Un vaccin contre le cancer de la peau

The field of cancer vaccines may be reinvigorated by a new understanding, and the therapeutic leveraging, of neoantigens. Researchers from Dana-Farber Cancer Institute in Boston are exploring this novel approach as a means of protecting patients with high-risk melanoma from recurrence. Early results from a phase I study were reported at the 2nd International Cancer Immunotherapy Conference by Patrick A. Ott, MD, PhD, Clinical Director of the Melanoma Center and the Center for Immuno-Oncology.1

The senior author of the abstract is Catherine J. Wu, MD, also of Dana-Farber and the Broad Institute in Cambridge, Massachusetts.

Neoantigens arise from somatic tumor mutations and can encode changes in amino acids; these changes can generate novel peptides with the potential to stimulate T-cell responses against the tumor. Since these neoepitopes provide exquisite tumor specificity and are expected to be highly immunogenic, they have long been envisioned as highly valuable tumor antigens. Growing evidence has supported tumor neoepi­topes as key antigens that can trigger immune-mediated tumor killing in vivo across various cancer immunotherapy approaches, including checkpoint blockade and adoptive transfer with tumor-infiltrating lymphocytes, according to Dr. Ott.
Catherine J. Wu, MD

Catherine J. Wu, MD

“Neoantigens are a very attractive target as a vaccine because they are novel antigens similar to a virus that are potentially much more visible to the immune system than antigens previously used in cancer vaccines. The mutated antigen is present only in the tumor, not in normal cells,” he explained. “Neoantigens have been challenging to use in vaccines, however, because the technology wasn’t there. Now, with new sequencing technologies and better ways to predict the mutations that will actually generate peptides the immune system will be able to see, it is easier to identify the whole spectrum of neoantigens from a given tumor. With this approach, what the individual mutation actually does to the tumor is not as relevant as the fact that it makes the tumor different and recognizable for the immune system.”

This approach is personalized because each patient’s tumor is unique. The hypothesis of the study is that a personalized multiepitope neoantigen vaccine can stimulate naive and preexisting tumor-reactive T cells to broaden and enhance the tumor-specific T-cell repertoire in cancer patients, Dr. Ott said

Study in High-Risk Patients

By leveraging next-generation sequencing technologies and new analytic pipelines to systematically identify personal tumor neoantigens, Dr. Ott and his team tested the feasibility, safety, and immunogenicity of a multiepitope cancer vaccine targeting personal tumor neoantigens in patients with stage IIIB–IV, M1b surgically resected melanoma. This subgroup of patients historically has a 40% to 80% risk of recurrence.

Patients’ tumors were sequenced and peptides were generated based on the mutations. Since not all epitopes are compatible with the immune system, the researchers developed a means of selecting those that will bind to human leukocyte antigen and thus be presented to the immune cells. The peptides were synthesized to create the vaccine, which was composed of four different peptide pools. Patients received all four peptide pools as injections in four different locations on the body. They received 5 priming doses within the first 3 weeks and 2 boosts within 24 weeks to these nonrotating sites.

Of 11 patients enrolled in the study, vaccine was prepared for 8, and 6 patients were ultimately vaccinated. These six patients experienced only minimal adverse events.

Immunogenicity Demonstrated

The analysis identified ex vivo interferon-gamma responses against the peptide pools, showing that T cells were being stimulated, and strong, polyfunctional ex vivo CD4-positive and CD8-positive T-cell responses against multiple neoepitope pools in all dosed patients. The neoepitope-specific CD4-positive and CD8-positive T-cell responses were largely restricted to mutated epitopes, confirming that the immunologic response was specific to the mutant and not the wild-type counterpart peptide. These steps showed that the vaccine strategy was, indeed, immunogenic, Dr. Ott explained.

“What is exciting about this is that we see robust responses in all six patients,” he reported. “Typically most cancer vaccines induce responses only in subsets of patients and are not seen without stimulation in vitro. Some patients responded at lower levels but were still clearly responders.”
Neoantigens in High-Risk Melanoma

   Neoantigens arise from somatic tumor mutations and can encode changes in amino acids and generate peptides.
   Since these neoepitopes provide exquisite tumor specificity and are expected to be highly immunogenic, they may be valuable tumor antigens that can trigger immune-mediated tumor killing across various cancer immunotherapy approaches.
   In a phase I study of high-risk melanoma patients, vaccination with peptides elicited an immunogenic response in all the subjects.
   Future studies will combine this vaccination with checkpoint blockade.

