvé que les biofilms étaient principalement de deux types, Bacteroides fragilis et Escherichia coli, une découverte surprenante puisque le colon contient au moins 500 types de bactéries différents. Des tests sur 25 échantillons de côlon supplémentaires de patients FAP ont montré que la souche B. fragilis était un sous-type, appelé ETBF, qui produit une toxine qui déclenche certaines voies oncogènes ou cancérigènes dans les cellules épithéliales du côlon et provoque une inflammation du côlon. La souche E. coli a produit une substance appelée colibactine (synthétisée par un ensemble de gènes dans le génome bactérien appelé l'îlot PKS), qui provoque des mutations de l'ADN. «C'est la combinaison de ces effets, exigeant la coexistence de ces deux bactéries, qui crée la« tempête parfaite »pour conduire le développement du cancer du côlon», explique Sears. Les deux types de bactéries colonisent généralement les jeunes enfants dans le monde entier, ce qui pourrait contribuer à l'augmentation du taux de cancer du côlon chez les jeunes.

«La PAF est une maladie dévastatrice qui entraîne ultimement l'ablation chirurgicale du côlon, et nos résultats pourraient nous indiquer des moyens nouveaux et moins invasifs de prévenir le cancer du côlon», affirme Sears. Elle dit que ces mêmes approches pourraient être appliquées aux types sporadiques plus communs de cancer du côlon, qui se produisent sans une prédisposition familiale. Actuellement, la coloscopie pour surveiller la formation de tumeurs précancéreuses, appelées polypes, est la norme de soins. Si d'autres recherches montrent que les biofilms se développent avant l'apparition des polypes, ajoute Sears, l'ajout d'une évaluation biofilm ou d'une identification des selles de certaines bactéries pourrait également être l'occasion d'une intervention chirurgicale non chirurgicale.cela pourrait faire tomber les bactéries du côlon.

En utilisant un modèle de cancer du côlon chez la souris, les chercheurs ont découvert que les animaux dont les côlons étaient colonisés par une seule de ces espèces ont développé peu ou pas de tumeurs. Cependant, lorsque leurs colons ont été colonisés avec les deux espèces simultanément, ils ont développé de nombreuses tumeurs, ce qui suggère une synergie entre les deux types de bactéries.

Une étude antérieure, publiée en 2009 par le laboratoire Sears dans Nature Medicine, suggérait qu'un type unique de réponse immunitaire - produisant une protéine inflammatoire appelée IL-17 - était la clé de la formation de tumeurs induites par l'ETBF. Pardoll et Sears disent qu'il est important de noter que ce type de réponse immunitaire est distinct des types de réponses immunitaires antitumorales induites par les médicaments d'immunothérapie thérapeutique, et en fait antagoniste.

Afin de prouver l'importance de l'IL-17 dans les effets cancérigènes de la combinaison bactérienne, ils ont utilisé un modèle de souris dans lequel le gène de l'IL-17 a été génétiquement éliminé afin de ne pas produire d'IL-17 et de coloniser les souris. à la fois ETBF et PKS + E. coli. Contrairement aux animaux qui fabriquaient facilement de l'IL-17, les souris génétiquement modifiées ne formaient pas de tumeurs du côlon, ce qui confirme l'importance de cette protéine dans le cancer du côlon bactérien. Cependant, en plus de l'IL-17, les études ont montré que l'ETBF digérait la couche de mucus, permettant au PKS + E. coli d'adhérer en plus grand nombre à la muqueuse du côlon où les bactéries induisaient des dommages accrus à l'ADN, une étape précédant les mutations génétiques. sous-tend la formation de tumeurs du côlon.

Les résultats complémentaires de Cell Host & Microbe démontrent comment la toxine de l'ETBF incite le cancer du côlon à se développer. En utilisant un autre modèle murin de cancer du côlon, les chercheurs ont colonisé les colons des animaux avec ETBF, puis effectué une série de tests pour surveiller les changements cellulaires et moléculaires qui en résultent.