The researchers also confirmed endogenous recognition of the neoepitopes. “We wanted to know if the peptides can be processed and presented by T cells, which is critical for their function in patients, and we found that they could. We tested this with three independent approaches,” he said. “The T cells stimulated with the neoantigen vaccine could see the patients’ own melanoma cells, and a subset of the peptides was identified by high-resolution mass spectrometry on the patients’ own melanoma cells.”

The study shows, he concluded, that a personalized neoantigen vaccine is safe, feasible, and strongly immunogenic in cancer patients. Dr. Ott believes the data can reinvigorate the field of cancer vaccines and provide a rational path for building combinatorial approaches to extend their efficacy.

“It’s a very attractive vaccine approach. Many patients do not respond to checkpoint inhibitors given alone. We think an effective cancer vaccine is a promising way to drive T cells into the tumor and also enhance T-cell expansion, broadening their repertoire,” he said.

It is hoped that the T-cell response to any remaining malignant cells will prevent recurrences, but it is too early to determine that, he added. The next step is to combine this approach with a programmed cell death protein 1 (PD‑1) inhibitor, to try to optimize the effect of each strategy. What has been proven so far is immune reactivity. “We haven’t seen tumor shrinkage, because these patients don’t have tumors. Time will tell,” Dr. Ott commented. ■

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Le domaine des vaccins contre le cancer peut être revigoré par une nouvelle compréhension, et l'effet de levier thérapeutique, des néoantigènes. Les chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute à Boston explorent cette nouvelle approche comme un moyen de protéger les patients atteints de mélanome à haut risque de récidive. Les premiers résultats d'une étude de phase I ont été signalés à la 2e Conférence internationale contre le cancer Immunothérapie par Patrick A. Ott, MD, PhD, directeur clinique du Centre Mélanome et le Centre pour Immuno-
Oncology.1

L'auteur principal de l'abstrait est Catherine J. Wu, MD, également de Dana-Farber et du Broad Institute à Cambridge, Massachusetts.

Les néoantigènes résultent de mutations somatiques tumorales et peuvent coder pour des changements dans les acides aminés; Ces modifications peuvent générer de nouveaux peptides qui ont le potentiel de stimuler des réponses de lymphocytes T contre la tumeur. Etant donné que ces néo-épitopes offrent une spécificité tumorale fine ils devraient être fortement immunogènes, ils ont longtemps été envisagé comme antigènes tumoraux extrêmement précieux. L'évidence croissante a soutenu les néoépitopes tumorales comme antigènes clés qui peuvent déclencher l'élimination d'une tumeur par médiation immunitaire in vivo à travers diverses approches d'immunothérapie du cancer, y compris le blocus du point de contrôle et le transfert adoptif des lymphocytes infiltrant les tumeurs, selon le Dr Ott.


"Les néo-antigènes sont une cible très intéressante en tant que vaccin, car ils sont de nouveaux antigènes semblables à un virus qui sont potentiellement beaucoup plus visibles pour le système immunitaire que les antigènes précédemment utilisés dans des vaccins anticancéreux. L'antigène muté est présent uniquement dans la tumeur, et non pas dans les cellules normales ", at-il expliqué. "Les néoantigènes ont été difficiles à utiliser dans les vaccins, cependant, parce que la technologie n'était pas là. Maintenant, avec les nouvelles technologies de séquençage et de meilleures façons de prédire les mutations qui pourront effectivement générer des peptides que le système immunitaire sera capable de voir, il est plus facile d'identifier l'ensemble du spectre des néoantigènes d'une tumeur donnée. Avec cette approche, ce que la mutation individuelle  fait à la tumeur n'est pas aussi pertinente que le fait qu'elle rende la tumeur différente et reconnaissable par le système immunitaire. "

Cette approche est personnalisée parce que la tumeur de chaque patient est unique. L'hypothèse de l'étude est qu'un vaccin néoantigène multiépitopique personnalisé peut stimuler les cellules T réactives avec une tumeur naïve et préexistante pour élargir et améliorer le répertoire des cellules T spécifiques de la tumeur chez les patients cancéreux, dit le Dr Ott.

Étude de patients à risque élevé

En mettant à profit les technologies de séquençage de prochaine génération et de nouveaux pipelines d'analyse pour identifier systématiquement les néoantigènes tumoraux personnels, le Dr Ott et son équipe ont testé la faisabilité, l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin contre le cancer multiépitopique ciblant les néoantigènes tumorales personnels chez les patients atteints de stade IIIB-IV, M1b ayant subi une résection chirurgicale du mélanome. Ce sous-groupe de patients a historiquement un risque de récidive de 40% à 80%.

Les tumeurs des patients ont été séquencés et les peptides ont été générés sur la base des mutations. Etant donné que tous les épitopes sont compatibles avec le système immunitaire, les chercheurs ont mis au point un moyen de sélectionner celles qui se lient à l'antigène leucocytaire humain et donc être présenté aux cellules immunitaires. Les peptides ont été synthétisés pour créer le vaccin, qui était composée de quatre groupes de peptides différents. Les patients ont reçu les quatre pools de peptides sous forme d'injections à quatre endroits différents sur le corps. Ils ont reçu 5 doses d'amorçage 3 dans les premières semaines et 2 dans les 24 semaines à des sites non-tournant.

Sur les 11 patients inclus dans l'étude, le vaccin a été préparé pour 8, et 6 patients ont finalement été vaccinés. Ces six patients ont seulement eu des effets indésirables minimes.

Immunogénicité démontrée

L'analyse a identifié ex vivo des réponses d'interféron-gamma, des réponses contre les groupes de peptides, qui montre que les lymphocytes T ont été stimulés et fortement, des réponses polyfonctionnelles ex vivo de cellules CD4-positives et de lymphocytes T CD8 positifs contre plusieurs pools de néo-épitope chez tous les patients traités. Les réponses des lymphocytes T CD4-positives et CD8-positives spécifiques au néo-épitope sont largement limitées à des epitopes mutés, ce qui confirme que la réponse immunitaire était spécifique au mutant et non pas de type homologue peptidique sauvage. Ces étapes ont montré que la stratégie vaccinale était, en effet, immunogène, selon ce que le Dr Ott expliqué.

«Ce qui est passionnant à ce sujet est que nous voyons des réponses robustes dans les six patients," at-il déclaré. «Généralement la plupart des vaccins contre le cancer induisent des réponses que dans les sous-ensembles de patients et ne sont pas visibles sans stimulation in vitro. Certains patients ont répondu à des niveaux inférieurs, mais étaient encore clairement répondeurs ».

Les Néoantigènes dans le mélanome à haut risque

Les chercheurs ont également confirmé la reconnaissance endogène des néoépitopes. «Nous voulions savoir si les peptides peuvent être traités et présentés par les cellules T, ce qui est essentiel pour leur fonction chez les patients, et nous avons constaté qu'ils pouvaient. Nous avons testé cela avec trois approches indépendantes ", at-il dit. "Les cellules T stimulées avec le vaccin néoantigène pourrait voir les cellules de mélanome des patients, et un sous-ensemble des peptides ont été identifiés par la haute résolution d'un spectromètre de masse sur les propres cellules de mélanome des patients."

L'étude montre, conclut-il, qu'un vaccin néoantigène personnalisé est sûr, possible, et fortement immunogène chez les patients atteints de cancer. Le Dr.Ott estime que les données peuvent revigorer le domaine des vaccins contre le cancer et de fournir un chemin rationnel pour construire des approches combinatoires pour étendre leur efficacité.

"C'est une approche vaccinale très attractive. Beaucoup de patients ne répondent pas au point inhibiteurs de contrôle des inhibiteurs administrés seuls. Nous pensons qu'un vaccin efficace contre le cancer est une voie prometteuse pour conduire les cellules T dans la tumeur et d'améliorer également l'expansion des cellules T, en élargissant leur répertoire ", at-il dit.

Il est à espérer que la réponse des lymphocytes T à des cellules malignes restantes préviennent les récidives, mais il est trop tôt pour déterminer cela, at-il ajouté. La prochaine étape est de combiner cette approche avec un inhibiteur de protéine de mort cellulaire programmée 1 un inhibiteru de PD-1, pour tenter d'optimiser l'effet de chaque stratégie. Ce qui a été prouvé à ce jour est la réactivité immunitaire. "On n'a pas vu le retrait de la tumeur, parce que ces patients ne présentent pas de tumeurs. Le temps nous dira, "a commenté le Dr.Ott. ■

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Résumé :

Les néoantigènes résultent de mutations somatiques tumorales et peuvent coder pour des changements dans les acides aminés et générer des peptides.
   Étant donné que ces néoépitopes fournissent une spécificité tumorale fine ils devraient être hautement immunogène, ils peuvent être des antigènes tumoraux précieux qui peuvent déclencher l'attaque d'une tumeur par médiation immunitaire dans diverses approches d'immunothérapie du cancer.
   Dans une étude de phase I des patients atteints de mélanome à haut risque, la vaccination avec des peptides a induit une réponse immunogène chez tous les sujets.
   Les études futures combineront cette vaccination avec le blocus de point de contrôle.

Personalized melanoma vaccines can be used to marshal a powerful immune response against unique mutations in patients' tumors, according to early data in a first-in-people clinical trial at Washington University School of Medicine in St. Louis.