Leurs résultats ont révélé que la toxine de l'ETBF stimule une cascade d'événements qui favorisent l'inflammation du côlon qui se nourrit pour agir sur les cellules épithéliales du côlon. Tout d'abord, la toxine déclenche les cellules immunitaires du côlon pour produire l'IL-17. Cette molécule inflammatoire agit alors directement sur les cellules épithéliales du colon pour déclencher l'activation d'un complexe protéique impliqué dans la promotion de l'inflammation, connu sous le nom de NFkappaB. NFkappaB induit à son tour les cellules épithéliales du côlon à produire plusieurs molécules de signalisation qui recrutent plus de cellules immunitaires, appelées cellules myéloïdes, dans le côlon. Ces cellules immunitaires sont impliquées dans la réponse inflammatoire et sont connues pour favoriser la croissance tumorale. Ce processus aboutit à la formation de tumeurs dans le côlon. Des expériences supplémentaires ont montré qu'une protéine connue sous le nom de STAT3, dont on a montré précédemment qu'elle jouait un rôle dans la régulation du cancer et des gènes inflammatoires, est également nécessaire à la formation de tumeurs.

Ensemble, dit Sears, les deux nouvelles études suggèrent une variété de stratégies que les chercheurs pourraient tester pour prévenir ou même combattre le cancer du . Par exemple, il est possible de prévenir cette maladie en empêchant la colonisation du colon par ces deux bactéries problématiques, ou en concevant des médicaments ou des vaccins ciblant leurs toxines. Les chercheurs pourraient éventuellement être en mesure d'arrêter la cascade maligne en ciblant un ou plusieurs des différents acteurs moléculaires qui augmentent l'inflammation dans le côlon. Les chercheurs travaillent également à mieux comprendre pourquoi le système immunitaire permet l'inflammation en cours.

The IL-1β inhibitor canakinumab lowers the risk of cardiovascular disease and lung cancer risk by reducing inflammation, according to late-breaking results from the CANTOS trial presented today in a Hot Line -- LBT Session at ESC Congress1 and published in the NEJM.

"These findings represent the end game of more than two decades of research, stemming from a critical observation that half of heart attacks occur in people who do not have high cholesterol," said principal investigator Dr Paul M. Ridker, MD, director of the Center for Cardiovascular Disease Prevention at Brigham and Women's Hospital, Boston, US. "For the first time, we've been able to definitively show that lowering inflammation independent of cholesterol reduces cardiovascular risk. This has far-reaching implications. By leveraging an entirely new way to treat patients -- targeting inflammation -- we may be able to significantly improve outcomes for certain very high risk populations."

The CANTOS trial2 aimed to test whether reducing inflammation in patients who had a prior heart attack can lower the risk of another cardiovascular event. The drug tested was canakinumab, a human monoclonal antibody that neutralises interleukin-1β signalling, thereby suppressing inflammation. It is used to treat rare inherited conditions associated with overproduction of IL-1β.

The study included 10 061 patients who had previously had a heart attack and had persistent, elevated levels of high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), a marker of inflammation. All patients received aggressive standard care, which included high doses of cholesterol-lowering statins. In addition, participants were randomised to receive 50, 150 or 300 mg of canakinumab, or a placebo, administered subcutaneously once every three months. Patients were followed for up to four years.

The primary endpoint was the first occurrence of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or cardiovascular death. The secondary endpoint was the first occurrence of any of the above, or of hospitalisation for unstable angina requiring urgent revascularisation.

Canakinumab at doses of 150 or 300 mg reduced the risk of a cardiovascular event (the primary endpoint) by 15% and 14%, respectively. Hazard ratios (HRs) for the primary endpoint in the 50, 150, and 300 mg groups were 0.93 (95% confidence interval [CI], 0.80-1.07; p=0.30), 0.85 (95% CI, 0.74-0.98; p=0.021), and 0.86 (95% CI, 0.75-0.99; p=0.031), respectively.

The secondary endpoint was reduced by 17% in the groups taking 150 or 300 mg of canakinumab. The corresponding HRs in the 50, 150, and 300 mg groups were 0.90 (95% CI, 0.78-1.03; p=0.12), 0.83 (95% CI, 0.73-0.95; p=0.005), and 0.83 (95% CI, 0.72-0.94; p=0.004). Due to multiplicity testing, only the 150 mg dose formally met statistical significance for both the primary and secondary endpoints. Overall, the drug was found to be safe, but approximately 1 in every 1,000 patients had a potentially fatal infection.

Exploratory analyses revealed that canakinumab dramatically cut rates of total cancer death, especially death due to lung cancer, as well as the incidence of lung cancer. The effects were dose dependent.3

Ridker said: "We found that in high risk patients, a drug that lowers inflammation but has no effect on cholesterol reduced the risk of major adverse cardiovascular events. In my lifetime, I've seen three broad eras of preventative cardiology. First we recognised the importance of diet, exercise and smoking cessation. Then we saw the tremendous value of lipid-lowering drugs such as statins. Now we're cracking the door open on the third era. This is very exciting."

"As an inflammatory biologist and cardiologist, my primary interest is heart disease but CANTOS was a good setting to explore a previously observed link between cancer and inflammation," said Ridker. "The data on cancer rates point to the possibility of slowing the progression of certain cancers, but these are exploratory findings that need replication."

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L'inhibiteur de l'IL-1β canakinumab réduit le risque de maladie cardiovasculaire et le risque de cancer du poumon en réduisant l'inflammation, selon les résultats tardifs de l'essai CANTOS présentés aujourd'hui dans une session Hot Line - LBT au congrès ESC1 et publiée dans le NEJM.

"Ces résultats représentent le jeu final de plus de deux décennies de recherche, découlant d'une observation critique selon laquelle la moitié des crises cardiaques se produisent chez les personnes qui n'ont pas de cholestérol élevé", a déclaré le chercheur principal, le Dr Paul M. Ridker, MD, directeur de la Centre de prévention des maladies cardiovasculaires à Brigham and Women's Hospital, Boston, États-Unis. "Pour la première fois, nous avons pu démontrer définitivement que réduire l'inflammation indépendante du cholestérol réduit le risque cardiovasculaire. Cela a des implications de grande envergure. En tirant parti d'une façon entièrement nouvelle de traiter les patients - ciblant l'inflammation - nous pourrions être en mesure Pour améliorer de manière significative les résultats pour certaines populations à très haut risque ".

L'essai CANTOS2 visait à tester si la réduction de l'inflammation chez les patients qui avaient une crise cardiaque antérieure peut réduire le risque d'un autre événement cardiovasculaire. Le médicament testé était le canakinumab, un anticorps monoclonal humain qui neutralise la signalisation de l'interleukine-1β, supprimant ainsi l'inflammation. Il est utilisé pour traiter les états héréditaires rares associés à la surproduction d'IL-1β.

L'étude comprenait 10 061 patients qui avaient déjà eu une crise cardiaque et avaient des niveaux élevés et persistants de protéines C-réactives à haute sensibilité (hsCRP), marqueur d'inflammation. Tous les patients ont reçu des soins standard agressifs, qui comprenaient des doses élevées de statines abaissant le cholestérol. En outre, les participants ont été randomisés pour recevoir 50, 150 ou 300 mg de canakinumab ou un placebo, administrés par voie sous-cutanée tous les trois mois. Les patients ont été suivis pendant jusqu'à quatre ans.

Le critère d'évaluation principal était la première apparition d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral non fatal ou d'une décès cardiovasculaire. Le critère d'évaluation secondaire a été la première apparition de l'un des éléments ci-dessus, ou de l'hospitalisation pour une angine instable nécessitant une revascularisation urgente.

Les analyses exploratoires ont révélé que le canakinumab réduisait considérablement les taux de mortalité totale par cancer, en particulier les décès dus au cancer du , ainsi que l'incidence du cancer du poumon. Les effets étaient dépendants de la dose.

Ridker a déclaré: "Nous avons constaté que chez les patients à risque élevé, un médicament qui abaisse l'inflammation mais n'a aucun effet sur le cholestérol réduit le risque d'événements cardiovasculaires défavorisés majeurs. Au cours de ma vie, j'ai vu trois grands épisodes de cardiologie préventive. Tout d'abord, nous avons reconnu L'importance du régime, de l'exercice et du renoncement au tabac. Ensuite, nous avons vu la valeur énorme des médicaments hypolipidémiants tels que les statines. Maintenant, nous ouvrons la porte à la troisième ère. C'est très excitant.

«En tant que biologiste et cardiologue inflammatoire, mon principal intérêt est une maladie cardiaque, mais CANTOS était un bon cadre pour explorer un lien précédemment observé entre le cancer et l'inflammation», a déclaré Ridker. "Les données sur les taux de cancer indiquent la possibilité de ralentir la progression de certains cancers, mais ce sont des résultats exploratoires qui nécessitent une réplication".

Promising new strategy to halt pancreatic cancer metastasis

Despite substantial progress in treating pancreatic cancer, this disease is still considered largely incurable. The poor prognosis is mostly due to metastases to other vital organs, a process driven by soluble factors present in the tumor environment.