The tailor-made vaccines, given to three patients with advanced melanoma, appeared to increase the number and diversity of cancer-fighting T cells responding to the tumors. The finding is a boost to cancer immunotherapy, a treatment strategy that unleashes the immune system to seek out and destroy cancer.

The research is reported April 2 in Science Express, in a special issue devoted to cancer immunology and immunotherapy.

In a new approach, the cancer vaccines were developed by first sequencing the genomes of patients' tumors and samples of the patients' healthy tissues to identify mutated proteins called neoantigens unique to the tumor cells. Then, using computer algorithms and laboratory tests, the researchers were able to predict and test which of those neoantigens would be most likely to provoke a potent immune response and would be useful to include in a vaccine.

The vaccines were given to melanoma patients who had had surgery to remove their tumors but whose cancer cells had spread to the lymph nodes, an indicator the deadly skin cancer is likely to recur. These clinical findings set the stage for a phase I vaccine trial, approved by the Food and Drug Administration as part of an investigational new drug application. The trial will enroll six patients.

Data on the immune response seen in the first three patients is reported in the paper. If additional testing in more patients indicates the vaccines are effective, they may one day be given to patients after surgery to stimulate the immune system to attack lingering cancer cells and prevent a recurrence.

"This proof-of-principle study shows that these custom-designed vaccines can elicit a very strong immune response," said senior author Gerald Linette, MD, PhD, a Washington University medical oncologist leading the clinical trial at Siteman Cancer Center and Barnes-Jewish Hospital. "The tumor antigens we inserted into the vaccines provoked a broad response among the immune system's killer T cells responsible for destroying tumors. Our results are preliminary, but we think the vaccines have therapeutic potential based on the breadth and remarkable diversity of the T-cell response."

It's too early to say whether the vaccines will be effective in the long term, the researchers cautioned. The study was designed to evaluate safety and immune response; however, none of the patients has experienced adverse side effects.

Earlier attempts at vaccines have focused on targeting normal proteins commonly expressed at high levels in particular cancers. Those same proteins also are found in healthy cells, making it difficult to stimulate a potent immune response.

The new approach investigated by the Washington University team merges cancer genomics with cancer immunotherapy.

"This is about as personalized as vaccines can get," said co-author Elaine Mardis, PhD, co-director of the McDonnell Genome Institute at Washington University, where the cancer genome sequencing, analysis and neoantigen prediction were performed. "The approach we describe is fundamentally different from conventional mutation discovery, which focuses on identifying mutated genes that drive cancer development. Instead, we're looking for a unique set of mutated proteins in a patient's tumor that would be most likely to be recognized by the immune system as foreign."

Melanomas are notorious for having high numbers of genetic mutations caused by exposure to ultraviolet light. Biopsy samples of melanomas typically carry 500 or more mutated genes. Using prediction algorithms, the researchers narrowed their search for vaccine candidates by identifying neoantigens that not only were expressed in a patient's tumor but also were likely to be seen by that patient's immune system as "non-self."

Biochemical validation of neoantigen peptide expression on the cancer cells' surfaces was performed in collaboration with William Hildebrand's group at the University of Oklahoma Health Sciences Center and provided critical assurance that the vaccine would elicit the most effective T cells to combat the melanoma.

"You can think of a neoantigen as a flag on each cancer cell," said first author Beatriz Carreno, PhD, associate professor of medicine. "Each patient's melanoma can have hundreds of different flags. As part of validating candidate vaccine neoantigens, we were able to identify the flags on the patients' cancer cells. Then we created customized vaccines to a select group of flags on each patient's tumor."

Carreno and her colleagues selected a set of seven unique neoantigens for each vaccine and used specialized immune cells called dendritic cells, derived from the patients, to carry those neoantigens to the immune system. Dendritic cells play an important role in waking up the immune system, reminding T cells to attack the cancer.

After the vaccine infusions, the patients' blood was drawn every week for about four months. By analyzing the blood samples, the researchers could see that each patient mounted an immune response to specific neoantigens in their vaccines. The vaccines also stimulated diverse clones of battle-ready T cells against neoantigens, suggesting this approach also could be used to activate a range of T cells and target them to mutations in other cancers with high mutation rates, such as lung cancer, bladder cancer and certain colorectal cancers.

"Our team has developed a new strategy for personalized cancer immunotherapy," Linette said. "Many researchers have hypothesized that it would be possible to use neoantigens to broadly activate the human immune system, but we didn't know that for sure until now. We still have much more work to do, but this is an important first step and opens the door to personalized immune-based cancer treatments."