A secreted immune protein called interleukin(IL)-17 has been associated with cancer progression, and receptors for IL-17 are expressed in the pancreas. Wen-Hwa Lee and colleagues from the Academia Sinica in Taiwan now show that one type of IL-17 (IL-17B) and its receptor are highly expressed in pancreatic cancer, and their levels correlate with poor patient survival. In mice, secretion of IL-17B promoted the growth and metastasis of pancreatic cancer cells and enhanced the recruitment of inflammatory cells to the tumor site. Treating tumor-bearing mice with a drug that prevented IL-17B from binding to its receptor halted tumor growth and spread, resulting in increased survival.

Since metastases are the leading cause of death in pancreatic cancer patients, this drug might represent a novel therapeutic approach to defeat pancreatic cancer and prolong patient survival.


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Une nouvelle stratégie prometteuse pour stopper les métastases du cancer du pancréas

Le cancer du pancréas et de ses métastases peuvent avoir leurs jours comptés, selon une étude publiée dans The Journal of Experimental Medicine.

Malgré des progrès substantiels dans le traitement du cancer du pancréas, cette maladie est toujours considéré comme largement incurable. Le mauvais pronostic est principalement due à des métastases à d'autres organes vitaux, un processus piloté par des facteurs solubles présents dans l'environnement tumoral.

Une protéine immunitaire appelée interleukine (IL) -17 a été associée à la progression du cancer, et des récepteurs pour l'IL-17 sont exprimés dans le pancréas. Wen-Hwa Lee et ses collègues de l'Academia Sinica de Taiwan montrent maintenant que un type d'IL-17 (IL-17B) et son récepteur sont fortement exprimés dans le cancer du pancréas, et leurs niveaux sont en corrélation avec la survie moins bonne du malade. Chez les souris, la sécrétion d'IL-17B a favorisé la croissance et la métastase des cellules cancéreuses pancréatiques et amélioré le recrutement des cellules inflammatoires au site de la tumeur. Le traitement de souris portant une tumeur par un médicament qui a empêché la protéine IL-17B de se lier avec son récepteur et empêcher la croissance et la propagation de la tumeur , ce qui a résulté en une survie accrue.

PArce que les métastases sont la principale cause de décès chez les patients atteints de cancer du pancréas, ce médicament pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique pour vaincre le cancer du pancréas et de prolonger la survie des patients.

5 août 2013 - Une équipe de scientifiques, dirigée par Napoleone Ferrara, MD, a montré pour la première fois qu'une protéine de signalisation impliquée dans l'inflammation favorise également la résistance de la tumeur à un traitement anti-angiogénique.

L'angiogenèse est un processus physiologique dans lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de vaisseaux existants. Il est fondamental pour le développement des jeunes et la cicatrisation des plaies, mais certaines tumeurs cancéreuses exploitent l'angiogénèse pour favoriser la croissance des vaisseaux sanguins et alimenter la transition d'une tumeur d'une forme bénigne à un état malin.

À la fin des années 1980, Ferrara a dirigé les efforts pour identifier un gène clé (VEGF) impliqué dans l'angiogenèse et le développement ultérieur des premiers médicaments pour bloquer la croissance VEGF induite dans une variété de cancers, parmi eux , du , du et . Les chercheurs ont découvert cependant, que comme d'autres thérapies, les médicaments ciblant VEGF peuvent perdre de leur efficacité et que les tumeurs développent une résistance, ce qui permet aux cancers de réapparaître.

La dernière étude met en évidence le rôle de l'interleukine-17 ou IL-17, l'une d'une famille de molécules de signalisation appelé cytokines qui sont impliqués dans la réponse immunitaire de l'organisme. Ferrara et ses collègues ont découvert que l'IL-17 de signalisation en infiltrant les tumeurs des cellules T, une partie de la réponse immunitaire adaptative de l'organisme, favorise la résistance au blocus VEGTF dans des modèles murins.

«Notre travail a le potentiel d'avoir une pertinence majeure translationnelle et thérapeutique", a déclaré Ferrara. "En inhibant les effets de l'IL-17 avec des anticorps monoclonaux ou d'autres bloqueurs, nous pouvons potentiellement améliorer l'efficacité clinique des médicaments ciblant VEGF.