The research was supported by the Barnes-Jewish Hospital Foundation, Siteman Cancer Frontier Fund, Our Mark on Melanoma Foundation, Come Out Swinging Foundation, Blackout Melanoma Foundation, the National Cancer Institute, grants R21 CA179695 and P30 CA91842, and the National Human Genome Research Institute, grant 5U54HG00307, at the National Institutes of Health (NIH).

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Les vaccins personnalisés contre le mélanome  peuvent être utilisés pour mobiliser une réponse immunitaire puissante contre les mutations uniques dans les tumeurs des patients, selon les premières données dans un premier essai clinique sur des personnes à la Washington University School of Medicine à St. Louis.

Les vaccins sur mesure, d'après ce que l'on a pu observer sur trois patients atteints de mélanome avancé, semblent augmenter le nombre et la diversité des lymphocytes T qui luttent contre le cancer en répondant aux tumeurs. La découverte représente un coup de pouce à l'immunothérapie contre le cancer, une stratégie de traitement qui libère le système immunitaire pour rechercher et détruire le cancer.

La recherche est éditée le 2 Avril dans Science Express, dans un numéro spécial consacré à l'immunologie du cancer et l'immunothérapie.

Dans une nouvelle approche, les vaccins contre le cancer ont été développés en premier par le séquençage des génomes des tumeurs et des échantillons de tissus sains de patients pour identifier des protéines mutées appelé néo-antigènes spécifiques pour les cellules tumorales. Puis, en utilisant des algorithmes informatiques et des tests de laboratoire, les chercheurs ont pu prédire et tester laquelle de ces néoantigènes seraient les plus susceptibles de provoquer une réponse immunitaire puissante et serait utile d'inclure dans un vaccin.

Les vaccins ont été donnés aux patients atteints de mélanome qui avaient subi une chirurgie pour enlever leurs tumeurs, mais dont les cellules du cancer s'était propagé aux ganglions lymphatiques, un indicateur du cancer de la peau est susceptible de se reproduire. Ces résultats cliniques ont ouvert la voie à un essai de vaccin de phase I'approuvé par la Food and Drug Administration dans le cadre d'une demande de nouveau médicament expérimental. Le test va inscrire six patients.

Les données sur la réponse immunitaire vu dans les trois premiers patients est rapporté dans le document. Si des essais supplémentaires sur plus de patients indique les vaccins sont efficaces, ils peuvent un jour être administrés à des patients après une chirurgie pour stimuler le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses persistantes et de prévenir une récidive.

"Cette étude de validation de principe montre que ces vaccins sur mesure peuvent induire une réponse immunitaire très forte», a déclaré l'auteur principal Gerald Linette, MD, PhD, un oncologue médical de l'Université de Washington menant l'essai clinique à Siteman Cancer Center et Barnes- Hôpital juif. "Les antigènes tumoraux que nous avons installé dans les vaccins ont provoqué une grande réponse parmi les cellules T tueuses du système immunitaire responsables de la destruction des tumeurs. Nos résultats sont préliminaires, mais nous pensons que les vaccins ont un potentiel thérapeutique basée sur l'étendue et la diversité remarquable de la réponse de la cellule T. "

les chercheurs ont mis en garde : Il est trop tôt pour dire si les vaccins seront efficaces à long terme, . L'étude a été conçue pour évaluer l'innocuité et la réponse immunitaire; Toutefois, aucun des patients a connu des effets secondaires indésirables.

Les tentatives précédentes pour les vaccins ont mis l'accent sur le ciblage de protéines normales couramment exprimés à des niveaux élevés dans certains cancers. Ces mêmes protéines sont également présents dans les cellules saines, ce qui rend difficile de stimuler une réponse immunitaire puissante.

La nouvelle approche d'une enquête par l'équipe de l'Université de Washington fusionne la génomique du cancer avec l'immunothérapie du cancer.

"C'est à peu près aussi personnalisé que les vaccins peuvent l'être», a déclaré le co-auteur Elaine Mardis, PhD, co-directeur de la McDonnell Genome Institute à l'Université de Washington, où le séquençage du génome du cancer, l'analyse et la prévision néoantigène ont été effectuées. "L'approche que nous décrivons est fondamentalement différente de la découverte de la mutation classique, qui se concentre sur l'identification des gènes mutés qui stimulent le développement du cancer. Au lieu de cela, nous sommes à la recherche d'un ensemble unique de protéines mutées dans la tumeur d'un patient qui serait plus susceptible d'être reconnu par le système immunitaire comme étrangère ".

Les mélanomes sont connus pour avoir un grand nombre de mutations génétiques causées par l'exposition à la lumière ultraviolette. Les biopsies de mélanomes portent généralement 500 ou plusieurs gènes mutés. En utilisant des algorithmes de prédiction, les chercheurs ont rétréci leur recherche de candidats vaccins en identifiant néoantigènes qui non seulement ont été exprimés dans la tumeur d'un patient, mais aussi étaient susceptibles d'être vus par le système immunitaire de ce patient comme «non-soi».

La validation biochimique d'expression néoantigène de peptide sur la surface des cellules cancéreuses a été réalisée en collaboration avec le groupe de William Hildebrand à l'Université de l'Oklahoma Health Sciences Center et a fourni l'assurance essentiel que le vaccin serait susciter les cellules T les plus efficaces pour lutter contre le mélanome.

"Vous pouvez penser à un néoantigène comme un drapeau sur chaque cellule du cancer", a déclaré le premier auteur Beatriz Carreno, PhD, professeur agrégé de médecine. «Le mélanome de chaque patient peut avoir des centaines de drapeaux différents. Dans le cadre de la validation néoantigènes de vaccins candidats, nous avons pu identifier les drapeaux sur les cellules cancéreuses des patients. Puis nous avons créé des vaccins personnalisés à un groupe restreint de drapeaux sur la tumeur de chaque patient."

Carreno et ses collègues ont sélectionné un ensemble de sept néoantigènes uniques pour chaque vaccin et ont utilisé des cellules immunitaires spécialisées appelées cellules dendritiques, dérivées des patients, pour effectuer ces néoantigènes pour le système immunitaire. Les cellules dendritiques jouent un rôle important dans le réveil du système immunitaire, les lymphocytes T le rappelant à attaquer le cancer.

Après les injections de vaccin, du sang des patients a été prélevé par semaine pendant environ quatre mois. En analysant les échantillons de sang, les chercheurs ont pu constater que chaque patient a monté une réponse immunitaire aux néoantigènes spécifiques dans leurs vaccins. Les vaccins ont également stimulé divers clones de cellules t prêtes au combat contre néoantigènes, suggérant que cette approche pourrait également être utilisé pour activer une plage de cellules T et les cibler à des mutations dans d'autres cancers dont le taux de mutation élevé, telles que le cancer du , le cancer de la et certains cancers colorectaux.

"Notre équipe a développé une nouvelle stratégie pour l'immunothérapie personnalisée du cancer », a déclaré Linette. "Beaucoup de chercheurs ont émis l'hypothèse qu'il serait possible d'utiliser les néoantigènes pour activer globalement le système immunitaire humain, mais nous ne tenions pas ça pour sûr jusqu'à maintenant. Nous avons encore beaucoup de travail à faire, mais c'est une première étape importante et ouvre la voie à des traitements du cancer immunitaires personnalisés ".

Nov. 19, 2013 — Loyola University Medical Center is enrolling melanoma patients in the first clinical trial in the Midwest of an experimental vaccine that trains a patient's immune system to fight the deadly cancer.


A batch of the immune system's killer T cells are removed from the patient and genetically modified in a Loyola lab. Two genes are inserted into the T cells so that they will recognize tumor cells as abnormal.

The patient undergoes high-dose chemotherapy to kill most of his or her remaining T cells. This will make room for the genetically modified T cells when they are put back in the patient. The modified T cells, it is hoped, will recognize the tumor cells as abnormal and then attack and kill them.

"This clinical trial is a unique attempt to manipulate a person's own immune system to attack their cancer in a more effective and specific manner," said Joseph Clark, MD, one of the principal investigators of the trial.

The purpose of the Phase 1 trial is to determine the optimum dose and whether the treatment is safe. Four doses will be tested, with the highest dose consisting of about 5 billion genetically modified T cells. If Phase 1 demonstrates the treatment is safe, investigators will proceed to Phase 2, which will determine whether the treatment is effective.

Melanoma is the sixth-most-common cancer in Americans, and the most common fatal malignancy in young adults. Incidence is rising dramatically. About 1 in 50 people will be diagnosed with melanoma. In the 1960s, it was 1 in 600.

Surgery is highly successful if the cancer is caught early. But if the cancer has spread to other parts of the body, the five-year survival rate is only 15 to 20 percent, according to the American Cancer Society.

"This is a terrible, devastating disease," Clark said. "It starts on the skin and can spread to just about anywhere in the body." The clinical trial is open to patients with metastatic melanoma who are no longer responding to standard therapy. "We need better treatments," Clark said. "Our clinical trial is designed for patients who have no other options."

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19 novembre 2013 - Le centre médical de l'University de Loyola inscrit des patients atteints de mélanome dans le premier essai clinique dans le Midwest d'un vaccin expérimental qui forme le système immunitaire d' un patient à lutter contre un cancer mortel .