As cells differentiate into tissues, the microenvironment that surrounds these cells must cooperate so that properly organized, growth-controlled tissues are developed and maintained. We asked whether substances produced from this collaboration might thwart malignant cells if they arise in the vicinity of normal tissues. Here, we identified six factors secreted by nonmalignant mammary epithelial cells (MECs) differentiating in three-dimensional laminin-rich gels that exert cytotoxic activity on breast cancer cells. Among these, interleukin-25 (IL-25/IL-17E) had the highest anticancer activity without affecting nonmalignant MECs. Apoptotic activity of IL-25 was mediated by differential expression of its receptor, IL-25R, which was expressed in high amounts in tumors from patients with poor prognoses but was low in nonmalignant breast tissue. In response to IL-25, the IL-25R on the surface of breast cancer cells activated caspase-mediated apoptosis. Thus, the IL-25/IL-25R signaling pathway may serve as a new therapeutic target for advanced breast cancer.

Alors que les cellules se différencient en tissu, le micro-environnement qui engloble ces cellules doit coopérer pour organiser la chose correctement, ainsi la croissance des tissus est stable. Nous nou sposions des questions à ce sujet et nous avons identifié 6 substances secrétées par les cellules épithéliales mamaires (MECs) qui se différencient en gels tri-dimensionnels riche en laminine qui exerce une activité cytotoxique sur les cellules cancéreuses du .

Parmi ces substances, l'interleukine-25 (il-25il-17E) a eu la plus haute activité anti-cancer sur les cellules cancéreuses du sein sans affectées les cellules mamaires saines. L'activité apoptique de il-25 a été transmise par différentes expressions de son récepteur IL-25R qui se trouve grandement exprimé dans les tumeurs de patientes avec de mauvais pronostics mais pauvrement exprimé pour celles dont les tissus mamaires ne sont pas cancéreux. Ainsi le chemin cellulaire IL25/IL25R peut servir de cible pour un nouvel agent pour le cancer du avancé.

Copyright 2011, American Association for the Advancement of Science

Des familles de petites molécules et l'interleukine-17E démontrent une
   puissante activité anticancéreuse
   
 
   TORONTO, le 3 avril /CNW/ - Lorus Therapeutics Inc. (Lorus), société
biopharmaceutique spécialisée dans la mise au point et la commercialisation de
produits et de technologies pharmaceutiques destinés au traitement du cancer,
a annoncé aujourd'hui qu'elle présentera les données de deux programmes
précliniques importants qui démontrent une action anticancéreuse novatrice.
Ces exposés seront présentés dans le cadre du 97e congrès annuel de l'AACR,
qui se déroulera à Washington DC, du 1er au 5 avril 2006.
   Un exposé intitulé "Novel series of small molecules suppress in vitro and
in vivo tumor cell growth of colon carcinoma cells through the induction of
Kruppel-like factor 4 (KLF 4)" (une nouvelle famille de petites molécules
inhibe la croissance des cellules tumorales du cancer du :colon:in vitro et in
vivo par l'activation du gène KLF 4 (Kruppel-like factor 4)) sera présenté le
lundi 3 avril; un autre exposé intitulé "IL-17E, a proinflammatory cytokine,
has a novel antitumor function in vivo" (IL-17E, cytokine favorisant
l'inflammation, démontre une activité antitumorale novatrice in vivo)
sera présenté le mardi 4 avril 2006.
   "Lorus est un chef de file dans la mise au point de candidats médicaments
au moyen d'une vaste gamme de technologies; nos installations de recherche
interne nous permettent de faire progresser de nouveaux composés vedettes de
l'étape de la découverte à celle de la mise au point formelle comme
médicaments potentiels, ajoutant ainsi beaucoup de valeur au bassin
pharmacoclinique de Lorus. Ces présentations qui décrivent des agents
novateurs qui possèdent de puissantes propriétés anticancéreuses illustrent de
manière brillante cette stratégie", a déclaré Jim Wright, chef de la direction
de Lorus.