Un lot de cellules T tueuses du système immunitaire sont retirés du patient et génétiquement modifiés dans un laboratoire de Loyola. Deux gènes sont insérés dans les lymphocytes T pour qu'ils reconnaissent les cellules tumorales comme anormales .

Le patient subit une chimiothérapie à haute dose pour tuer la plupart de ses cellules T restantes. Cela fera de la place pour les lymphocytes T génétiquement modifiés quand ils sont remis dans le patient. Les cellules T modifiées, on l'espère, sauront reconnaître les cellules tumorales comme anormales et ensuite les attaqueront et les tueront.

" Cet essai clinique est une tentative unique de manipuler le système immunitaire d'une personne à attaquer leur cancer d'une manière plus efficace et spécifique ", a déclaré Joseph Clark , MD, un des principaux investigateurs de l'essai.

Le but de l'essai de phase 1 consiste à déterminer la dose optimale et si le traitement est sans danger . Quatre doses seront testés , avec la dose la plus élevée composée d'environ 5 milliards de lymphocytes T génétiquement modifiés. Si la phase 1 démontre que le traitement est sûr , les enquêteurs vont procéder à la phase 2 , qui permettra de déterminer si le traitement est efficace.

Le mélanome est le sixième cancer le plus commun chez les Américains , et la malignité mortelle la plus répandue chez les jeunes adultes . Incidence augmente de façon spectaculaire. Environ 1 personne sur 50 seront diagnostiqués avec un mélanome . Dans les années 1960 , il était de 1 sur 60

" L'essai clinique est ouverte aux patients atteints de mélanome métastatique qui ne répondent plus au traitement standard . «Nous avons besoin de meilleurs traitements », a déclaré Clark. «Notre essai clinique est conçu pour les patients qui n'ont pas d'autres options. "

Des chercheurs de l'université Harvard ont mis au point un vaccin novateur qui semble lutter efficacement contre le mélanome, la forme la plus mortelle de cancer de la peau.

Leur approche pourrait éventuellement être adaptée à la lutte contre d'autres types de cancers.

La plupart des vaccins thérapeutiques contre le cancer disponibles aujourd'hui nécessitent un prélèvement, une reprogrammation et une réinjection des cellules immunitaires du patient.

La nouvelle approche utilise plutôt un petit disque spongieux de la taille d'un ongle qui est implanté sous la peau. Le disque attire les cellules immunitaires et les programme pour attaquer et détruire les cellules cancéreuses.

Lors d'essais en laboratoires, la moitié des souris ayant reçu deux doses de ce vaccin - et qui auraient normalement été tuées par le mélanome en environ 25 jours - ont vu leur tumeur disparaître complètement.

Un essai clinique de phase I a été entrepris pour tester l'efficacité du traitement chez l'humain.

Aug. 22, 2013 — A new study at Moffitt Cancer Center could offer hope to people with melanoma, the deadliest form of skin cancer. Researchers are investigating whether an injectable known as PV-10 can shrink tumors and reduce the spread of cancer. PV-10 is a solution developed from Rose Bengal, a water-soluble dye commonly used to stain damaged cells in the eye. Early clinical trials show PV-10 can boost immune response in melanoma tumors, as well as the blood stream.


"Various injection therapies for melanoma have been examined over the past 40 years, but few have shown the promising results we are seeing with PV-10," said Shari Pilon-Thomas, Ph.D., assistant member of Moffitt's Immunology Program.

In the initial study, researchers injected a single dose of PV-10 into mice with melanoma. The result was a significant reduction in the skin cancer lesions, as well as a sizable reduction in melanoma tumors that had spread to the lungs. The researchers said the dye solution appeared to produce a robust anti-tumor immune response and may be safer than existing immunological agents.

"We are currently in the middle of our first human clinical trial of PV-10 for advanced melanoma patients. In addition to monitoring the response of injected melanoma tumors, we are also measuring the boost in the anti-tumor immune cells of patients after injection," explained Amod A. Sarnaik, M.D., assistant member of Moffitt's Cutaneous Oncology Program.

The initial study appears in PLOS ONE. It was supported by a sponsored research agreement with Provectus Pharmaceuticals, Inc., developer of PV-10.

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Une nouvelle étude au Moffitt Cancer Center pourrait donner de l'espoir aux personnes atteintes de mélanome, la forme la plus mortelle de cancer de la . Les chercheurs étudient si un produit injectable appelé PV-10 peut réduire les tumeurs et réduire la propagation du cancer. PV-10 est une solution développée à partir de Rose Bengale, un colorant soluble dans l'eau utilisée pour colorer les cellules endommagées dans les yeux. Les premiers essais cliniques montrent PV-10 peut stimuler la réponse immunitaire dans les tumeurs de mélanome, ainsi que la circulation sanguine.


"Différentes thérapies d'injection pour le mélanome ont été examinées au cours des 40 dernières années, mais peu ont montré les résultats prometteurs que nous voyons avec PV-10", a déclaré Shari Pilon-Thomas, Ph.D., membre adjoint du Programme d'immunologie de Moffitt.

Dans la première étude, les chercheurs ont injecté une dose unique de PV-10 chez des souris souffrant de mélanome. Le résultat a été une réduction significative des lésions cancéreuses de la peau, ainsi qu'une réduction importante dans les tumeurs de mélanome qui s'était propagé aux poumons. Les chercheurs ont déclaré que la solution de colorant semble produire une réponse immunitaire anti-tumorale robuste et peut être plus sûr que les agents immunologiques existants.

«Nous sommes actuellement au milieu de notre premier essai clinique humain de PV-10 pour les patients atteints de mélanome avancé. Outre le suivi de la réponse des tumeurs de mélanome injectés, nous mesurons également le coup de pouce dans les cellules immunitaires anti-tumorales de patients après l'injection », a expliqué Amod A. Sarnaik, MD, membre adjoint du Programme d'oncologie cutanée de Moffitt.

L'étude initiale apparaît dans la revue PLoS ONE. Il a été soutenu par un accord de recherche avec Provectus Pharmaceuticals, Inc., développeur de PV-10.

Des chercheurs de l'Inserm ont mis en évidence une partie des mécanismes à l'origine de l'échec de la plupart des chimiothérapies anti-mélanome. Publiés sur le site de la revue scientifique Genes & Development, mardi 7 juin, leurs travaux pourraient contribuer à l'élaboration de nouveaux traitements plus efficaces pour soigner ce type de cancer de la peau et réduire les risques de récidives.

Le mélanome malin est l'un des seuls cancers de la peau à ne jamais guérir intégralement. D'une façon générale, même les médicaments chimiothérapeutiques entraînent une guérison incomplète, souvent suivie de récidives.

En détails, les médicaments chimiothérapeutiques ne tuent pas l'intégralité des cellules du mélanome. Celles qui survivent peuvent néanmoins entrer en sénescence, un programme présent dans l'ensemble des cellules normales qui permet d'empêcher la prolifération ces cellules "génétiquement instables", annonciatrices de tumeurs.

De fait, la sénescence pourrait devenir une stratégie thérapeutique très intéressante. Néanmoins, les chercheurs de l'Inserm ont montré qu'elle pouvait en réalité être liée à l'échec thérapeutique du mélanome.

Les scientifiques révèlent que les cellules du mélanome deviennent sénescentes lorsqu'elles sont exposées aux médicaments de chimiothérapie, fabricant un sécrétome aux caractéristiques pro-invasives et pro-tumorigènes. Les cellules cancéreuses sont ainsi plus difficiles à supprimer, expliquant l'échec des chimiothérapies anti-mélanome.

Les chercheurs doivent désormais mettre en évidence la composition et le fonctionnement des différents acteurs du sécrétome pour élaborer de nouvelles cibles d'interventions thérapeutiques plus efficaces.

Citation :

Le terme « sécrétome» ou « sécrétomique » est utilisé pour décrire l'étude globale de l'ensemble des protéines sécrétées par une cellule, un tissu ou un organisme. Exégèse. - Le sécrétome représente une classe importante de protéines contrôlant une multitude de processus biologiques et physiologiques. Différentes voies de sécrétion sont impliquées dans le relargage de ces protéines. Conclusion. - Le sécrétome est une source potentielle appropriée pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques ou de candidats biomarqueurs.

La compagnie Vaccinoma a développé un vaccin contre le cancer de la peau qui sera déja rendu en phase III des essais cliniques aussitôt que la compagnie pourra rassembler les fonds nécessaires pour continuer la recherche. Le vaccin de la compagnie Vaccinoma qui a ét développé depuis presque 15 ans, qui a été testé sur à peu près 600 personnes et a passé au travers 2 phases d'essais cliniques qui ont montré que le vaccin était sécure et efficace.

Les traitements existants pour le cancer de la peau sont la chirurgie, l'observations avec des radiations et des injections d'interféron.
Le même virus que pour le cancer du col de l'utérus a été impliqué pour le cancer de la peau. Même si le soleil est le facteur important pour le cancer de la peau, ce virus (HPV) est impliqué également.