   Renseignements additionnels sur les présentations de Lorus au congrès de
   l'AACR

   1) Une famille de petites molécules inhibe la croissance des cellules
      tumorales

   Le premier exposé, "Novel series of small molecules suppress in vitro and
in vivo tumor cell growth of colon carcinoma cells through the induction of
Kruppel-like factor 4 (KLF4)" présentera les données relatives à une famille
de composés (dérivés de 2-indolyl imidazol (4,5-d) phénanthroline) mis au
point par Lorus qui démontrent une puissante activité anticancéreuse
novatrice. Les études présentées décrivent l'activité anticancéreuse et le
mécanisme d'action moléculaire de ces composés. Un schéma de sélectivité
tumorale a été observé in vitro sur un écran dans le cadre du Developmental
Therapeutics Program du National Cancer Institute (NCI), et les composés
vedettes ont démontré une puissante inhibition sélective de croissance du
cancer du , du , du cancer du :poumon:non à petites cellules et
du cancer de la . Les composés ont démontré une activité in vivo dans
les essais de fibres creuses et dans les modèles de croissance des cancers du
côlon et du poumon humains chez la souris. De plus, les études de dosage
ont permis d'établir des fourchettes de doses efficaces ne présentant aucun
signe de toxicité apparente.
   Les études effectuées sur les mécanismes d'action se sont attardées sur
les modifications au sein de l'expression génétique en réaction au traitement
du tissu tumoral humain implanté dans des souris. Les résultats indiquent que
les composés ciblent le facteur de transcription MTF-1, protéine dépendante du
zinc qui module l'expression des gènes qui participent à l'homéostasie du
zinc. Le déplacement par médicament du zinc associé au facteur MTF-1
s'est soldé par une régulation négative du facteur MTF-1, entraînant une forte
activation du gène antitumoral KLF4, facteur de transcription qui joue un rôle
émergent dans le développement et la croissance du cancer du côlon et d'autres
types de cancer. Le gène KLF4 est un régulateur négatif des mécanismes de la
croissance cellulaire qui comprennent la suppression de l'expression de la
cycline D1, ce qui bloque le cycle cellulaire à la phase G1. Une participation
cruciale du gène KLF4 a été validée dans le cadre d'expériences d'inhibition
par de petits ARN interférents, au cours desquelles la régulation négative du
gène KLF4 a stoppé l'inhibition de la croissance cellulaire induite par
médicament.

   2) L'IL-17E démontre une importante activité antitumorale

   Dans le second exposé, "IL-17E, a proinflammatory cytokine, has a novel
anti-tumor function in vivo", Lorus présente le rôle de l'IL-17E comme agent
antitumoral, fonction auparavant inconnue de l'IL-17E.
   IL-17E appartient à une grande famille de cytokines (protéines qui
font partie du système immunitaire) et affiche de puissantes actions
inflammatoires in vitro et in vivo. La présence de taux élevés d'IL-17E chez
la souris s'est soldée par une réaction immunitaire de type lymphocytes T
auxiliaires-2 (TH2), caractérisée par l'expansion des éosinophiles et la
régulation positive des cytokines de type TH2 spécifiques, dont l'IL-5, l'IL-4
et l'IL-13.
   L'IL-17E a démontré une importante activité antitumorale contre une
diversité de tumeurs humaines, dont le mélanome et les tumeurs du pancréas, du
côlon, du poumon et de l'  qui se sont développées chez la souris. De
plus, les combinaisons de l'IL-17E avec les agents chimiothérapeutiques
ont démontré une efficacité antitumorale accrue dans les modèles de mélanome
et de tumeurs du   , du :poumon:et de l'  chez la souris.
   L'action antitumorale était proportionnelle à la dose; elle a été étudiée
dans trois voies d'administration différentes. En accord avec les liaisons de
l'IL-17E de l'humain et de la souris avec le récepteur de l'IL-17E qui ont été
observées chez la souris, l'IL-17E humaine a également affiché une activité
antitumoral contre les tumeurs humaines développées dans les souris. Les
études du mécanisme d'action ont démontré que le traitement par l'IL-17E
a entraîné une hausse des concentrations sériques de l'IL-5 et une
augmentation des pourcentages des éosinophiles dans le sang périphérique. Des
cellules de la rate prélevées chez des souris traitées par l'IL-17E
ont affiché des concentrations élevées d'éosinophiles et de lymphocytes B,
ainsi qu'une augmentation du pourcentage de lymphocytes B activés. De plus, le
traitement par l'IL-17E s'est soldé par une phosphorylation des kinases et
l'activation des facteurs de transcription qui participent à la stimulation
immunitaire. Prises dans leur ensemble, les données soutiennent une recherche
approfondie des applications cliniques potentielles de l'IL-17E, plaçant cette
dernière dans une catégorie en croissance de médicaments immunothérapeutiques
anticancéreux.